ESMYAESMYA®: MIOMAS UTERINOS®: MIOMAS UTERINOS · través de escala visual analógica (EVA)...
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ESMYA®: MIOMAS UTERINOS ESMYA®: MIOMAS UTERINOS
¿QUÉ SON LOS MIOMAS UTERINOS?
• Los miomas uterinos, conocidos también como leiomiomas uterinos, son el tumor pélvico más frecuente en mujeres1.
• Proliferaciones benignas de músculo liso y tejido conectivo, ancladas en la pared muscular del útero2.
• Ritmo de crecimiento influenciado por los estrógenos, la hormona de crecimiento y la progesterona3.
1. Tropeano G et al, Human Reproduction Update 2008; 14(3):259–274 2. Viswanathan M et al, Evidence Report/Technology Assessment 2007, Nr 14 3. Evans P & Brunsell S, American Family Physician 2007; 75(10):1503-1508 4. Viswanathan M et al, Evidence Report/Technology Assessment 2007, Nr 14
Los miomas uterinos se desarrollan a partir de núcleos microscópicos de células musculares uterinas y se ha documentado que están compuestos por numerosas copias de una misma o unas pocas células, lo que se conoce como expansión monoclonal4.
¿CÓMO SE DESARROLLAN?
TIPOS DE MIOMAS
1. Viswanathan M et al, Evidence Report/Technology Assessment 2007, Nr 14
Mioma submucoso Pedunculado
Mioma
intramural
Mioma subseroso
Mioma submucoso Mioma subseroso
pedunculado
Los miomas se suelen agrupar en 4 tipos1
Sujetos al útero mediante un pedúnculo.
Totalmente dentro de la pared del útero.
Distorsiona el contorno de la superficie externa del útero.
Adyacentes o protuyen en el interior de la cavidad uterina.
SIGNOS Y SÍNTOMAS
• No todos los miomas son sintomáticos.
• Sin embargo, en casi el 50% de las mujeres con miomas sintomáticos, la patología suele ser debilitante1.
• Los síntomas varían dependiendo del número, volumen y la localización de los miomas.
• Los síntomas pueden incluir: ● Sangrado anormal2
● Sangrado menstrual intenso1
● Dolor1,2, síntomas de presión1,2 y síntomas urinarios2
• También pueden afectar negativamente a la fertilidad3
1. Tropeano G et al, Human Reproduction Update 2008; 14(3):259–274 2. Downes E et al, European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2010; 152:96–102 3. Bajekal N, Li TC. Fibroids, infertility and pregnancy wastage. Hum Reprod Update 2000;6(6):614-620
PREVALENCIA
• Entre el 20-40% de las mujeres en edad fértil presenta miomas uterinos1.
• La prevalencia de los miomas uterinos aumenta con la edad2.
• Los miomas uterinos se desarrollan durante los años fértiles, tienden a aumentar de
tamaño durante el embarazo y su tamaño se reduce después de la menopausia1.
• Al llegar a la menopausia, la mayoría de mujeres habrán desarrollado miomas (sintomáticos o asintomáticos)3.
1. Wallach EE, Vlahos NF. Uterine myomas: an overview of development, clinical features, and management. Obstet Gynecol 2004;104(2):393-406. 2. Tropeano G et al, Human Reproduction Update 2008; 14(3):259–274 3. Evans P & Brunsell S, American Family Physician 2007; 75(10):1503-1508
FACTORES DE RIESGO
IMPACTO DE LOS MIOMAS UTERINOS
• Impacto sobre la calidad de vida:
Aunque pueden ser asintomáticos en aprox. un 50% de las mujeres afectadas, en otras pacientes pueden causar una morbilidad significativa y afectar de forma dramática a su calidad de vida1.
Los síntomas más frecuentes son la menorragia y la anemia ferropénica2,3,4. Otros
síntomas son el dolor pélvico, la dismenorrea y efectos de compresión, como la hinchazón, el aumento de la frecuencia urinaria y las alteraciones intestinales1,3.
A los miomas se les atribuye una carga de la enfermedad sustancial, consecuencia del absentismo, el deterioro de la productividad y la pérdida económica5.
1. Gupta S, Jose J, Manyonda I. Clinical presentation of fi broids. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2008;22(4):615-626. 2. Somigliana E, Vercellini P, Daguati R, Pasin R, De GO, Crosignani PG. Fibroids and female reproduction: a critical analysis of the evidence. Hum Reprod Update 2007;13(5):465-476. 3. Evans P, Brunsell S. Uterine fi broid tumors: diagnosis and treatment. Am Fam Physician 2007;75(10):1503 1508. 4. Collins J, Crosignani PG. Endometrial bleeding. Hum Reprod Update 2007;13(5):421-431. 5. Downes E et al, European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2010; 152:96–102
DIAGNÓSTICO DE LOS MIOMAS
• Aunque las técnicas complementarias actuales sean muy precisas en el diagnóstico, la exploración ginecológica (tacto bimanual) sigue siendo de gran utilidad1.
• La valoración del tamaño, consistencia, movilidad, forma uterinas, o la asociación con dolor a la palpación, dan una idea inicial del proceso que puede padecer la paciente1.
• Las técnicas complementarias más utilizadas incluyen1:
Ultrasonidos
Histeroscopia
Resonancia magnética
TAC
1. Protocolos asistenciales en Ginecología (SEGO 2013): Miomas Uterinos (actualizado febrero 2013)
TRATAMIENTO DE LOS MIOMAS
• Tratamientos farmacológicos preoperatorios • Análogos de la GnRH:
Disminuyen la producción de estrógenos (reducen tamaño de los miomas, cesa la menstruación)
Sin embargo provocan sofocos, y por sus problemas de seguridad (pérdida de densidad mineral ósea) se emplean solo a corto plazo2.
Además los miomas vuelven a crecer rápidamente al suspender el tratamiento con a-GnRH.
• Moduladores selectivos del receptor de la progesterona (MSRP) Racional: se ha reconocido que la progesterona es un factor de crecimiento de los miomas uterinos , y
diversos estudios con MSRP han demostrado que el antagonismo a la progesterona puede ser beneficioso para el tratamiento de los miomas
Los MSRP bloquean la acción de la progesterona en el mioma:
- Reduciendo parcialmente las concentraciones de estrógenos inhibiendo la FSH y la LH
- Interaccionando directamente con el endometrio provocando amenorrea3.
1. Wallach EE, Vlahos NF. Uterine myomas: an overview of development, clinical features, and management. Obstet Gynecol 2004;104(2):393-406. 2. Sankaran S, Manyonda IT. Medical management of fi broids. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008;22(4):655-676. 3. PregLem. Data on fi le: PGL4001 Ulipristal acetate Investigator’s Brochure. Edition 7. 2013.
• Tratamientos no farmacológicos • Los miomas constituyen la indicación más frecuente de histerectomía
• Sin embargo se han desarrollado otros tipos de intervenciones terapéuticas invasivas: miomectomía, embolización de las arterias uterinas u otras intervenciones radiológicas
• La elección del tratamiento depende, entre otros criterios, de la edad de la paciente y el deseo de preservar la fertilidad1.
ESMYA®
MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE LA PROGESTERONA (MSRPS)
● Compuestos que se unen a los receptores de la progesterona
● Modulan la transcripción, en sentido positivo o negativo
● Modulación tisular específica
Progesterona Onapristona Mifepristona
Asoprisnil Acetato de telapristona
Acetato de ulipristal
Agonistas Antagonistas MSPR
Mesoprogestinas
ESMYA®: MECANISMO DE ACCIÓN
• La progesterona se une al receptor de la progesterona y activa la transcripción
Activación de la transcripción
• Los SPRM actúan como agonistas o como antagonistas de la progesterona, dependiendo del tejido diana
EFECTOS DE LOS SPRMS
• Efectos sobre la hipófisis
• SPRM: ● Bloquea selectivamente la actividad de la
progesterona ● Reduce la secreción de LH y FSH manteniendo unos
niveles medios de estrógenos foliculares
SPRM: Modulador selectivo del receptor de la progesterona
• Efectos sobre las células miomatosas • SPRM: ● Modulación de los factores del crecimiento celular y la apoptosis ● Elevación de los factores proapoptóticos (caspasas) que tienen
un rol fundamental en la apoptosis celular ● Disminución de los factores antiapoptóticos (Bcl2) o factores de
crecimiento celular (PCNA) *Xu et al. Human Reprod 2006
• Efectos sobre el endometrio • SPRM: ● Cambios endometriales benignos = Cambios Endometriales
Asociados a los MRP conocidos como PAEC o CEAP
Imágenes cedidas por cortesía del Profesor A. Williams. Edinburgh University Medical School
ESMYA®: MECANISMO DE ACCIÓN
• Acciones de Esmya® sobre el eje hipotálamo-hipofisario
Inhibe la ovulación en la mayoría de las pacientes Mantiene los niveles de estradiol equivalentes a los de la fase folicular
media • Acción directa de Esmya® sobre los miomas
Reduce su tamaño inhibiendo la proliferación celular Reduce su tamaño induciendo la apóptosis de las células miomatosas
• Acción directa de Esmya® sobre el endometrio
Reduce el sangrado excesivo de forma rápida Induce amenorrea en la paciente
ESMYA®: EVIDENCIA CLÍNICA EN EL TRATAMIENTO DE LOS MIOMAS UTERINOS
ESMYA®: EFICACIA EN EL CONTROL DEL SANGRADO
ESMYA®: CONTROL DEL SANGRADO
• Esmya®: Rápida reducción del sangrado excesivo frente a placebo
Resultados Semana 13
Esmya® controló el sangrado significativamente superior a placebo en más del 90% de las pacientes
ESMYA®: CONTROL DEL SANGRADO
• Esmya®: Reducción del sangrado excesivo frente a análogos de la GnRH
Esmya® es tan efectivo en el control del sangrado como un análogo de la GnRH
Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−432 (PEARL II)
ESMYA®: CONTROL DEL SANGRADO
• Esmya®: Reducción del sangrado excesivo frente a análogos de la GnRH
El sangrado se normalizó más rápidamente con Esmya® que con un análogo de la GnRH (7 días frente a 30 días)
Donnez J, et al. N Engl J Med 2012;366:421−432 (PEARL II)
PBAC = Tabla pictórica de evaluación del Sangrado UPA = Acetato de Ulipristal (Esmya)
Tiempo hasta alcanzar el control del sangrado (PBAC<75)
PBAC<75 • Cerca del 80% de las pacientes en amenorrea al 7º día de tratamiento
ESMYA®: EFICACIA EN LA REDUCCIÓN DEL VOLUMEN DEL MIOMA
ESMYA®: REDUCCIÓN DEL TAMAÑO DE LOS MIOMAS
• Esmya®: Reducción sostenida del tamaño de los miomas frente a a-GnRH
● Subpoblación de pacientes no sometidas a cirugía /EAU
● Cambio entre el FDT (Semana 13) y el mes 6 del seguimiento con AUP 5 mg y AUP 10 mg vs. Luprorrelina - p< 0,05
Esmya® reduce de forma significativa el tamaño y volumen de los miomas (reducción aprox. del 40% del volumen total de los miomas)
ESMYA®: ALIVIO DEL DOLOR ASOCIADO A MIOMAS
• Esmya®: Reducción significativa del dolor frente a placebo
● El grado de reducción del dolor es comparable a la reducción del dolor postoperatorio (52) con analgésicos narcóticos o no narcóticos
P<0,05
* Dolor medico a través de escala visual analógica (EVA)
Esmya® alivia el dolor asociado a miomas de forma significativamente superior a placebo
ESMYA®: CIRUGÍA DE LOS MIOMAS
• En los estudios pivotales de Esmya, la mitad de las pacientes no precisaron cirugía a los 3 meses de tratamiento1,2,3.
• El 60% de las pacientes operadas mostraron una cirugía menos invasiva que la
programada1.
• En la práctica de la miomectomía, no se reportaron dificultades en la disección del plano de clivaje1,4.
ESMYA®: BENEFICIOS AÑADIDOS
ESMYA®: BENEFICIOS AÑADIDOS
• Corrección de la anemia e incremento de los niveles de Hemoglobina1,2,3.
• Mejora la calidad de vida de las pacientes con miomas uterinos2
ESMYA®: PERFIL DE SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD
ESMYA®: SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD
Esmya® no mostró efectos hipoestrogénicos clínicamente relevantes ni sintomatología climatérica (sofocos, afectación de la DMO*)
• Esmya®: Mantenimiento de las concentraciones de estradiol en valores de la fase folicular media
* DMO = Densidad Mineral Ósea
ESMYA®: SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD
Esmya® mostró 31-34 días para retorno a la menstruación frente a 43 días que fueron necesarios con los a-GnRH
• Esmya®: Retorno de la menstruación al cabo de un mes tras cese del tratamiento
● Para leuprorelina el FDT se estableció en 28 días después de la última inyección mensual
● Para AUP el FDT se estableció en el último día de tratamiento
ESMYA®: SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD
Estos cambios son benignos y reversibles tras la finalización del tratamiento
• Esmya®: Efectos sobre el endometrio: El tratamiento con Moduladores Selectivos del Receptor de
Progesterona (SPRM) origina una serie de cambios endometriales denominados PAEC*: No deben confundirse con la hiperplasia endometrial Se observan en el 60% de las pacientes tratadas con Esmya® En el 10-15% de las pacientes tratadas con Esmya® se observó
engrosamiento del endometrio
* PAEC = Cambios Endometriales Asociados a los Moduladores del Receptor de Progesterona
ESMYA®: SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD
• En el 80,8% de las pacientes se observó amenorrea, lo que fue considerado como un efecto deseable
• La mayoría de las reacciones adversas observadas fueron leves o moderadas (93,6%)
• En estos casos, los efectos remitieron espontáneamente y no fue necesario interrumpir el tratamiento (99,5%).
Esmya® mostró un perfil de seguridad y tolerabilidad favorable
ESMYA®: CONCLUSIONES
CONCLUSIONES
• Los miomas uterinos pueden causar una morbilidad significativa y afectar de forma dramática a su calidad de vida
• Los MSRPs han demostrado que el antagonismo a la progesterona puede ser
beneficioso para el tratamiento de los miomas • Esmya® consigue:
Rápido control del sangrado excesivo Reducción mantenida del tamaño de los miomas uterinos Alivio del dolor y la calidad de vida de la paciente con miomas
• Con la posibilidad de repetir un ciclo de tratamiento
ESMYA®: MANEJO
ESMYA®
• Esmya® 5mg comprimidos es un medicamento oral para el tratamiento preoperatorio de los síntomas moderados y graves de miomas uterinos
• La duración del tratamiento es de 3 meses
• Este tratamiento de 3 meses de duración se puede repetir una vez
• Financiado por el SNS (aportación reducida)
• Precio reembolsado para la paciente: 4,20 €
• Tratamiento oral: 1 comprimido al día
DATOS SOBRE RETRATAMIENTO
PEARL III &
Extension
PEARL III Y P III EXTENSION : PACIENTES AMENORREICAS TRAS DOS CICLOS
PEARL III &
Extension
PEARL III Y P III EXTENSION : REDUCCION EN VOLUMEN TRAS DOS CICLOS
PEARL III Y EXTENSIÓN PUBLICADO EN F&S EN MARZO 2014
EFECTOS EN EL CONTROL DEL SANGRADO
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
1st UPA coursen=132
2nd UPA coursen=131
3rd UPA coursen=119
4th UPA Coursen=107
UPA, ulipristal acetate
Porcentaje de pacientes en amenorrea al final de cada ciclo de AUP 10 mg
Objetivo principal
de eficacia
Porc
enta
je d
e P
acie
ntes
en
amen
orre
a 79.5%
89.7%
* Se definió amenorrea a partir de 35 días sin sangrado
PEARL III &
Extension
CONTROL DEL SANGRADO: AMENORREA
88.2% 88.5%
Pacientes en amenorrea al final de cada ciclo de tratamiento con AUP
PEARL III &
Extension
UPA 10 mg N=132
1st UPA course
9.4 (4.0) (0−57)
2nd UPA course
3rd UPA course
4th UPA course
Tiempo medio (mediana) sin sangrado, en días (rango)
TIEMPO HASTA AMENORREA (TODAS LAS PACIENTES)
Prop
orci
on d
e pa
cien
tes
(%)
(n=1
32)
UPA, ulipristal acetate
Time (days)
4th course 3rd course 2nd course 1st course
0
20
40
60
80
100
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Tras el primer ciclo de AUP 10 mg, el efecto es más rápido y se estabiliza en los ciclos sucesivos de AUP 10 mg
UPA 10 mg N=132
1st UPA course
9.4 (4.0) (0−57)
2nd UPA course
3.3 (2.0) (0−32)
3rd UPA course
5.3 (3.0) (0−49)
4th UPA course
4.2 (3.0) (0−40)
EFECTOS SOBRE LA REDUCCIÓN DEL VOLUMEN DEL MIOMA
Cambio medio desde el inicio en el volumen total de los miomas (3 mayores miomas combinados)
EFICACIA EN LA REDUCCION DEL VOLUMEN DEL MIOMA
Porc
enta
je d
e ca
mbi
os
fren
te a
l in
icio
NETA, norethindrone acetate; UPA, ulipristal acetate
-63.2%
-49.9%
-67.0%
-74.44%
-58.84%
PEARL III &
Extension
Consistente con Pearl II
-72.1%
-58.8%
Seguimiento (3 meses, n=99)
1st (n=132)
2nd (n=131)
3rd (n=119)
4th (n=107)
AUP ciclo: ITT
población
SEGURIDAD
SEGURIDAD: EFECTOS ADVERSOS
Efectos adversos 1er ciclo (N=132)
2º ciclo (N=131)
3er ciclo (N=119)
4º ciclo (N=107)
Pacientes con ≥1 EA 73 (55.3%) 27 (20.6%) 35 (29.4%) 37 (34.6%)
Cefalea 19 (14.4%) 4 (3.1%) 6 (5.0%) 7 (6.5%)
Nasofaringitis 10 (7.6%) 3 (2.3%) 1 (0.8%) 6 (5.6%)
Sofocos 7 (5.3%) 1 (0.8%) 5 (4.2%) 1 (0.9%)
Dolor pélvico 4 (3.0%) 1 (0.8%) 1 (0.8%) 0 (0.0%)
Nauseas 4 (3.0%) 2 (1.5%) 1 (0.8%) 1 (0.9%)
Dolor abdominal 7 (5.3%) 3 (2.3%) 1 (0.8%) 2 (1.9%)
Dolor de espalda 2 (1.5%) 0 (0.0%) 4 (3.4%) 2 (1.9%)
Pérdida de cabello 5 (3.8%) 1 (0.8%) 2 (1.7%) 0 (0.0%)
Fatigua 4 (3.0%) 0.(0.0%) 3 (2.5%) 3 (2.8%)
Vértigo 6 (4.5%) 0 (0.0%) 1 (0.8%) 1 (0.9%)
*% calculado sobre el nº de sujetos que recibian AUP en cada ciclo de tratamiento
PEARL III &
Extension
AEs ocurrieron en ≥5.0% durante el tratamiento con AUP 10 mg*
EFECTOS EN EL ENDOMETRIO: - GROSOR ENDOMETRIAL - PAEC
PORCENTAJE DE PACIENTES CON GROSOR ENDOMETRIAL> 16 MM
PEARL III &
Extension
Safety population
n=132
*Medición tras un ciclo menstrual Población : Sujetos que participan en el estudio y que recibieron al menos una dosis de AUP 10 mg AUP Acetato de Ulipristal,
●Control de sangrado ● Amplia mayoría de pacientes(80%) entran en amenorrea ya en el primer
ciclo ● El control de sangrado es muy rápido al inicio de cada ciclo
●Reducción de miomas ● 80% de las pacientes presentan una reducción significativa en la
reducción del volumen de los miomas. ● El volumen de los tres fibromas mayores se redujo un 72% después de 4
ciclos con AUP
● Los resultados de este estudio indican que el uso repetido de más de un ciclo optimiza los beneficios potenciales del tratamiento con AUP. (Nuevos estudios en marcha para confirmar este dato)
PEARL III &
Extension CONCLUSIONES PEARL III
ITT population
CONCLUSIONES SOBRE EL ENDOMETRIO (GROSOR E HISTOLOGÍA)
● Ciclos repetidos de AUP no aumentan la incidencia de PAEC
● La incidencia de grosor endometrial aumentado (disminuye con ciclos repetidos.
● PAEC son reversibles después de finalizar el tratamiento, tal y como se había reportado en los PEARL I y II.
PEARL III &
Extension
PAEC, progesterone receptor modulator associated endometrial changes AUP, Acetato de Ulipristal
Gracias por su atención
ESMYA®: ANEXOS
DISEÑO ESTUDIO PEARL I
DISEÑO ESTUDIO PEARL II
PEARL III Y PEARL III EXTENSION : USO INTERMITENTE DE AUP UPA 10 MG
Bélgica España Austria Polonia
Pacientes con miomas uterinos sintomáticos AUP 10mg: 4 ciclos secuenciales de 12 semanas
CADA CICLO SEGUIDO DE 10 días de NETA vs placebo (doble-ciego)
NETA, Acetato de Noretisterona; AUP Acetato de Ulipristal
AUP 10 mg AUP 10 mg AUP 10 mg AUP 10 mg
PEARL III &
Extension
PEARL III Extension PEARL III
UPA 10 mg (abierto)
Gestágeno o placebo (doble-ciego)
Reglas Biopsias (requeridas; voluntarias)