Esteroidogenesis Comprension Facil v 2005 Definitiva

5/9/2018 Esteroidogenesis Comprension Facil v 2005 Definitiva - slidepdf.com

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BIOSÍNTESIS DE LOS ESTEROIDES SEXUALESRECONOCIMIENTO DE LA MOLÉCULA ESTEROIDEA Y PROPIEDADES

Bernardo Agudelo JaramilloGinecologo-Obstetra

Docente Departamento de Ginecología y ObstetriciaFacultad de Medicina, Universidad de Antioquia

El colesterol (C27) es el precursor de la síntesis de todos los esteroides y esproducto del metabolismo hepático, pero puede ser sintetizado en las glándulasendocrinas encargadas de la síntesis de esteroides (suprarrenal y gónadas). Laesteroidogénesis ocurre en los órganos especializados como son la suprarrenal, lasgónadas y la placenta; sin embargo en el sistema nervioso central (SNC) y en elperiférico (SNP) también hay síntesis de neuroesteroides, en el corazon se sintetizacorticosterona y deoxicorticosterona, pero hast ahora no se demuestra síntesis decortisol o de aldosterona. La transformación de los esteroides y el metabolismo de

ellos puede ocurrir en casi todos los tejidos, incluyendo el hueso, la piel, el tejidograso, hígado, próstata, gónadas, glándula mamaria, en donde se producenesteroides tróficos de acción local que no alcanza a ser medido ni impacta en lacirculación periférica. Este metabolismo de esteroides específico de tejido blanco seconoce hoy como intracrinología.

La estructura química de los esteroides, está constituida por tres anillos bencénicosy un anillo ciclopentano. Se nominan A,B,C a los tres anillos bencénicos y D al anillopentano. Los carbonos (Cs) se numeran de manera progresiva a partir del anillo Ahacia el D, y en los C17, C13 y C10 se agregan los C20, C18 y C19respectivamente.

Ciclopentano-perhidrofenantreno(Molécula básica de 17 carbonos,conocida como gonano. No es activa)

En el C17 se fija el C20 que se continua hasta el C27 en una cadena dehidrocarburo, así:

1

1

2

3

4

5

6

7

8

9

11

12

13

14 15

16

17

A B

C D

10

1317

A

C D

10

CH3

CH3

CH

H3C

CHC

CC

H2

H2

H2

CH3

CH3 21

25

26

2719

18



Cada uno de los Cs complementa su estabilidad con hidrógeno (H+), excepto:

*El C3, se satura con radical hidroxilo (-OH), cuando la molécula posee doble enlace

entre C5 y C6 (llamados esteroides delta 5, ∆ 5), o un radical cetona (=O) cuando

existe doble enlace entre C4

y C5 (esteroides delta 4, ∆ 4).

*El C10, y el C13

se saturan cada uno con un radical metilo (los carbonos C19 y C18,

respectivamente).*El C17, se satura con el C20 y la cadena de hidrocarburo hasta el C27.

Entre el plano del anillo A y el B existe angulación espacial, que le confierecaracterísticas únicas con respecto a la unión al receptor intracelular o nuclear,conocido como receptor clásico de la vía clásica de los esteroides.

Plano β / cisCH3

H D

CA 5β B

Plano α / trans

Estereoquimicamente se consideran dos isómeros moleculares, cada uno concaracterísticas químicas particulares. Cuando un radical se proyecta hacia delante

de la molécula esteroidea se denomina β y cuando está hacia atrás de la molécula

se denomina α . El plano hacia donde se encuentra el grupo metilo angular del C10, osea el C19, es reconocido como el plano anterior del núcleo esteroideo, o plano beta

(β ). Los estereoisómeros de importancia funcional se presentan en C

3

y C

17

, de talmanera que las formas biológicamente activas del estradiol (E2) y de la testosterona

(T) son β , mientras que las formas α son inactivas, por lo menos en su acciónclásica sobre el receptor nuclear.

Otro sitio de posible isomerización y por ende de modificación funcional es el C5. Aeste nivel se forman así dos isómeros: la forma cis, cuando el radical está hacia el

plano β de la molécula y trans cuando está hacia el plano α. La isomerización eneste punto es de tal magnitud sobre la conformación espacial de la molécula, que

cuando un estereoisómero es 5α , el ángulo entre los anillos A y B casi

desaparece (se ubican en el mismo plano) y cuando es 5β , el ángulo se magnifica

casi hasta los 90º. Esta modificación espacial le confiere a la molécula una granespecificidad a nivel del sitio receptor en la proteína ligando (nicho ) del receptor intracelular nuclear o clásico.

Según el número de Cs que posea la molécula esteroidea, se caracterizan cuatrofamilias específicas con propiedades particulares:

1. El grupo colestano, con 27 Cs. Su principal representante es el colesterol(C27). Es el esteroide estructural por excelencia y el substrato principal para labiosíntesis esteroidea.

2. El grupo pregnano, con 21 Cs. Su principal representante es la progesterona

(P4). Otros pregnanos son la pregnenolona (P5), el cortisol y la aldosterona.

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3. El grupo androstano, con 19 Cs. Sus principales representantes son: la T, la

androstenediona (A4) producidos principalmente en las gonádas. Los andrógenos

(As) de la suprarrenal, considerados As precursores como la

deshidroepiandrosterona (DHEA) y el androstenodiol (A5).

4. El grupo estrano, con 18 Cs. Su principal representante es el 17β -estradiol(E2), objetivo final en la síntesis de los esteroides sexuales, y los otros

estrógenos menos potentes como la estrona (E1), el estriol (E3) y el estetrol (E4),este último característico de la vida intrauterina en conjunto con el estriol. Lacaracterística distintiva de estos esteroides es la presencia del triple doble enlaceen el anillo A, condición que le confiere propiedades aromáticas (anillo fenólico)únicas de este grupo y características únicas para la unión al receptor estrogénico. Los estrógenos (Es) son dependientes en su acción sobre elreceptor intracelular de la angulación existente entre el anillo A y el B, donde la

forma β es la forma realmente activa. Las formas α tienen los dos planos de losanillos A y B sin mayor angulación y así no son reconocidos por el receptor intracelular, pero si pueden ser reconocidos por otros receptores de membranaextracelulares, conocidos como los receptores no clásicos. Estos últimos son lospredominantes en el tejido nervioso, en la acción de los neuroesteroides.

OH (alcohólico)

“...las damas adoran losAnillo A : triple insaturación anillos y los perfumes, y el

(anillo circular e alcohol la desestabiliza...”

inestable) B.A.J

OH 17β -Estradiol (C18) (aromático) 17β - E2

Los esteroides pueden tener insaturación de alguno de sus carbonos. De maneranatural, la insaturación entre el C5 y el C6, con un doble enlace, clasifica este tipo demolécula como un isómero delta-5 y adquiere el apelativo ene. El radical que saturael C3 es un alcohol (OH). A este tipo pertenecen los colestanos, la pregnenolona ylos androstanos de la suprarrenal. Si el doble enlace se encuentra entre el C4 y el C5,

se conoce como delta-4. El radical que satura el C

3

es una cetona (=O). Estosisomeros se consideran mas potentes desde el punto de vista hormonal, y a ellos

pertenecen la progesterona, la 17 α -hidroxiprogesterona, los mineralocorticoidescomo la deoxicorticosterona y la aldosterona, los glucocorticoides como eldeoxicortisol y el cortisol, y los andrógenos gonadales como la androstenediona, latestosterona. Los estranos, estradiol (E2), estrona (E1) y estriol (E3), también sondelta-4, pero por la presencia del triple doble enlace del anillo A, que conforma unenlace circular de características inestables, el radical que satura el C3 es unhidroxilo (-OH), es decir un alcohol, que conforma así un anillo fenólico decaracteristicas aromáticas. En contraposición, el radical que satura el C 3 en losesteroides delta-4 es una cetona (=O).

3

C18



La isomerización de los esteroides delta-5 en isómeros delta-4 se realiza por medio

de una enzima, la 3β -hidroxiesteroide deshidrogenasa-∆ 4-5isomerasa (3β -

HSD/ ∆ 4-5 Isomerasa), que es una enzima de membrana con diferentes isoenzimas

reconocidas y con especificidad tisular específica. En el feto, esta enzima espracticamente inexistente o inactiva en la suprarrenal propia del feto. Pero estapresente y activa en los órganos que transforman los andrógenos precursoresprovenientes de la suprarenal, como la unidad folicular del ovario, el cuerpo lúteo yel testículo, al igual que en las células gliales del cerebro y en ciertas neuronas. anivel de las células gliales. En la placenta es la responsable de la formación de la

progesterona (P4). Debe resaltarse que la vía delta-5 es preferencial en la

suprarrenal para la formación de los As precursores que utilizan las gónadas para lasíntesis de los andrógenos mas potentes, la androstenediona y la testosterona. Lavía delta-4 es característica del cuerpo lúteo en el ovario para la síntesis deprogesterona. La vía delta-4 en la suprarrenal esta limitada a las porcionesfasciculada y glomerular, donde se producen los glucocorticoides y los

mineralocorticoides respectivamente, a expensas de la 17α -hidroxiprogesterona y laprogesterona localmente producida. Se puede caracterizar a los esteroides delta-5como esteroides débiles y a los delta-4 como esteroides activos.

Todos los esteroides derivan en la biosíntesis de una molécula sustrato con unnúmero mayor de átomos de carbono, el colesterol. Desde el punto de vistatermodinámico es mas factible retirar átomos de carbono que adicionar. Sinembargo, la adición o el retiro de los radicales que saturan los carbonos es posiblepor medio de la actividad enzimática. En la biosíntesis esteroidea, la oxidación y lareducción no se refieren a la inserción y remoción de átomos de oxígeno; en talcaso, la adición de 02 a una molécula de esteroide se denomina oxigenación.

Oxidación es para los esteroides, el proceso por el cual se remueven electrones (ej;se remueve un átomo de H+ de un radical –OH y se origina un radical cetónico =O).La deshidrogenización es por lo tanto el proceso de oxidación y la hidroxilación esun proceso de reducción. Esta es la estrategia evolutiva que los esteroides hanadquirido para retirar carbonos de su molécula original y conformar familiasespecíficas de menor número de carbonos, a través de enzimas oxidativas yreductoras (deshidrogenasas e hidroxilasas) que requieren de la participación decofactores enzimáticos transportadores de electrones. La mayoría de las enzimasencargadas de estos procesos son del tipo de las citocromos p450, que possen ensu núcleo un átomo de hierro y moléculas transportadoras de electrones, como laNADH+ y la FADH+.

De esta manera, a partir del C27 se forman los pregnanos (C21) por perdida de seiscarbonos, de éstos se forman los androstanos (C19) por la perdidad de tres Cs yfinalmente de estos se forman los estranos (C18) por la perdida de un C. En el C10,

entre los anillos A y B, existe un grupo metilo (-CH3) que identifica a los androstanos

o C19; en el C13 , entre los anillos C y D, existe un grupo metilo (-CH3) que identifica a

los estranos o C18; en el C17 se encuentra una cadena hidrocarbonada de ocho Csque caracteriza al C27. La primera perdida de carbonos se produce a nivel de estacadena hidrocarbonada que sale desde el C17, quedando sólo dos Cs unidos al C17,que identifica a los pregnanos o C21. Es necesaria la existencia del C18 y del C19 para

poder tener los C21 y el C27. Por manipulaciones de laboratorio es posible producir hormonas con 18 carbonos, es decir ausencia del metil C19, sin acción estrogénica

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propia de los C18. Estos derivados se conocen como los nor -esteroides, que seobtienen de la testosterona, un androstano ó C19. Estas moléculas adquierenpropiedades progestacionales y conservan sólo algunas propiedades de losandrógenos, se utilizan en las terapias anticonceptivas y progestacionales. Los otrosCs del núcleo esteroideo son sitios posibles de fijación de radicales del tipo hidroxilo

(-OH), del tipo cetónico (=O), metilo (-CH3), etilo (-C2H5), entre otros.

En relación con la unión al receptor y el metabolismo de los esteroides, puedenidentificarse en la molécula dos zonas: (a) la región de reconocimiento por elreceptor clásico, que corresponde al anillo A, el que de acuerdo con los radicalesallí presentes muestra una elevada especificidad por determinado receptor,ejemplo, el grupo hidroxilo (–OH) en el C3 del anillo A forma un anillo fenólico quecaracteriza a los estrógenos, y es el sitio de identificación por el receptor

intracelular. El ángulo existente entre el anillo A y el B, propio de la forma β del

17β - E2, mas no de la forma α , contribuye con el proceso de reconocimiento por el

receptor; (b) la región de los anillos C y D, principalmente el D, donde lamodificación de radicales o la adición de algunos de ellos origina cambiosfuncionales en la molécula, aumentando el metabolismo con descenso en la acciónhormonal, o disminuyéndolo y así potenciando el efecto hormonal. En este sitiopueden ocurrir cambios en los Cs 14, 15,16 y 17. Los mejores ejemplos son: la

transformación funcional del 17β -E2 a E1, que ocurre por efecto de la 17β -

hidroxiesteroide deshidrogenasa, convirtiendo el -OH del C17

en una cetona (=O),

modificación que en sí misma le baja la potencia al 17β -E2 hasta la mitad o la

tercera parte; la adición de un –OH al C-16 forma el E3, estrógeno débil con una

potencia 20 veces menor que la del 17β -E2 y principal forma de excresión urinaria;

la adición sintética del radical etinil al C

17

que constituye el etinil- estradiol (EE2). Esteúltimo estrógeno es el más utilizado en la terapia anticonceptiva, ya que tiene una

afinidad por el receptor estrogénico cien veces mayor que la propia por el 17β -E2,

de tal forma que se suministra en mínimas dosis garantizando la acción estrogénica.El mestranol es otro estrógeno sintético utilizado en terapia anticonceptiva, tiene unradical metilo en el C3, en vez de su natural OH, y un etilo en el C17, como el EE2. Enel hígado se transforma casi totalmente a EE2 por desmetilación enzimática.

La acción hormonal de los esteroides se ejerce a través de receptores proteícos,presentes en el citosol celular y que luego se trasfieren al ADN en el núcleo. Laacción molecular realizada se conoce como efecto genómico en razón a la

conformación de un complejo entre la hormona con su receptor (CH-R), que enconjunto con otras proteínas nucleares constituyen el complejo factor transcripcionalsobre el DNA. La transcripción genómica se demora entre 12 a 24 horas paraobtener la proteína postranscripcional, que es el objetivo último de la acciónesteroidea. En la acción genómica, el núcleo esteroideo expone el anillo A alreceptor.

Recientemente, se han identificado efectos hormonales esteroideos no genómicosque no corresponden con los observados en la forma clásica. Son de acción másrápida, es decir que se aprecian en cuestión de minutos o en menos de siete horas apartir del estímulo, sin ingreso de la molécula al citosol, y el efecto no es bloqueado

por inhibidores de síntesis proteíca. Esta acción no genómica se acompaña decambios en el potencial de la membrana celular. Las células que responden así a los

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esteroides poseen mínima o nula síntesis de RNAm, que clasicamente no han sidoidentificadas como hormono-dependientes, como son el endotelio y las célulasneurales. Pero recientemente, éstas células están siendo caracterizadas en sutotipotencial función biosintética y transcripcional. Estos efectos parecen estar mediados por sitios de reconocimiento en los anillos C y D a los receptores no

clásicos localizados en la superficie de las membranas celulares, como elmecanismo dilucidado en la acción de la P4 sobre el acrosoma espermático; en los

neuroesteroides sobre el tejido neural; los estrógenos de tipo α y β sobre elendotelio y el tejido nervioso, entre otros.

COMPRENSIÓN “FÁCIL” DE LA SÍNTESIS DE LOS ESTEROIDESLa síntesis de los esteroides a partir del sustrato común, el C27, se realiza en lasuprarrenal, el ovario, el testículo y la placenta. Recientemente, se ha podidoestablecer que en las células gliales del SNC, en algunos núcleos neuronales y en elmiocardio, existe expresión de los genes y la transcripción de RNAm de lasenzimas necesarias para la biosíntesis esteroidea. El C27 puede proveerse de laslipoproteínas de baja densidad (LDL) que transportan el C27 de síntesis hepática;pero también se puede sintetizar en las células a partir de la acetilcoenzima-A,excepto en la placenta; o puede tomarse del C27 liberado de los ésteres del C27 dela grasa.

En la síntesis de los esteroides existen tres puntos enzimáticos que se considerancomo reguladores, o “Check-points” del inglés. Estos sitios críticos en la actividad deuna enzima realizan procesos de auto-regulación o control biosintético. Cada una deestas enzimas es activada o modulada por las hormonas tróficas de la hipófisis, laACTH, las gonadotropinas LH y FSH y en la placenta por la gonadotropina coriónica.

El primer punto de control se realiza en la enzima β -hidroxi-β -metilglutaril coenzima A (HMG CoA). Aquí el proceso autolimita la síntesis del colesterol enrelación con los niveles de LDL-C circulante. Por polimerización de moléculas apartir de la acetil-coenzima A se conforma una primera gran molécula de 30carbonos, el escualeno, del que luego se forma el lanosterol (C30 de predominiovegetal). La actividad enzimática de fragmentación de los Cs se inicia siempre conuna hidroxilación en el sitio donde se va a cortar el C, y luego unadeshidrogenización que tiene actividad de desmolasa, osea, de retiro de unamolécula de agua. La perdida de los Cs ocurre a partir del C30 hacia abajo. Elcolesterol es el precursor de todos los esteroides, es un compuesto estructuralfundamental para la fluidez de las membranas y es el sustrato esencial en la

esteroidogénesis. La placenta no posee la HMGCoA, por lo tanto no puede sintetizar colesterol. Adquiere el colesterol a partir de la LDL materna y en menor cantidad delfeto.

Los esteroides con idéntico número de átomos de C se transforman entre sí por mecanismos enzimáticos pero sin reducción de átomos de C, modificando losradicales libres sobre los Cs 3, 5, 17, 18, 19, 20 y 22 (generalmente cambio dehidroxilo a cetona o visceversa).

La modificación trascendental de la biosíntesis esteroidea ocurre en el doble enlace

entre C5 y C6 (característico de los esteroides ∆ -5 que se consideran precursores

de baja actividad hormonal, tales como el C27, la pregnenolona (P5), la 17α -OH-P5,

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la DHEA y el androstenodiol (A5). El radical del C3 en los esteroides ∆ -5 siemprees un grupo fenólico (-OH asociado a un benceno). Por la acción enzimática de la

3β -HSD/ ∆ 4-5 Isomerasa, los ∆ -5 se transforman en los isómeros ∆ -4 con

cambio en el doble enlace, que exige rearreglos de las cargas eléctricas en el anilloA y por lo tanto, se cambia el radical fenólico del C3 (-HO) por el radical cetona(C=O). La excepción ocurre en el ordenamiento circular del anillo A durante laaromatización de los As para formar los Es, donde la perdida del C19 origina laaparición de tres enlaces dobles que forman un enlace de carbono circular inestable. Es el radical alcohólico del C3 el encargado de desestabilizar el triple doble

enlace del anillo A. De esta forma los esteroides ∆ -5 se convierten en esteroides

∆ -4 y adquieren mayor potencia hormonal.

Las células de las glándulas esteroidogénicas responden a las hormonas tróficas dela hipófisis: la ACTH para la suprarrenal; la LH para las células de la teca y para elcuerpo lúteo, en el ovario, y las células de Sertoli, en el testículo; la FSH para las

células de la granulosa del folículo ovárico y las células de Leydig del testículo; y dela placenta, la hCG, sintetizada en el cito-sincitio trofoblasto para activar las célulasdel cuerpo lúteo rescatado a partir de la implantación del embrión. La condiciónglicoproteíca las caracteriza en la activación de receptores de membrana de lafamilia de la proteína G. La activación del segundo mensajero, el AMPc, induce lafosforilación de proteínas que especificamente actúan sobre la maquinariatranscripcional en el ADN, activando o inhibiendo los genes específicos para lasíntesis del esteroide específico. Además se induce la síntesis de otras proteínascomo receptores, factores de crecimiento, proteínas reguladoras, proteínasestimuladoras, entre otras. El receptor de la LDL es importante para la síntesis denovo de los esteroides a partir del C27, pero no es imprescindible en las células que

posean capacidad de síntesis de C27. Todos los órganos que sintetizan esteroidespueden sintetizar el C27, excepto la placenta porque no expresa HMGCoA.

Una vez el C27 se encuentra disponible en la célula esteroidogénica, debe ingresar hasta la matriz interna de la mitocondria. Allí se inicia el primer paso en la síntesisde los esteroides, esto es, el clivaje o retiro de seis átomos de C (desde C22 a C27).Este es mediado por el complejo enzimático dependiente de una enzima p450

clivadora de la cadena lateral del colesterol (P450 SCC ). Este es el segundo punto de

control en la síntesis de los esteroides. Por esta reacción enzimática se forma elprimer esteroide precursor, la P5 (C21). En el SNC, el SNP y en el corazón se ha

detectado la expresión y la actividad de la P450 SCC , que sugiere la síntesis local deesteroides en órganos no reconocidos hasta ahora como de síntesis hormonal.

La membrana externa de la mitocondria es parcialmente permeable al C27. Eltransporte por esta primera barrera hacia la matriz intermedia es facilitado por laproteína-2 portadora de esteroides (SCP2) que capta el C27 del citoplasma y loexpone a la mitocondria. La membrana interna de la mitocondria es impermeable al

C27, mas no a las formas hidroxiladas como 20R-OH-Colesterol, 22 α -OH-Colesterol y 25OH-Colesterol; por lo tanto, el transporte del colesterol al interior de lamitocondria requiere de una o varias proteínas que faciliten el transporte hacia elsitio donde se inicia la síntesis esteroidea. Se han propuesto la SCP2, un polipéptido

activador de la esteroidogénesis (SAP), un receptor periférico de las benzodiacepina(PBR) y la proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda (StAR). Esta última, ha

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sido reconocida recientemente como la responsable y principal regulador de lasíntesis esteroidea, y es modulada por la fosforilación inducida por la activación del

AMPc y en parte por vías de señalamiento mediadas por Ca2+

. En resumen, el

transporte del C27 hasta el sitio enzimático ubicado en la matriz interna de lamitocondria es el tercer punto de control de la síntesis de los esteroides, y su

principal, mas no exclusivo mediador es la proteína StAR, que depende de laactivación celular por las proteínas tróficas.

Colesterol + LDL LDL-C(C-27)

LDL-receptor Lisosoma esteres

colesterol

Hidrolasa C27

esteres C 27 libre

Hormonas (+)tróficas: PKA (+)

ACTH AMPc Fosforilación LDL-r FSH síntesis proteínas SCP2

LH ATP StARHCG transferencia C27

membranaReceptor interna

(Proteína G) transferencia

C27 membrana externa

Complejo

P450 scc

Pregnenolona (P5)

La enzima P450 SCC forma un complejo con las enzimas transportadoras deelectrones, FADH+ (reductasa de adrenodoxina) y NADPH (adrenodoxina). Elcomplejo constituye una especie de túnel molecular por el que debe ingresar por un

extremo el C27 y por el otro sale la P5. Los procesos que allí suceden ocurren por

la actividad de tipo 20 α -hidroxilasa y 22 α -hidroxilasa sobre el C27, adicionandoradicales –OH a los C20 y C22. Luego por una acción de tipo 20-22 desmolasa, seextrae agua y se transfieren electrones para formar finalmente la pregnenolona.

Este primer esteroide formado es un ∆ -5, es el precursor de todos los otrosesteroides.

OH H3C

C=O

OH

+ H2O

20,22α -diOH-Colesterol Pregnenolona

OH

OH

(P5)

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La P5 Se considera inactiv como hormona en lo que respecta a la acción genómica,pero se ha demostrado que ejerce acción estimulante no genómica sobre SNCcuando está en la forma sulfato (radical sulfato en el C 3), que se expresa en lamodulación allostérica positiva de la enzima N-metil-D-aspartato (NMDA), por medio de la cual aumenta la fracción de tiempo de apertura de los receptores

GABAA , elevando el potencial convulsivante de la neurona, aumentando lacapacidad de respuesta inicial al estrés, la ejecución de la memoria, la respuestasexual en ratas expuestas a hembras en estro y estimula la liberación de lahormona liberadora de gonadotropina (GnRH).

Una vez formada la P5, puede ser metabolizada dentro de la mitocondria a P4 por

intermedio de la 3β -HSD/ ∆ 4-5 Isomerasa, ó puede salir hacia los microsomas en el

retículo endoplásmico liso (REL), donde se encuentran las otras enzimas no

existentes en la mitocondria e igualmente la 3β -HSD/ ∆ 4-5 Isomerasa.

La vía ∆ 5 es preferencial en la suprarrenal. En ésta se forman los As precursores

con acción hormonal débil como son la DHEA y el A5. La vía ∆ 4 es preferencial enel ovario a nivel de las células de la teca interna, en las células de la granulosaluteinizadas y en el cuerpo lúteo maduro, mientras está ausente en las células de lagranulosa; en el testículo en la células de Leydig. En la suprarrenal aparece en laszonas glomerulosa y fascicular, donde se forman los mineralocorticoides y los

glucocorticoides respectivamente. La P5 producida es captada por los microsomas

del retículo endoplásmico liso (REL), que son las organelas especializadas ensíntesis de los esteroides y se encuentran cargadas de lípidos. Allí, se someten losprecursores a un complejo enzimático del grupo de enzimas tipo citocromo P450, la

P450 C17/lyasa. En este sitio de la esteroidogénesis se presenta el cuarto punto decontrol en la síntesis de los esteroides. En el ovario, la actividad de la P450 C17/lyasa

está restringida a las células de la teca, que es el sitio de producción de andrógenos,y no se expresa en las células de la granulosa. El estímulo trófico es la LH, procesoque controla la síntesis de los andrógenos precursores para la síntesis de los

estrógenos. La P450 C17/lyasa en los esteroides ∆ 5 produce la α -hidroxilación del C17

de la P5, y facilita el segundo clivaje de carbonos en C20 y C21 para formar la 17α -

OH-P5 y la DHEA respectivamente. El grupo cetónico en C20 es fundamental para la

iniciación del clivaje de los C21 , de esta forma la 20α -dihidro P4 no puede ser convertida a andrógenos. El SNC, el SNP y la placenta no demuestran expresión de

la P450 C17/lyasa, por lo tanto, la síntesis de As en estos tejidos no es posible ni por lavía de la 20α -dihidro P4 , ni por la vía de los andrógenos precursores tipo ∆ 5.

La sulfatación del radical -OH del C3 la realiza la sulfotransferasa, reacción queaumenta la hidrosolubilidad. Esta modificación ocurre en la adrenal, el ovario, eltestículo y en otros órganos metabolizadores de los esteroides, para facilitar lacirculación en la sangre y la aceptación por las células nerviosas. Los substratos en

la adrenal son la P5, la 17α -OH-P4 y la DHEA.

En el feto, la suprarrenal produce sulfato de C-27 y S-DHEA como precursores para

la biosíntesis de los estrógenos placentarios como son el estriol y el estradiol. Estosandrógenos deben pasar por el hígado fetal donde se hidroxilan en el C16 por la

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16α -hidroxilasa hepática para formar de sulfato de 16α OH-DHEA. Esta última

finalmente ingresa a la placenta donde se aromatiza por medio de la p450 aromatasa

para formar estriol (E3) y estradiol placentario (E2). El estriol es el principal estrógenosintetizado en la placenta. Existe un estrógeno totalmente inactivo y único de la vidafetal, el estetrol (E4) que se forma por la hidroxilación del C15 a través de la 15-

hidroxilasa placentaria.

C=O C=O

(ACCION LH) OH

17 α hidroxilasa

P5 + acetaldehído

HO HO

17α -OH-P5

P450 C17/Liasa C-17,20-liasa

O OA

HO-S-O SO2(OH)2 + DHEA

O S-DHEA HO

La DHEA posee efectos androgénicos débiles sobre los órganos blanco, pero es elprincipal precursor en la síntesis de As más potentes como la A4, para lo cual

necesita el concurso de la 3β -HSD/ ∆ 4-5 Isomerasa. Como neuroesteroide, posee

efecto no genómico en la forma de S-DHEA y actúa como antagonista no

competitivo de los receptores GABAA; por tanto, con efectos estimulantes sobre el

SNC, reflejados en conductas impulsivas observadas en humanos, mejoría de larespuesta coronaria al estrés, mejoría de la memoria y de la sensación de bienestar.

O OH

NAD-NADP

DHEA 17 β -HSD

HO HO

∆5-Adiol

Por la vía ∆ 5, mediante la enzima 17β -hidroxiesteroide deshidrogenasa (17 β -HSD) la DHEA se convierte en androstenodiol (A5), que es el A precursor inmediato

de la T testicular. La vía ∆ 5 se expresa igualmente bien en el testículo. La 17 β -HSD requiere de la mediación de NAD/NADP y se encuentra en el citosol; esconsiderada una de las enzimas activadoras ("switch") de las hormonas sexuales,

junto con la 3β -HSD y la 20 α -HSD. Todos los esteroides de la vía ∆ 5 se

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isomerizan a esteroides ∆ 4 dependiendo de la disponibilidad del precursor y de la

expresión de la enzima clave para la transformación, la 3β -HSD/ ∆ 4-5 Isomerasa.

Como se dijo, ésta enzima es el paso fundamental en la activación de losesteroides precursores en respuesta al estímulo de las hormonas tróficas. La LHactiva la síntesis de P4 en el cuerpo lúteo posovulatorio a partir de la P5, y la

síntesis de A4 en las células luteínizadas del folículo en crecimiento a partir de laDHEA; en el testículo, la T se sintetiza en las células de Leydig a partir del A5. LaACTH en la zona glomerulosa de la suprarrenal induce la síntesis de aldosterona a

partir de la P5; para la vía mineralocorticoide, forma primero P4 como substrato, y a

partir de la 17α -OH-P5 se forma la 17α OH-P4 como intermediario de la vía

glucocorticoidea en la zona fasciculada de la suprarrenal. En la placenta hay

expresión de la 3β -HSD/ ∆ 4-5 Isomerasa , pués es fundamental en la formación de

los Es a partir de los As, porque la placenta carece de P450 C17/lyasa. En las

microglias del SNC también se ha demostrado la expresión de esta enzimanecesaria para la síntesis de neuroesteroides.

La enzima reside en los microsomas del REL (citosol) donde ocurre la mayor partede las reacciones enzimáticas en la esteroidogénesis, pero también está presente en

la mitocondria donde transforma de inmediato la P5 en P4 para continuar la síntesis

de los mineralocorticoides y los glucocorticoides en razón a que las enzimas

necesarias para estas vías son del tipo p450 mitocondriales (P450 C21, P450 C11).

El punto final de la esteroidogénesis sexual es la formación de los Es. Subiosíntesis se ha demostrado en casi todas las especies animales, salvo en el filium

de los invertebrados. La enzima encargada de transformar los As, el complejo de la

aromatasa, pertenece a la familia de las p450 (P450 aromatasa), y es la más antigua dellinaje de las citocromos p450 con una antigüedad de más de 10 millones de años.

La enzima se expresa en las gónadas, en la placenta y en el SNC, aunque tambiénexiste expresión mínima en la suprarrenal (principalmente en algunas especies). Entejidos periféricos, carentes de las condiciones enzimáticas necesarias para iniciar laesteroidogénesis pero con capacidad de metabolizar los esteroides, existe

expresión de la P450 aromatasa y por lo tanto allí pueden transformarse los Asaromatizables (DHEA, A4 y T) en E2 y en E1.

El estímulo hormonal que induce la síntesis de la enzima y su actividad es realizadopor la FSH, que se une a su receptor específico en las células de la granulosa delfolículo en crecimiento. En el cuerpo lúteo de la gestación, el estímulo trófico lorealiza la hCG procedente del trofoblasto. En la placenta, la expresión de la enzima(isoforma I.1) se inicia una vez el cuerpo lúteo declina, para comenzar la

aromatización de los As precursores de orígen fetal (16α -OH-DHEA-S) y materno

(S-DHEA y A4).

La P450 aromatasa es una enzima muy dinámica y existe en practicamente todos los

tejidos sensibles a los estrógenos como son el hueso, el endotelio, la glándulamamaria, el endometrio, el flículo en crecimiento y en el cuerpo lúteo.

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La enzima esta localizada en los microsomas del REL y, como todas las de sugénero, requiere de la mediación de NADPH para el transporte de electrones. La

reacción es compleja y se realiza sobre al anillo A de esteroides ∆ 4 donderealiza los cambios trascendentes propios de los estrógenos:

1. Por medio de tres moléculas de O2 se ataca el grupo metilo angular del C19 por

el proceso de hidroxilación.2. Los átomos adicionales de H

+desestabilizan los enlaces entre los Cs 1, 2 y 3 y

propician la enolización de las tres cetonas existentes después de la oxidación

(C19

=O, C1=O y C

3=O).

3. El anillo A se convierte en un anillo fenólico (benceno con radical hidroxilo) enC3, única reacción en los vertebrados capaz de introducir un anillo aromático enuna molécula.

Andrógeno (C19)

NADPH Reductasa Cit P450 arom +O2

Estrógeno (C18)

+H2OP450 arom

O O

A4 E1O OH

HO

OH

17 β -HSD 17 β -HSDE3

HO

OH OH

T 17β -EstradiolO HO (17β - E2 )

Los substratos suceptibles de aromatización son la T que se transforma en E2, la A4

que se transforma en E1; la S-DHEA, que se transforma en E1 en los tejidos

periféricos y en E3 en la placenta. El estetrol (E4) posee un cuarto grupo hidroxilo en

el C15, es un metabolito final del E3 existente sólo en el feto (efecto de la 15-

hidroxilasa hepática fetal). En el testículo existe expresión de la P450 arom que

aromatiza localmente a la T y la A4 pero no a los esteroides 5α -reducidos

(metabolitos de la T y al A4 por la acción de la 5α -reductasa, la 5α -

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dihidrotestosterona – 5α -DHT). En el SNC ocurre similar proceso sobre los Ass

aromatizables (DHEA y T) y sobre metabolitos de la progesterona (20α -OH-P4),

pero no sobre los no aromatizables (5α -DHT y la 5 α -dihidroprogesterona – 5α -

DHP4- , que es el principal metabolito neuroesteroide de la P4). La E1 de orígen

periférico deriva de la conversión del 17% del 17β

-E2 circulante y el resto de ella,

procede de la aromatización de los As, DHEA y A4. El 17β -E2 total derivafundamentalmente de las células de la granulosa en la unidad folicular , y sólo en un3%-5% de la conversión periférica de la E1.

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Diagrama de las vías delta-5 y delta-4 en la esteroidogénesisβ − hidroxiesteroide

deshidrogenasa

VIA DELTA – 5 ∆4-5

Isomerasa VIA DELTA -4

C=O C=O

P5 P4

HO O

P450 C17/liasa P450 C17/liasa(17 hidroxilasa)

(17 hidroxilasa)

C=O C=O

OH OH

17α -OH-P5 17α -OH-P4HO O

P450 C17/liasa P450 C17/liasa(17,20-desmolasa) (17,20-desmolasa)

O O

DHEA A4 HO O

17 β -hidroxiesteroide 17 β -hidroxiesteroidereductasa reductasa

OH OH

∆ 5-Adiol T

HO O

Vía preferencial en la teca interna Vía preferencial en testículo

Vía preferencial en cuerpo lúteo

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LECTURAS RECOMENDADAS

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