EstudiantesEduviges Bustos AKarina Díaz LópezLaura Gurdián L.

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Aumentar la selectividad del SN-38 hacia los sitios tumurales, utilizando anticuerpos monoclonales selectivos para incrementar la solubilidad y el índice terapeutico.

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Descripción de la síntesis de los derivados bifuncionales del SN-38.

Características in vitro de los anticuerpos conjugados.

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Irinotecán (CPT-11)

Metabolito Activo

Pertenece a la clase de 20(s)camptotecina (CPTA)

En el artículo se trabaja con el SN-38 directamente, ya que el Irintecán tiene muchos EA. El SN-38 es un inhibidor de la Topoisomerasa I

Topoisomerasas del ADN: enzimas nucleares que controlan, mantienen y modifican estructuras y topología del ADN durante los procesos de replicación y traslación del material genético.

Topoisomerasa I. Corta una hebra y permite que la molécula de ADN rote alrededor del enlace fosfodiester, liberando la tensión producto del superenrollamiento del ADN. No dependiente de ATP.

 

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Fármacos anticancerosos que ejercen su acción a este nivel, estimulan y estabilizan complejos ADN-enzima provocando la ruptura mantenida de la cadena de ADN y la pérdida de su función.

Irinotecán: específico en la fase S del ciclo celular y detiene el ciclo celular en la fase G2.

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DROGA ANTICUERPOESPACIADORRECEPTOR CELULAR

RECEPTOR EN CELULA TUMORAL

Esto es lo que se busca: Hacer modificaciones a la droga para aumentar su hidrosolubilidad, proteger el anillo de lactona en la posición 20.Buscar un espaciador adecuado para que se una el anticuerpo más apropiado (selectivo) y así tener el efecto de la droga sobre el receptor tumoral

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Lactona intacta: actividad farmacológica

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El grupo fenólico fue protegido con BOC porque puede ser removido selectivamente por TFA en corto tiempo.

Anti-CEACAM5 mAb, hMN-14, (labetuzumab)

Anti-EGP-1 mAb, Hrs7

Anti-CD22 mAb, hLL2 (epratuzumab) CONTROL

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Selectivo y significante efecto terapéutico en carcinoma de colon y pulmón de ratones

El reactivo Ellman es utilizado para medir la cantidad de grupos tiol en el anticuerpo.

El compuesto reacciona con un grupo tiol para liberar 2-nitro-5-tiobenzoato (TNB).

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Espaciadores

PEG

Azida

Maleimida

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Resultados

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PBS: Buffer de Fosfatos

Resultados

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Resultados

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Buffer de fosfatos

Suero

Cinetica de liberación de SN-38 para varios derivados bifuncionales

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Resultados

Células LoVo: línea de células de adenocarcinoma de colon humano

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ResultadosDiferencias no significativas

La presencia de un corto espaciador de PEG en el sitio de enlace facilita la solubilidad acuosa.

Existe una correlación entre la estabilidad biológica y la aparente hidrofobicidad del espaciador.

Varios de los anticuerpos conjugados podrían ser sustituidos en un rango de 5-7 por la droga.

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