Estableciendo límites de aceptación en la validación de limpieza de formulaciones tópicas

Hay una necesidad de usar los métodos de validación de limpieza actuales en las formulaciones tópicas. Los autores resaltan los problemas y retos encontrados.

Jan 2, 2008By: M. Ovais, Lai Yeo LianPharmaceutical TechnologyVolume 32, Issue 1

Los fabricantes farmacéuticos requieren la selección de niveles de aceptación de residuos para residuos potenciales tales como ingredientes farmacéuticos activos (APIs), excipientes, productos de degradación, agentes de limpieza, sustancias de carga biológica y endotoxinas cuando se realizan estudios de validación de limpieza. Estos niveles se determinan de acuerdo al potencial farmacológico, seguridad, toxicidad, estabilidad y efectos de contaminación sobre el siguiente producto fabricado con la misma superficie o equipo. La guía de la Administración de drogas y alimentos de los Estados Unidos de Ámerica para determinar los límites de residuos declara que los límites de residuos deben ser lógicos, prácticos, realizables y verificables (1). Los límites se establecen típicamente para residuos visuales, químicos y mirobiológicos tomando en cuenta el tamaño de lote, dosis, toxicología, y área de superficie del equipo.

En contrate con las formulaciones de sólidos y líquidos, las formulaciones de semi-sólidos tópicos tales como cremas y ungüentos suponen mucha más dificultad para la limpieza debido a que contienen ingredientes grasosos tales como ceras y aceites. Estos ingredientes pueden inhibir la humetación de los agentes de limpieza, limitando así la habilidad de limpiar – enjuagar el producto residual.

Las formulaciones tópicas (TFs) generalmente se consideran seguras y menos potentes que las formulaciones orales e inyectables. No obstante, los APIs y excipientes usados comúnmente en las TFs pueden producir efectos adversos significativos en formas irritación de la piel, sensibilización de la piel, hipersensibilidad y reacciones de fotosensibilidad. Por lo tanto, uno debe determinar el remanente de los residuos de un producto a otro de una manera cientificamente justificada para limitar las posibilidades de reacciones adversas y la posibilidad de la sinergia de los efectos farmacológicos entre los productos y sus ingredientes.

Las guías y la literatura disponible sobre validación de limpieza proporcionan posibles enfoques para establecer los niveles aceptables de residuos para APIs y productos terminados pero contienen poca o ninguna orientación sobre la manera de usar estos enfoques para TFs (2-5). Aunque los enfoques existentes son más lógicos y apropiados para generar niveles de aceptaciónde residuos para formulaciones de sólidos y líquidos, también pueden aplicarse a

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las TFs con modificaciones lógicas. Este artículo discute las maneras posibles de establecer los niveles de aceptación de residuos para APIs presentes en las TFs como un prerrequisito para realizar estudios de validación de limpieza.

Antecedentes

El método ampliamente usado dentro de la industria farmacéutica para establecer niveles de aceptación es el provisto por Fourman y Mullen, cuyo trabajo es listado en la sección de referencias en el documento guía de validación de limpieza de la FDA (2). El método se basa en los siguientes criterios:

El criterio de dosis se basa en el principio de que un API debe estar presente en el siguiente producto fabricado en niveles no más altos que una milésima (1/1000) de la dosis mínima diaria del API en la dosis máxima diaria del siguiente producto.

El criterio de 10 ppm se basa en el principio de que cualquier API debe estar presente en el siguiente producto fabricado en niveles no más altos que 10 ppm.

El criterio de visualmente limpio declara que el equipo debe tener un valor fijo no más alto de 100 µg por 2 x 2 in. de área hisopada.

Este artículo usa los mismos principios para generar niveles de aceptación de residuos para TFs para la validación de limpieza.

Criterio basado en la potencia del producto

Una base para establecer los límites es un cálculo matemático que permita una cierta fracción de la dosis terapéutica sea transportada a la dosis máxima diaria del siguiente producto. La fracción de dosis permitida para ser transferidad se refiere como remanente máximo permisible (MACO por maximun allowable carryover) y se basa en la ingesta diaria aceptable (ADI por aceptable daily intake) del API que está siendo limpiado. La industria usa varios enfoques para determinar los valores de ADI para ingredientes activos e involucra usando valores de la dosis terapéutica mínima diaria recomendada, la dosis más baja del mercado, o niveles de efectos no observables (NOEL por no observable effect level)/LD50 (dosis letal al 50%), divididos por un factor de seguridad (5). Algunos fabricantes usan un valor límite de exposición ocupacional (OEL por occupational exposure limit) para calcular la ADI.

Si A se refiere al producto que está siendo limpiado, A1 al API presente en el producto A, y el producto B a la siguiente formulación fabricada, entonces el cálculo del MACO basado en los valores de ADI se puede expresar como:

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MACO =ADI × BS × SA

MDD × ESA

En donde:

ADI: es la ingesta diaria aceptada del activo A1 (%) y es igual a la dosis terapéutica diaria mínima x factor de seguridad;

MDD: es la dosis máxima diaria para el producto B (mg);

BS: es el tamaño de lote del producto B (mg); SA es el área hisopada; y

ESA: es el área de la superficie del equipo compartida entre el producto A y B (cm²)

Para el cálculo de MACO usando el enfoque de unidad de dosis terapéutica y factor de seguridad, se han sugerido diferentes factores de seguridad para varias formulaciones (ver la tabla I). Sin embargo, un factor de seguridad de 1000 se usa ampliamente debido a que puede considerarse como compuesto por un factor de 10 para el ajuste de una dosis terapéuticamente eficaz a una dosis no efectiva terapéuticamente. Un factor de 10 para acomodar la variabilidad individual en la respuesta y un factor de 10 para hace un estudio de validación de limpieza robusto. La fracción de reducción de dosis es una medida de riesgo involucrada y está evaluada por los fabricantes dependiendo de la situación de fabricación actual.

Tabla I: Factores de seguridad para la determinación de límites de aceptación en la validación de limpieza

Factor de seguridad Tipo de formulación10 – 100 Producto tópicos100 - 1000 Productos orales1000 - 10000 Inyecciones, preparaciones para ojos y oídos 10000 -100000 Productos de investigación y desarrollo

Cuando se trata de TFs, el enfoque para la aplicación de ADI o factor de seguridad de dosis terapéuticas para el cálculo del MACO es difícil por varias razones, incluyendo:

Las TFs no están divididas en unidades individuales de dosificación, a diferencia de las formulaciones de sólidos y líquidos.

El tamaño de dosis por aplicación varía dependiendo del área total de la lesión. Por lo tanto, se hace difícil establecer una dosis mínima o máxima diaria.

No existe un criterio uniforme para determinar el tamaño de la dosis. Es decir, la cantidad de producto recomendado para ser aplicado por la zona de la piel por tratamiento varía de un fabricante a otro.

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Los efectos farmacológicos producidos por una absorción sistémica del API a través de la ingestión oral se toma en consideración cuando se determinan los valores ADI. En el caso de las TFs, ocasionalmente se absorbe suficiente API para causar efectos sistémicos. Las TFs producen toxicidad local aún a dosis bajas.

Por lo tanto, surge la necesidad de establecer un método racional para determinar los límites de aceptación para TFs en las validaciones de limpieza. Este artículo establece un método para el cálculo de MACO para el API de un TF fabricado posteriormente, teniendo en cuenta los psibles peores casos.

Peor caso I

Asumiendo que el activo A1 se vende en concentraciones de 2%, 3% y 5%, y que el producto B puede aplicarse en todo el cuerpo dos veces al día. El criterio esblecido por Long y Finley puede usarse para determinar la cantidad total de la TF (por ejemplo, crema y ungüento) aplicado en todo el cuerpo en una aplicación (6). El criterio describe la dosis de las TFs en términos de unidades de la punta del dedo (FTUs por Fingertip units). Una FTU de adulto es la cantidad de ungüento o crema expresada desde un tubo con un diámetro estándar de boquilla de 5 mm de diámetro, aplicado desde el pliegue distal a la punta del dedo índice. Una FTU contiene aproximadamente 0.5 g de crema, y se asume que aproximadamente 20.25 g (~40.5 FTUs) de crema se necesitan para cubrir un cuerpo de adulto. Sobre la base de estos supuestos, la cantidad máxima del producto B que puede aplicarse diariamente será:

20.25 g/aplicación x 4 aplicaciones/día = 81 g/día

Para determinar la cantidad máxima de producto aplicado por tratamiento para otros TFs tales como shampoos medicinales, lociones, pasta de dientes y enjuague bucal, uno puede consultar la Guía para las pruebas de ingredientes cosméticos y su evaluación de seguridad de la comisión Europea o los criterios de los fabricantes (7). Para estas formulaciones, la cantidad de producto aplicado por tratamiento es fijo; Por lo tanto, la máxima cantidad de producto aplicado por día depende del número máximo de veces que el producto se utiliza a diario.

La concentración más baja del activo A1 en la TF es 2%. Esto significa que aproximadamente 1.62 g (2% de 81 g) de activo A1 si está presente en 81 g del producto B producirá sus efectos farmacológicos. Tomando en cuenta un factor de seguridad de 1000, el activo A1 no debe exceder 0.00162g (1.62 g divididos entre 1000) en 81 g del producto B.

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Asumiendo que el tamaño del lote del producto B es de 300 kg, el MACO del activo A1 para el producto B puede calcularse como:

MACO =0.00162 g × 300 kg × 106 mg/kg

= 6000 mg81 g

En otras palabras, el MACO del activo A1 para un lote del producto B no debe ser más de 0.1% de la concentración más baja del mercado para el activo A1. Para el ejemplo de arriba, el MACO también puede calcularse como:

MACO = 0.1% × 2% × 300 kg × 106 mg/kg = 6000 mg

Del ejemplo anterior, es claro que para calcular el MACO del API en cualquier TF fabricado posteriormente, la única información necesaria es la concentración más baja del mercado del API en la TF que se está limpiando y el tamaño del lote del siguiente producto fabricado. El cálculo del MACO es independiente de la dosis mínima y máxima diaria del producto A y el producto B, respectivamente.

El MACO en términos de cantidad de API por área de superficie del equipo (para muestreo por hisopo), se puede determinar mediante el uso de la siguiente ecuación:

MACO =0.1% × C × BS × SA

ESA

En donde:

C: Es la concentración más baja disponible del API en el producto A (%),

BS: Es el tamaño de lote del producto B (mg);

SA: Es el área de hisopado (cm²);

ESA: Es el área de superficie del equipo compartida entre el producto A y el producto B (cm²).

Esta ecuación se puede modificar para calcular los límites de residuos (mg / ml) en la muestra de enjuague mediante el uso del volumen total (TV) de la porción

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del solvente de enjuague o lavado (mL) y el volumen (V) de la muestra de enjaugue colectada (mL) en lugar de ESA y SA, respectivamente.

Peor caso II

Siguiendo los mismos supuestos y ejemplos descritos en el peor caso I, las dosis terapéuticas para las TFs se pueden establecer en términos de mg / kg peso corporal / día o mg/cm2 / unidades al día. Según Long y Finley, 1 FTU abarca alrededor de 286 cm2 de área de la superficie de la piel. Esto implica que aproximadamente 1,75 mg de la TF se aplica por cada centímetro cuadrado de área de la superficie de la piel. El tamaño de la dosis de la TF se puede calcular mediante la siguiente ecuación,

Dosis diaria (mg/cm²/día) = A x C x F

En donde:

A: Es la cantidad de la TF aplicada en una aplicación por unidad de área de la piel (mg/cm²),

C: es la concentración del API en la TF (%), y

F: Es la frecuencia de aplicación por día (día-1)

Para calcular la dosis mínima diaria para el producto A,

A = 1.75 mg/cm²,

C = La concentración más baja disponible del API en el producto A = 2%, y

F =1 (día-1)

Por lo tanto, la dosis diaria mínima para el producto A = 0,04 mg/cm2 / día, y la dosis diaria máxima para el producto B = 6,99 mg/cm2 / día (usando A = 1.75 mg/cm², C = 100% y F = Número máximo de veces que el producto B se aplica por día = 4). Un punto a recordar es que el cálculo para la dosis máxima diaria para el producto B es independiente de la concentración del API presente. Por lo tanto, para un tamaño de lote de 300 kg (producto B) el valor MACO puede calcularse como

MACO = dosis mínima diaria para el producto A x tamaño de lote para el producto B

factor de seguridad x dosis máxima diaria del producto B

MACO = 0.04 mg/cm² / día x 300 kg x 106 mg/kg = 1500 mg

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1000 x 6.99 mg/cm²/día

Comparando los casos anteriores, uno puede observar que el valor MACO obtenido del escenario del segundo peor caso es cuatro veces menos que el valor obtenido del primer peor caso. Después de un análisis exhaustivo de los cálculos, sin embargo, se puede concluir que el valor obtenido de MACO del peor caso II es igual al valor MACO del peor caso I dividió por el número máximo de aplicaiones por día del producto B. Por lo tanto, si MF es el número máximo de veces que el producto B puede aplicarse diariamente, el valor MACO del peor caso II puede expresarse matemáticamente como:

MACO =0.1% × C × BS × SA

MF × ESA

Por lo tanto, es la concentración (es decir, el porcentaje) del activo A1 y el número de dosis por día para el producto B lo que hace la diferencia en lo que respecta al cálculo de los valores de MACO.

Criterio basado en la exposición diaria permitida

Otro enfoque para la determinación del MACO usa los datos de toxicidad. Esta estrategia es usada generalmente en la industria cuando cuando se trata de contaminantes para los que las dosis terapéuticas no son conocidos (por ejemplo, productos intermedios, los precursores, y productos de limpieza).

Para muchos fármacos, el usar un factor de seguridad de 0.1% de la dosis terapéutica recomendada más baja puede ser razonable y producirá valores MACO en un nivel seguro. Sin embargo, este enfoque no puede usarse indiscriminadamente, por varias razones. Primero para los productos tópicos, las dosis no están bien definidas, como se discutió anteriormente. Un segundo problema es el mecanismo mediante el cual los efectos tóxicos se producen por el fármaco. Para muchos fármacos, el mecanismo por el cual se producen los efectos tóxicos podría estar relacionado con el mecanismo de acción farmacológica. Por ejemplo, un fármaco pued causar toxicidad para el desarrollo (por ejemplo, defectos de nacimiento) o cáncer mediante un mecanismo relacionado con sus efectos farmacológicos. En estos caso, el uso del factor de seguridad de 0.1% sobre la dosis terapéutica puede ser aún apropiada pero tendría que usarse con mayor precaución debido a que sus efectos tóxicos pueden producirse por debajo de los niveles terapéuticos de seguridad.

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Por estas razones, muchos fabricantes también incluyen un enfoque basado en los datos de toxicidad para calcular los valores de MACO. Para muchos fármacos, este enfoque puede ser razonable y ha producido valores MACO similares a los enfoques tradicionales de dosis terapéutic/factor de seguridad. El valor básico de este enfoque es que un límite puede calcularse para propósitos de la validación de limpieza, basándose solamente en la toxicidad del API presente en la TF.

El método usa valores de exposición diaria permitida (PDE, por Permitted daily exposure), el criterio comúnmente usado para la determinación de riesgos para la salud ocupacional y ambiental. Hay dos maneras de establecer los valores de la PDE. Uno de los enfoques se basa en el “nivel sin efecto observado/factor de seguridad” (NOEL/SF). En este enfoque, todos los estudios realizados en animales y humanos son revisados y se identifica la dosis más alta que no causa un efecto en el extremo más sensible de la salud (NOEL). Una vez que el NOEL ha sido identificado, se aplica una serie de factores de incertidumbre (o seguridad) a este valor para compensar las limitaciones en los datos y asegurar que se obtiene un valor MACO seguro. Si no se obtiene un NOEL, entonces se puede usar un nivel de efecto más bajo observado (LOEL, por Lowest Observed Effect level). El valor LOEL es la dosis más baja que causa un efecto en el extremo más sensible de la salud. Un factor de seguridad de 1 a 10 se puede considerar para extrapolar un LOEL a un NOEL.

El nivel sin efecto adverso observado (NOAEL, por No observed adverse effect level) o más bajo nivel sin efecto adverso observado (LOAEL, por Lowest Observed adverse Effect Level), se usan indistintamente con el NOEL o LOEL, respectivamente. Para las TFs, utilizando los valores NOAEL y LOAEL es más lógico cuando se trata con efectos locales tóxicos causados por el ingrediente activo.

Una ecuación para determinar el valor PDE para un farmacéutico pueden representarse como sigue:

PDE =NOEL × HBW × SF

En donde NOEL está típicamente en unidades de miligramos de ingrediente activo administrado por kilogramo del peso del cuerpo del animal por día (mg/kg-bw/día). Los valores NOEL obtenidos de los datos de toxicidad de humanos y reportados en miligramos por día no necesitan multiplicarse por el peso del cuerpo humano (HBW, por Human Body Weigth), y un factor de seguridad de 0,1 se utiliza para dar cuenta de la variabilidad humana en la respuesta. Normalmente se supone que HBW es de 60 kg para un hombre adulto. SF, que es el factor de seguridad para el alojamiento de las limitaciones en los datos, suele ser 0,01 para la conversión de NOEL a un PDE para los productos tópicos.

El segundo método para calcular PDE es convertir el valor LD50 a un valor NOEL aplicando un factor empírico. Este factor empírico se deriva de modelos

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de animales desarrollados por Layton et al. y puede variar desde 0.0005 hasta 0.001 (8). El NOEL así obtenido se convierte a valor PDE mediante el uso de la ecuación anterior.

Es importante que los valores NOEL y LD50 sean obtenidos de estudios de toxicidad dérmica. Los valores NOEL/LD50 reportados en mg/cm²/día, el PDE (mg/kg) puede calcularse usando la siguiente ecuación:

PDE (mg/día) = NOEL (mg/m2 /día) × HSA (m2) × SF

En donde, HSA es la superficie promedio del cuerpo humano, típicamente se asume que es 1.62 m²

Además, algunos fármacos tienen valores NOEL/LD50 reportadas en partes por millón (ppm), que pueden ser convertidos a mg / kg / día de peso corporal sobre la base de que 1000 ppm es igual a 25 mg / kg peso corporal / día en promedio de 60 kg por adulto.

Los valores MACO (mg/área hisopada) basados en los datos de toxicidad pueden calcularse como

MACO = (PDE × BS × SA) / (MA × ESA)

En donde:

PDE: Es la exposición diaria permitida par el activo A1 (mg/día).

BS: Es en número de unidades de fingertip por lote de la mezcla final del producto B (FTUs).

SA: Es el área hisopada (cm²).

MA: Es el número máximo de FTUs del producto B aplicada sobre la piel por día (FTUs/día) como se describe en el criterio basado en la concentración del producto, y

ESA: es el área de la superficie compartida por el producto A y el producto B (cm²)

Para este ejemplo, si el valor PDE para el activo A1 = 0.35 mg/día, y asumiendo

BS = 200000 FTUs,

MA = 162 FTUs/día,

SA = 25 cm² y

ESA = 6000 cm²,

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Entonces el valor MACO (mg/área hisopada) es

MACO =0.35 mg/día × 200,000 FTUs × 25.0 cm2 /swab

= 1.80 mg/swab162.0 FTUs/día × 6000 cm2

Otros criterios

Otros criterios usados típicamente en la industria incluyen el criterio de 10 ppm y el criterio de visualmente limpio. El primero se basa en el supuesto de que no más de 10 ppm de cualquier ingrediente farmacéutico debe aparecer en cualquier otro producto, el segundo no es una suposición, más bien un valor fijo de 0.1 mg/25cm² de área después de realizar los estudios de adición. El valor más bajo obtenido de todos los cálculos del MACO basados sobre los diferentes criterios se selecciona entonces como el límite de aceptación para el activo A1.

Conclusión

La determinación del MACO para un agente farmacéutico para el siguiente producto fabricado es una ciencia inexacta. Cada enfoque tiene su propio conjunto de supuestos y limitaciones.Toda empresa que se basa en los valores MACO para sus estudios de validación de limpieza debe comprender los supuestos usados en la obtención de los valores MACO. Es responsabilidad de los fabricantes farmacéuticos y los científicos encargados de la validación de limpieza la tarea de establecer los valores MAO para estimar un valor que sea seguro para los consumidores sin ser tan exigentes para que los recursos no se gasten innecesariamente.

M. Ovais* is a pharmaceutical scientist, Xepa-Soul Pattinson (M) Sdn Bhd, 1-5, Cheng Industrial Estate, 75250 Melaka, Malaysia, tel. 006063351515, fax 006063355829, mohammad@xepasp.com

Lai Yeo Lian is the innovation and development manager at Xepa-Soul Pattinson (M), Laiyl@xepasp.com

*To whom all correspondence should be addressed.

Submitted: June 5, 2007. Accepted:July 26, 2007

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References

1. FDA, Guide to Inspections of Validation of Cleaning Processes, Division of Investigations, Office of Regional Operations, Office of Regulatory Affairs (Rockville, MD), July 1993.

2. G.L. Fourman and M.V. Mullen, "Determining Cleaning Validation Acceptance Limits for Pharmaceutical Manufacturing Operations," Pharm. Technol. 17 (4), 54–60 (1993).

3. D.A. LeBlanc, "Establishing Scientifically Justified Acceptance Criteria for Cleaning Validation of Finished Drug Products," Pharm. Technol. 22 (10), 136–148 (1998).

4. R.J. Forsyth and D.V.Haynes, "Cleaning Validation in a Pharmaceutical Research Facility," Pharm. Technol. 22 (9), 104–112, (1998).

5. J. Agalloco, "Points to Consider in the Validation of Equipment Cleaning Procedures," J. Paren. Sci. Technol. 46 (5), 163–168 (1992).

6. C.C. Long and A.Y. Finlay, "The Finger-Tip Unit–A New Practical Measure," Clin. and Experim. Dermatol. 16 (6), 444–447 (1991).

7. European Commission Health and Consumer Protection Directorate-General, The SCCP's Notes of Guidance for the Testing of Cosmetic Ingredients and their Safety Evaluation, 6th revision, adopted by the SCCNFP during the 10th plenary meeting Dec. 19, 2006.

8. D.B. Layton et al., "Deriving Allowable Daily Intakes for Systemic Toxicants Lacking Chronic Toxicity Data," Regul. Toxicol. and Pharmacol. 7, 96–112 (1987).

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