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ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE
IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
MINISTERIO DE SALUDINSTITUTO NACIONAL DE SALUDCENTRO DE INFORMACIÓN Y DOCUMENTACIÓN CIENTÍFICA
2007
Q.F. OFELIA VILLALVA ROJAS Q.F. JUAN ORTIZ BERNAOLA.-Q.F. MIGUEL GRANDE ORTIZ
Q.F. JACQUELINE ISASI ROSASQ.F. DULA YANTAS VISURRAGA
DR. VÍCTOR FIESTAS SOLÓRZANO
SERIE INFORMES TÉCNICOS Nº38
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
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ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
1. IDENTIFICACION
a. Código del Proyecto: 2-01-04-03-072
b. InvestigadoresConducción, coordinación, ejecución y supervisión del proyecto
- Q.F. Ofelia Villalva Rojas.- Etapa clínica, analítica y estadística.
- Q.F. Juan Ortiz Bernaola.- Etapa clínica, analítica y estadística
- Q.F. Miguel Grande Ortiz.- Etapa clínica, analítica y estadística
- Q.F. Jacqueline Isasi Rosas.- Etapa clínica, analítica y estadística
- Q.F. Dula Yantas Visurraga.- Etapa clínica.
- Dr. Víctor Fiestas Solórzano.- Etapa clínica
c. Personal de apoyo:
- Lic. Maria Elena Tello Chirinos (etapa clínica), Centro Nacional de
Control de Calidad (CNCC) - Instituto Nacional de Salud (INS)
- Bach. Javier Rodríguez (etapa estadística), CNCC - INS
- Personal de la Clínica Virgen del Rosario:
02 Médicos
02 Lic. en enfermería
04 Técnicos de enfermería
01 Tecnólogo médico
d. Instituciones que participaron en la ejecución del estudio:
- Centro Nacional de Control de Calidad - Instituto Nacional de Salud:
Ejecución de la etapa analítica y estadística.
- Clínica “Virgen del Rosario” (Jr. Castilla 976, Magdalena del Mar-
Lima): Ejecución de la etapa clínica
e. Duración del estudio: 07 meses
2. RESUMEN
Objetivo: Determinar la biodisponibilidad de dos presentaciones de
Ibuprofeno 400 mg tabletas para establecer si el Ibuprofeno 400 mg tabletas
genérico es bioequivalente al medicamento de referencia (Motrin 400 mg
tabletas).
Material y métodos. Estudio abierto, randomizado, cruzado, realizado en
dos periodos con un tiempo de lavado de siete días, en 14 voluntarios sanos
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con edades entre 21 y 48 años, los cuales fueron identificados y separados
en dos grupos administrándoseles los medicamentos según diseño
propuesto. La toma de muestra se realizó a las 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0,
3.5, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0 y 12.0 hrs posteriores a la ingesta del medicamento.
La extracción del principio activo fue en fase líquida/líquida y la
cuantificación del mismo fue determinada mediante Cromatografía Líquida
de Alta resolución acoplada a un detector de Masas (LC-MS/MS),
empleando diclofenaco sódico, como estándar interno. Los parámetros
farmacocinéticos que se compararon para determinar Bioequivalencia
fueron: área bajo la curva (AUC) y concentración máxima (Cmax ) a un
p<0.1.
Resultados. Los valores en promedio encontrados son:
AUCGénerio (0-t) = 86,85 (ug/mL x h)
AUCReferencia(0-t) = 81,20 (ug/mL x h)
AUCGénerio (0-) = 88,67 (ug/mL x h)
AUCReferencia(0-) = 82,83 (ug/mL x h)
CmáxGénerio = 16,90 (ug/mL)
CmáxReferencia = 18,09 (ug/mL)
Aplicando el análisis estadístico para determinar bioequivalencia, se
encontró para AUC intervalos de 0.96 - 1.20 y para Cmáx intervalos de
0.85 - 1.14.
Conclusión. Los intervalos encontrados para AUC y para Cmáx se
encuentran dentro de los límites establecidos para Bioequivalencia: 0.80 –
1.25, por lo tanto el medicamento genérico es bioequivalente al producto de
referencia.
3. INTRODUCCIÓN
Para realizar la sustitución de medicamentos innovadores por medicamentos
multifuentes (genéricos) o similares con nombres comerciales se debe contar
con la evidencia científica basada en estudios tales como de equivalencia
terapéutica in vivo (estudios de bioequivalencia) o in vitro (perfiles de
disolución).
Con los estudios de bioequivalencia se podría demostrar que el principio
activo del medicamento multifuente tiene el mismo comportamiento
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farmacocinético que el innovador, por lo tanto se considerarían
intercambiables.
En el consumo de fármacos en el mercado nacional, (Septiembre-2002), los
anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) se encuentran en el 3er lugar de
requerimiento, dentro de los cuales el Ibuprofeno es uno de los más
consumidos, por lo cual se hace necesaria la verificación de su calidad y
establecer su bioequivalencia con respecto al medicamento de referencia.
Farmacocinética de Ibuprofeno.- El Ibuprofeno se absorbe en el tubo
digestivo y la concentración plasmática máxima se alcanza
aproximadamente entre 1 y 2 horas tras la ingestión. También se absorbe por
vía rectal. Existe cierta absorción a través de la piel tras la aplicación tópica.
El ibuprofeno se une en un 90 a un 99% a las proteínas plasmáticas y tiene
una semivida plasmática de unas 2 horas. Se excreta rápidamente por la
orina sobre todo en forma de metabolitos y sus conjugados por la orina se
excreta alrededor de un 1 % de ibuprofeno inalterado y cerca de un 14%
conjugado. La distribución a la leche materna si existe, parece ser escasa.
4. MATERIAL Y METODOS
MATERIALES
a. Muestras
- Medicamento de multifuente: Ibuprofeno 400 mg, tabletas, Lote
004176 y F.V. Abril 2009, adquirido en la farmacia de DIGEMID
(Genérico nacional)
- Medicamento de referencia: Motrin tabletas 400 mg, Lote U9553, de
laboratorio Pharmacia Upjohn, F.V. 06 2007, (Química Suiza)
b. Muestras Biológicas
- Plasma normal
- Plasma hiperlipémico.
- Plasma hemolizado
- Plasma obtenido de los voluntarios conteniendo ibuprofeno
c. Estándares
- Ibuprofeno USP, Lote: J1E043
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- Diclofenaco sódico USP (estándar interno), lote H0B150
d. Solventes, reactivos y materiales
- Acido fosfórico 85%
- Hidróxido de amonio 25%
- Acetonitrilo, grado HPLC
- Hexano grado HPLC
- Éter dietílico, p.a.
- Metanol grado HPLC
- Agua tridestilada, purificada
- Tips descartables de 20 – 200 uL y de 200 – 1000 uL
- Tubos descartables de vidrio de 13 x 100 mm
- Tubos de centrífuga de polipropileno con tapa de 15 y 50 mL
- Microviales de vidrio de 0.3 mL
- Probetas de vidrio
- Micropipetas automáticos de 50, 100, 200 y 1000 uL
- Columna cromatográfica RP-18 (100 x 4,6 mm i.d.), 3u, VARIAN,
MonoChrom.
- Dispensador automático de 1mL – 5mL x 50 mL, Handy Step, Brand.
e. Equipos
- Equipo de cromatografía líquida Surveyor Thermo Finnigan (Thermo
Electron Corporation) con detector espectrofotómetro de Masas TSQ
Quantum Discovery Max (Termo Electrón Corporation),
procesamiento de datos mediante software del equipo (Xcalibur);
- Espectrofotómetro UV-Vis, HP 8453
- Disolutor automatizado, VK7025 VARIAN
- Balanza analítica, Sartorius 215P Genius
- Agitador vórtex, IKA MS1
- Baño ultrasonido, 9323-1, ELMA
- Purificador de agua Toraypure LV-408,
- Congelador -70ºC (Isotemp low temperature Fisher Scientific),
- Microcentrífuga de velocidad variable (Sartorius modelo 1-15).
- Equipo de filtración al vacío EMERSON. SA55NXGTE-4870
- Baño María, WB-22. Memmert
- pH Meter Metrohm,
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- Vaporizador rápido a nitrógeno RAPID VAP N2/48 LABCONCO
- Congelador freezer -10 a -40°C, Solfarma
METODOS
EVALUACION “in vitro”
Las tabletas de ibuprofeno de los medicamentos multifuente y de referencia
fueron analizados según la farmacopea de Los Estados Unidos (USP 29), para
los ensayos de identificación del principio activo, contenido, disolución y
uniformidad de contenido por variación de pesos (ver anexo 01); para el ensayo
de peso promedio se usó la farmacopea británica (BP 2005), (ver anexo 01) y los
perfiles de disolución se realizaron según las especificaciones de la
Organización Mundial de la Salud (OMS) Reporte Técnico 937 - Informe 40,
(2006). Se trabajó con 12 unidades de cada medicamento a pH: 1,2; 4,5 y 6,8. Se
compararon mediante el factor de similitud f2, (ver anexos 02, 03 y 04).
4.2.2 EVALUACION “in vivo”
4.2.2.1 Etapa clínica
a. Criterios de inclusión:
Hombres y mujeres con edad entre 18 hasta 50 años.
El voluntario debe tener un peso que no exceda el 10% de su índice
de masa corporal.
Sea sometido a una historia clínica y examen físico, ECG, y
exámenes de laboratorio complementarios, siendo considerado
saludable (cuando los resultados obtenidos de los exámenes se
encuentran dentro de los rangos considerados normales).
Aceptó y firmó libremente el consentimiento informado, después de
que todos los elementos esenciales del protocolo hayan sido
aclarados antes de la administración del medicamento.
Los exámenes de ECG, despistaje de hepatitis B, hepatitis C y de VIH,
sólo se realizaron en el pre-estudio, los demás exámenes se realizaron
antes y después del estudio.
b. Criterios de exclusión:
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1. Si los resultados de los siguientes exámenes complementarios del
laboratorio están fuera de los valores considerados normales (10%),
a menos que sean considerados clínicamente irrelevantes:
Examen físico, ECG.
Análisis hematológico: hemoglobina, hematocrito, recuento
diferencial de leucocitos, recuento de plaqueta.
Análisis bioquímico: úrea, creatinina, bilirrubina total, albúmina,
glucosa en ayunas, fosfatasa alcalina, GOT, GPT, colesterol total,
triglicéridos, ácido úrico.
Análisis serológico: hepatitis B, C, HIV
Orina completa.
Examen de heces (coproparasitario).
2. Los voluntarios han participado de cualquier estudio experimental o
han ingerido cualquier droga experimental dentro de los 3 meses que
anteceden al inicio de este estudio.
3. Tiene una medicación regular dentro de las 2 semanas que anteceden
al inicio de este estudio, o inicia cualquier medicación una semana
antes de iniciar el estudio, incluyendo medicamentos herbales.
4. Fue internado por cualquier motivo hasta 8 semanas antes del inicio
de este estudio.
5. Tiene historia de abuso de alcohol o drogas ilícitas, o ingiere bebidas
alcohólicas dentro de las 24 horas que anteceden al periodo de
internamiento para iniciar el estudio.
6. Tiene historia de enfermedad hepática, renal, pulmonar,
gastrointestinal, epiléptica, hematológica o psiquiátrica; tiene hipo o
hipertensión de cualquier etiología que necesite tratamiento
farmacológico; tiene historia de leve infarto del miocardio, angina
y/o insuficiencia cardiaca.
7. El voluntario dona o pierde 450 mL o más de sangre dentro de los
tres meses que anteceden al estudio, o que dona más de 1500 mL
dentro de los 12 meses precedentes al estudio.
8. El voluntario ingiere más de 5 tazas de café o té por día.
9. El voluntario es fumador.
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10. El voluntario sabe que tiene hipersensibilidad al Ibuprofeno; historia
de reacciones adversas serias o hipersensibilidad a cualquier droga o
presencia de alergia que necesite de tratamiento específico.
11. El voluntario tiene cualquier condición que lo impida de participar
del estudio según criterio del investigador.
12. Resultado positivo de embarazo para una voluntaria mujer.
c. Reclutamiento. La captación de los voluntarios se realizó por medio de
invitación a estudiantes de universidades, personal que labora en el INS y
sus familiares o amigos, a través de comunicados. Los interesados en
participar en el estudio fueron registrados, evaluados y seleccionados.
d. Diseño del estudio
Se llevó a cabo un estudio de tipo abierto, randomizado, dos
tratamientos, dos secuencias cruzadas en dos periodos. Con un tiempo de
lavado de siete días entre periodos, donde cada voluntario recibió una
tableta de ibuprofeno 400 mg de uno de los medicamentos por vía oral en
dosis única en cada periodo, con 200 mL de agua, según el esquema de
randomización.
e. Aspectos éticos
El protocolo del ensayo fue aprobado por el comité de ética en
investigación del INS y fue conducido bajo los principios de la
Declaración de Helsinki y sus revisiones de Tokio, Venecia, Hong Kong
y Edimburgo.
El Consentimiento Informado fue firmado por cada voluntario durante la
selección, donde se les informó del diseño, objetivos, riesgos y
beneficios del estudio.
f. Confidencialidad. Toda la información obtenida durante el estudio
referente al estado de salud del voluntario fue archivada en forma
individual y está disponible solo para el personal médico y los
investigadores del proyecto. Terminado el estudio cada voluntario
recibió una copia de los exámenes de laboratorio realizados en el pre y
post estudio, incluyendo a quienes se les practicaron los exámenes
clínicos pero no cumplieron con los criterios de inclusión.
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g. Internamiento de voluntarios. El internamiento de la Fase I se realizó el
día 13 de octubre del 2006 y la Fase II el 20 de octubre del 2006, en la
clínica “Virgen del Rosario”, donde los voluntarios pernoctaron desde la
noche anterior del estudio, debiendo permanecer en ayunas a partir de las
diez de la noche hasta 4 hrs. después de la ingesta del medicamento.
Transcurrido este tiempo se les sirvió un desayuno leve y un almuerzo
estandarizado. Después de 10 horas de la administración del
medicamento, se le sirvió una cena estandarizada y fueron dados de alta
después de la última toma de muestra, previa evaluación médica.
Los voluntarios no ingirieron bebidas alcohólicas, café u otros alimentos
conteniendo xantinas 48 horas antes y durante el estudio.
h. Colecta de muestras de sangre: Antes de cada toma de muestra de
sangre se evaluó la presión sanguínea, frecuencia cardiaca y la
temperatura corporal.
Después de 10 horas de ayuno (8.00 a.m.), se inició el estudio con una
colecta de 25 mL de sangre, para control individual, curvas patrones,
controles de calidad y validación pre-estudio. Las posteriores tomas de
muestra fueron de 4 mL a los siguientes intervalos: 0,5 h; 1,0 h; 1,5 h;
2,0 h; 2,5 h; 3,0 h; 3,5 h; 4,0 h; 5,0 h, 6,0 h; 8,0 h; 12 h. después de la
administración del medicamento, utilizando Edetato de potasio como
anticoagulante.
Las muestras de sangre se centrifugaron a 3500 rpm por 10 minutos, a
temperatura ambiente. Se separó el plasma de cada muestra (aprox. 2,0
mL) y se almacenaron en un criovial a -20 °C.
4.2.2.2 Etapa Analítica
a. Muestras de retención - Inventario
Culminado el estudio se contó el total remanente de los medicamentos
genérico y de referencia, los que han sido almacenados en el CNCC, a
una temperatura entre 15°C – 25°C, con humedad controlada no mayor de
65% hasta la fecha de vencimiento indicada en su rotulado.
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Las muestras de plasma se encuentran almacenadas a –20ºC y
permanecerán, hasta un año después de culminado el estudio.
b. Procesamiento del plasma (extracción de Ibuprofeno)
1. Se toma 200 uL de plasma en cada tubo.
2. Se adiciona 0,05 mL de estándar interno (diclofenaco sódico 0.1
ug/mL) y se mezcla en el vórtex 10 s
3. Se añade 100 uL de solución ácida (ácido fosfórico 1.4 M), se mezcla
en el vórtex por 10 s
4. Se añade 4 mL de la mezcla éter dietílico: hexano (80:20 v/v) y se
mezcla en el vórtex por 40 s
5. Se congela a -70 °C por 10 minutos para separar las dos fases.
6. Se transvasa la fase orgánica a un tubo limpio.
7. Se evapora el solvente orgánico de los tubos usando corriente de
nitrógeno a 37°C
8. Se reconstituye el residuo con 200 uL de fase móvil y se mezcló en el
vórtex por 15 s
c. Cuantificación del principio activo
La cuantificación del principio activo en plasma extraído fue realizada en
el cromatógrafo líquido acoplado a un detector de masas (LC-MS/MS)
marca Thermo Finnigan, modelo TSQ Quantum Discovery Max (USA),
empleando diclofenaco sódico, como estándar interno.
d. Condiciones Cromatográficas:
Columna cromatográfica RP-18 (100 mm x 4,6 mm i.d.), 3u,
VARIAN, MonoChrom
Flujo: 0,30 mL/min.,
Temperatura de la columna: 40°C,
Temperatura del automuestreador: 4.0ºC,
Volumen de inyección: 5 uL.
Como fase móvil se empleó una solución de amoniaco, agua y
acetonitrilo (0,35 mL:200 mL: 800 mL).
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Las muestras se analizaron por duplicado y se procesaron mediante el
software Xcalibur Core Data System – versión 1,4 del equipo LC-
MS/MS.
e. Desarrollo del método
oTiempo aproximado de la corrida: 4.0 min.
oTiempos de retención aproximados:
f. Validación pre estudio
Se desarrolló utilizando plasma blanco contaminado con el principio
activo (ibuprofeno) y el estándar interno (diclofenaco sódico). Se empleó
tres controles de calidad (QCA: 0,1537; QCB: 1,7930; QCC: 17,9300
ug/mL). Para algunos parámetros se utilizó estándar blanco (plasma sin
principio activo y sin estándar interno), estándar cero (plasma sin
principio activo, con estándar interno). Evaluándose los siguientes
parámetros:
1. Especificidad. Se determinó la habilidad del método analítico para
diferenciar ibuprofeno y diclofenaco en presencia de otros constituyentes
en la muestra extrayéndose por duplicado plasma hiperlipémico, normal
y hemolizado, siguiendo el procedimiento de extracción.
2. Exactitud. Se comparó los valores obtenidos de los controles de calidad
(QCA, QCB, QCC), con respecto a los valores reales de los mismos.
3. Precisión. La determinación de precisión intradía e interdía se realizó en
los QCA, QCB y QCC por quintuplicado.
4. Recuperación. Se determinó al comparar las áreas de los picos en los
QCA, QCB y QCC con las áreas obtenidas de las mismas en fase móvil.
5. Prueba del límite de detección (LOD). Se determinó la concentración
más baja de Ibuprofeno que sea detectable, inyectándose en el equipo un
estándar de Ibuprofeno en fase móvil, observándose que el pico del
mismo sea tres veces la señal ruido.
Estándar Tiempo de Retención (min)
Ibuprofeno (SRM de 204.91>161.02) 1.5
Diclofenaco (SRM de 294.91>249.91) 1.6
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6. Prueba del límite de cuantificación (LOQ). Se determinó la
concentración más baja de Ibuprofeno que sea cuantificable, la cual debe
ser cinco veces el LOD.
7. Linealidad. Fue realizada contaminando plasma blanco con ibuprofeno
en nueve concentraciones: 0,05; 0,1; 0,2; 0,5; 1; 2; 5; 10 y 20 ug/mL. Se
corrieron las muestras por duplicado
8. Prueba de contaminación del autoinyector (carry over): Se procesó el
punto más alto de la curva (20ug/mL) y un estándar blanco (plasma sin
analito), inyectándose cada uno por triplicado, en forma alternada,
empezando por la muestra con el analito, seguido por el blanco.
9. Pruebas de estabilidad: Se determinó la estabilidad del Ibuprofeno en
plasma en las condiciones de almacenamiento y manipulación de la
muestra. Las muestras sometidas a estos ensayos fueron controles de
calidad QCA, QCB y QCC.
- Prueba de congelamiento y descongelamiento. Se realizó tres
ciclos de congelamiento y descongelamiento del plasma con
Ibuprofeno, a un intervalo de 24 horas, al término del cual se
analizaron estas muestras (QCA, QCB y QCC) y se compararon los
resultados con muestras frescas a las mismas concentraciones.
- Estabilidad a corto plazo a temperatura ambiente. Se sometió a
descongelamiento por seis horas a temperatura ambiente de las
muestras (QCA, QCB y QCC) y se comparó los resultados
obtenidos con muestras frescas a las mismas concentraciones.
- Estabilidad a largo plazo.- Se comparó los resultados obtenidos de
las muestras almacenadas (QCA, QCB y QCC) durante sesenta días
con muestras frescas a las mismas concentraciones.
- Estabilidad de las soluciones stock de ibuprofeno y de estándar
interno. Se comparó los resultados obtenidos de las soluciones
almacenadas durante siete días con soluciones recién preparadas.
- Estabilidad en el automuestreador: Se comparó los resultados de
muestras almacenadas (QCA, QCB y QCC) en el automuestreador
por 24 horas.
g. Análisis de las muestras de voluntarios
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
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Una vez que los resultados obtenidos en la validación pre estudio
cumplieron con las especificaciones para cada parámetro, se procesaron
las muestras de los voluntarios, las cuales se analizaron por duplicado,
junto con una curva de calibración y controles de calidad (QCA, QCB y
QCC), de acuerdo a la lista de inyección diaria.
Todas las muestras correspondientes a un voluntario (primer y segundo
periodo) se incluyeron en la misma lista de inyección.
h. Etapa estadística
Con los resultados obtenidos del análisis de las muestras se determinaron
los parámetros farmacocinéticos, los cuales fueron sometidos a un
análisis estadístico.
i. Estimación de los parámetros farmacocinéticos.
Los parámetros farmacocinéticos de las dos formulaciones de ibuprofeno
se determinaron por el método compartimental de Wagner y Nelson en
forma individual para cada período.
j. Cálculo del área bajo la curva (AUC)
El área bajo la curva fue calculada por el método de los trapecios (curva
concentración – tiempo).
k. Consideraciones estadísticas.
Primero se aplicó el análisis de varianza (ANOVA), para cuantificar la
variabilidad con la que contribuyen los factores de secuencia, período y
tratamiento al diseño del estudio.
Así mismo para cada uno de los factores se probó la hipótesis nula (Ho) a
fin de ver si la variabilidad en cada factor, influía en el diseño del estudio
de manera significativa.
Se evaluaron Cmáx y AUC para el medicamento de referencia y el
multifuente aplicando el programa Microsoft Excel 2003, con un
intervalo de confianza de 90%. Estos resultados fueron verificados con el
programa STATA 7.0 y el programa de Bioeqyuivalence program for
two – period cross – over studies, versión 3.7.
5. RESULTADOS
5.1 Etapa clínica
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C:\Xcalibur\...\0011106CC1QCS219 11/25/2006 12:14:23 AM TBN1
RT: 0.00 - 3.00
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
Time (min)
70
80
90
100
80
90
100
Re
lative
Ab
un
da
nce
0.220.29 0.45
0.64 0.911.06
1.13 1.541.311.85
1.982.17
2.592.45 2.87
1.63
1.550.370.16 0.830.67 1.04 1.44 2.420.44 1.25
1.92 2.972.20 2.51 2.60
NL: 4.37E5
TIC F: - p SRM ms2 [email protected] [ 161.01-161.02] M S 0011106CC1QCS219
NL: 9.57E4
TIC F: - p SRM ms2 [email protected] [ 249.90-249.91] M S 0011106CC1QCS219
Los voluntarios fueron examinados 2 semanas antes del primer periodo de
administración de medicamentos y evaluados para determinar su
elegibilidad. En aquellos que fueron incluidos en el estudio no se
encontraron alteraciones clínicas ni anormalidades relevantes en el ECG. Los
resultados de hematología, bioquímica y urianálisis en la mayoría de los
voluntarios indicaron valores dentro de los rangos normales; así mismo, los
resultados para Hepatitis B y C, VIH 1 y 2 fueron negativos.
De esta manera, catorce voluntarios sanos de ambos sexos fueron incluidos
en el estudio, presentando una edad promedio de 31 años (21 - 48), peso
promedio de 64 kg (52 – 79), altura promedio de 1.61 m (1.47 – 1.73). Indice
de masa corporal (IMC), (Ver anexo 06)
La evaluación post-estudio incluyó además de una evaluación clínica,
estudios de hematología, bioquímica y urianálisis
Los resultados de los exámenes pre y post-estudio fueron incluidos en los
CRFs, luego de la evaluación del investigador clínico
5.2 Etapa analítica
5.2.1 Validación pre estudio
1. Especificidad. En los cromatogramas de las muestras de plasma normal,
hiperlipémico y hemolizado no se observó picos cromatográficos en los
tiempos de retención correspondiente al ibuprofeno y diclofenaco.
Cromatogramas de plasma normal
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
15
C:\Xcalibur\...\0011106CC1QCS213 11/24/2006 11:52:22 PM TBL1
RT: 0.00 - 3.00
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
Time (min)
60
70
80
90
100
60
70
80
90
100
Re
lative
Ab
un
da
nce
0.290.06 0.380.64 0.75
0.92 1.17 1.241.43 1.59
1.781.92
2.03 2.172.33 2.52 2.89
0.16
0.720.35 0.860.47 0.98 1.831.25 1.48 1.652.06 2.97
2.782.21 2.42 2.49
NL: 6.94E5
TIC F: - p SRM ms2 [email protected] [ 161.01-161.02] M S 0011106CC1QCS213
NL: 8.83E4
TIC F: - p SRM ms2 [email protected] [ 249.90-249.91] M S 0011106CC1QCS213
C:\Xcalibur\...\0011106CC1QCS226 11/25/2006 12:40:06 AM TBH1
RT: 0.00 - 3.00
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
Time (min)
70
80
90
100
80
90
100
Re
lative
Ab
un
da
nce
0.13 0.200.45 0.54
0.73 0.921.12 1.36
1.561.66
1.782.05 2.26 2.42 2.61
2.71
1.55
0.14 0.26 1.620.70 1.110.900.471.23 2.201.69 2.42 2.861.971.44 2.53
NL: 3.67E5
TIC F: - p SRM ms2 [email protected] [ 161.01-161.02] M S 0011106CC1QCS226
NL: 8.72E4
TIC F: - p SRM ms2 [email protected] [ 249.90-249.91] M S 0011106CC1QCS226
Cromatogramas de plasma hiperlipémico
Cromatogramas de plasma hemolizado
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
16
2. P
r
e
c
isión: El coeficiente de variación (CV%) de las cinco alícuotas de QCA,
Q
C
B
y
Q
C
C, no debe ser mayor al 15%.
Tabla 1 Precisión Intra-día
AnalitoQCA
(0,1537 ug/ml)
QCB(1,793 ug/ml)
QCC(17,9301 ug/ml)
0,1612 1,5562 13,3280
0,1579 1,6123 17,1063
0,1606 1,5819 14,2918
0,1732 1,5905 13,0066
Ibuprofeno(n=5)
0,1634 1,7963 12,3124
CV (%) 3,61 5,93 13,36
AnalitoQCA
(0,1537 ug/ml)
QCB(1,7930 ug/ml)
QCC(17,9301 ug/ml)
0.1586 1.7774 18.7749
0.1632 1.7846 20.5783
0.1446 1.9050 15.6866
0.1286 1.6994 20.4022
Ibuprofeno
(n=5)
0.1490 1.6949 19.5278
CV (%) 9,09 4,81 10,45
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
17
Tabla 2 Precisión Inter-día
3. Exactitud.- El valor medio para las cinco alícuotas de QCA,
QCB y QCC, no debe ser mayor al 15% del valor nominal.
Tabla 3 Exactitud
4. Recuperación. La recuperación del analito y del estándar interno no
debe ser menor al 50%, siempre que cumpla con la precisión y exactitud.
R =
Valor
obtenid
o/valor
esperad
o (100)
Tabla 4 Recuperación
5. Límite de detección (LOD): Los blancos no presentan interferencias en
los tiempos de retención de los picos correspondientes a los analitos.
Analito QCA QCB QCC
0,1586 1,7774 18,7749
0,1632 1,7846 20,5783
0,1446 1,9050 15,6866
0,1286 1,6994 20,4022
Ibuprofeno
0,1490 1,6949 19,5278
Concentración obtenida
0,1488 1,7723 18,9940
Concentración nominal
0,1537 1,7930 17,9301
Exactitud (%) 96,82 98,84 105,93
Variación (%) -3,18 -1,16 5,93
Promedios de muestrasAnalito QC
Concentración
Nominal
(ug/mL)Extraídasde plasma
En fase
móvil
Recuperación
(%)
QCA 0,1537 0,1234 0,1433 86,096
QCB 1,7930 1,7847 1,7412 102,499I buprofeno
QCC 17,9301 16,1018 13,8123 115,939
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
18
C:\Xcalibur\...\0011106CC1QCS240 11/25/2006 1:31:11 AM LOQIBUFM
RT: 0.00 - 3.00
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
Time (min)
50
100
40
60
80
100
Re
lative
Ab
un
da
nce
RT: 1.55MA: 1281178
0.450.08 0.38 0.55 0.87 0.96 1.331.24 2.271.76 2.06 2.782.702.54
RT: 1.55MA: 2465167
0.95 1.840.23 0.650.40 0.86 2.19 2.562.341.33 2.791.14 1.95
NL: 5.37E5
TIC F: - p SRM ms2 [email protected] [ 161.01-161.02] M S 0011106CC1QCS240
NL: 7.57E5
TIC F: - p SRM ms2 [email protected] [ 249.90-249.91] M S 0011106CC1QCS240
C:\Xcalibur\...\0011106CC1QCS236 11/25/2006 1:16:34 AM LODIBUFM
RT: 0.00 - 3.00
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0
Time (min)
50
100
60
80
100
Rel
ativ
e A
bund
ance
RT: 1.57AA: 748005
0.11 0.570.22 0.71 1.100.85 1.31 1.70 2.281.94 2.36 2.662.19 2.75
RT: 1.56AA: 1539895
0.09 0.28 0.700.46 1.19 1.74 2.271.950.88 1.09 1.34 2.60 2.862.16 2.44
NL: 4.29E5
TIC F: - p SRM ms2 [email protected] [ 161.01-161.02] M S ICIS 0011106CC1QCS236
NL: 4.27E5
TIC F: - p SRM ms2 [email protected] [ 249.90-249.91] M S ICIS 0011106CC1QCS236
Figura 1 Cromatograma de ibuprofeno en fase móvil
6. Límite de cuantificación (LOQ). El analito debe ser identificable y
reproducible, con una precisión de 20% y exactitud de 80% - 120%
Figura 2 Cromatograma de ibuprofeno en fase móvil
Tipo de muestra Ibuprofeno
LOQ, valor nominal (ug/mL) 0,0512
0,0570
0,0485Concentración obtenida (ug/mL)
0,0590
Promedio (n=3) 0,0548
Exactitud (%) 106,99
Precisión (%) 10,13
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
19
7. Linealidad. Los resultados de la curva cumplen los siguientes criterios:
a. Los puntos de la curva en el nivel LOQ tienen una desviación relativa
menor a 20% de la concentración nominal declarada.
b. Los otros estándares no cero tienen una desviación menor a 15% de
la concentración nominal declarada.
c. Todos los estándares no cero cumplieron con los criterios
anteriormente señalados.
d. El coeficiente de correlación de la curva es mayor que 0,95.
Tabla 6 Linealidad
Tipo de muestra (ug/mL)
Concentración Hallada (ug/mL)
Exactitud(%)
CV %
Estándar Blanco -
Estándar cero -
0,0512 0,0470 91,83 6,02
0,1025 0,0942 91,93 5,95
0,2049 0,1724 84,14 12,18
0,5123 0,5156 100,64 0,49
1,0246 1,0313 100,66 0,46
2,0491 1,9136 93,39 4,84
5,1229 4,7595 92,91 5,20
10,2457 10,8073 105,48 3,77
20,4915 20,3150 99,14 0,61
Coeficiente de correlación 0,9987
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
20
y = 14,0068x
R2 = 0,9987
0,00
50,00
100,00
150,00
200,00
250,00
300,00
350,00
0,00 5,00 10,00 15,00 20,00 25,00
Concentración ug/mL
Ra
tio
Gráfico 1: Linealidad del Ibuprofeno
8. Prueba de contaminación del autoinyector (carry over): En los
cromatogramas de las muestras blanco no se observó picos
cromatográficos en el tiempo de retención correspondiente a ibuprofeno
(estándar 20 ug/mL).
9. Pruebas de estabilidad :
a. Prueba de congelamiento y descongelamiento. La variación de las
muestras sometidas a congelamiento y descongelamiento no es
mayor que 20% de las muestras frescas.
b.
Tabla 7 Prueba de congelamiento descongelamineto
b. Estabilidad a corto plazo a temperatura ambiente (06 horas). La
variación de las muestras sometidas a descongelamiento a
T° del ensayo –20 ºC Promedio de Áreas ( n = 3)
AnalitoTipo de muestra
Muestras frescas en
plasma
3 Ciclos de congelamiento descongelamiento (72
hras)
Variación (%)
QCA 20302767,2 19675688,2 -3,09
QCB 165087848 183288474 11,03Ibuprofeno
QCC 1767278118 1763000661 -0,24
Diclofenaco - 9434354 10696009 13,37
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
21
temperatura ambiente por seis horas no es mayor que 20% de las
muestras frescas.
Tabla 8 Estabilidad a corto plazo a temperatura ambiente
c. Estabilidad a largo plazo.- La variación de las muestras
almacenadas durante sesenta días no debe ser mayor a 20% con
respecto a las muestras frescas.
Tabla 9 Estabilidad a largo plazo
d. Estabilidad de las soluciones stock de ibuprofeno y estándar
interno. No se observó variación mayor al 20% de las muestras
almacenadas con respecto a las muestras frescas.
Tabla 10 Estabilidad de las soluciones stock de ibuprofeno y estándar interno
T° del ensayo 20 ºC Promedio de Áreas (n = 3)
Analito Tipo de muestra
Muestras frescas en plasma
Muestras después
de 06 hras
Variación (%)
QCA 17654429 15132856 -14,28
QCB 216750861 207094337 -4,46Ibuprofeno
QCC 2168296266 1949368944 -10,10
Diclofenaco - 12519883 11338477 -9,44
T° del ensayo –20 ºC Promedio de Areas ( n = 3)
Analito Tipo de muestra
Muestras frescas Muestras después de 60 días
Variación (%)
QCA 2208733,5 1846960,5 -16,38
QCB 21745674,67 24423660,67 12,32Ibuprofeno
QCC 222527962,2 230477405,7 3,58
Diclofenaco - 712119,333 657643 -7,65
T° del ensayo 4.0 ºC Promedio de Areas , (n = 5)
AnalitoConcentración
referencial (ug/mL)
Muestras frescas
Muestras después de 07 días en refrigeración
Promedio de variación (%)
Ibuprofeno 10,00 138130933 120826832,8 -12,53
Diclofenaco 10,00 431640961 427569159 -0,94
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
22
e. Estabilidad en el automuestreador: La descomposición no debe ser
mayor al 20% de la concentración inicial.
Tabla 11 Estabilidad en el automuestreador
5.2.2 Análisis de datos
5.2.2.1 Resultados farmacocinéticos
La evaluación se realizó en doce de los catorce voluntarios, debido a que
dos de ellos no cumplieron con lo establecido según el modelo de
Wagner y Nelson.
Para determinar los parámetros farmacocinéticos se empleó la
concentración plasmática y el tiempo.
Tabla 12 Concentraciones plasmáticas de Ibuprofeno
T° del ensayo –20 ºC Promedio de Areas ( n = 3)
Analito Tipo de muestra
Muestras frescas Muestras de automuestreador
Variación (%)
QCA 2,1373 2,2115 3,4717
QCB 20,2122 21,0233 4,0129Ibuprofeno
QCC 165,7947 173,0057 1,0435
Diclofenaco -
Concentraciones plasmáticas promedio de Ibuprofeno 400 mg tabletas (n=12)
Medicamento (ug/mL)Tiempo de muestreo (hras) Multifuente Referencia
0,5 4,18 6,661,0 7,22 12,431,5 11,48 15,362,0 15,39 18,702,5 16,26 17,933,0 18,51 17,433,5 18,50 15,024,0 14,91 12,175,0 10,81 6,786,0 6,28 4,408,0 2,73 2,11
12,0 0,66 0,52
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
23
Tabla 13 Parámetros farmacocinèticos
Tabla 14 Concentraciones plasmáticas máxima promedio
Resultados de los parámetros farmacocinéticos
MedicamentoParámetros Farmacocinéticos
Referencia Multifuente
AUC(0-t) (ug/mLxh) 81,20 86,85
AUC(t-) (ug/mLxh) 82,83 88,67
Cmax (ug/mL) 18,09 16,90
Concentraciones plasmáticas máxima promedio (ug/mL) de Ibuprofeno
MedicamentoVoluntario
Referencia Multifuente1 12,1042 10,9400
2 13,9021 25,5733
3 24,9400 15,3490
5 19,6637 16,8092
7 19,1109 18,4556
8 22,3771 15,0199
9 14,6491 17,7580
10 24,1004 16,8622
11 13,8778 24,2645
12 14,9886 15,1050
13 22,1859 17,3379
14 15,2052 18,9841
Promedio 17,705 18,0925
Valor máximo 25,57 24,94
Valor mínimo 10,94 12,1
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
24
Concentraciones plasmáticas promediode Ibuprofeno 400 mg
0 2 4 6 8 10 12 140
5
10
15
20
25
GENÉRICOREFERENCIA
tiempo (h)
Co
nce
ntr
ació
n p
lasm
átic
a(u
g/m
L)
Gráfico 3. Comparación de las concentraciones plasmáticas versus tiempo del
medicamento multifuente y del de referencia.
5.2.2.2 Análisis estadístico:
La bioequivalencia se estableció por la aplicación del cálculo estadístico,
con un intervalo de confianza de 90% para la diferencia entre los valores
promedios obtenidos para el producto de prueba Ibuprofeno 400 mg tabletas
y el producto de referencia Motriz 400 mg tabletas, en cuanto a las
variaciones del AUC de concentración - tiempo y de la Cmáx alcanzadas por
cada formulación, después de la transformación logarítmica de los datos.
Para el análisis se empleó:
Concentraciones plasmáticas y tiempo.
Sujeto
Período
Secuencia
Tratamiento
AUC0-t, (Area bajo la curva del tiempo 0 al tiempo t)
AUC0- , (Area bajo la curva del tiempo 0 al tiempo infinito)
Cmax, (Concentración plasmática máxima)
Tmax, (tiempo que se alcanza la concentración plasmática máxima)
Ke (Constante de eliminación del fármaco)
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
25
t½ (tiempo de vida media del fármaco)
Variabilidad intersujeto
Variabilidad intrasujeto
La evaluación estadística de los datos farmacocinéticos mostró la
equivalencia entre las tabletas de Ibuprofeno del producto multifuente
con el de referencia para los parámetros de AUC y Cmáx, cuyos rangos
de variabilidad se encuentra dentro de los intervalos de 0.80 a 1.25.
Previa a la aplicación de los cálculos para bioequivalencia se aplicó el
análisis de varianza (ANOVA) a los datos transformados al logaritmo
natural, cuantificándose la variabilidad con la que contribuyen los
factores de secuencia, período y tratamiento al diseño del estudio,
encontrándose que ninguno influye de manera significativa.
Los resultados para bioequivalencia con respecto a Cmáx y AUC se
detallan
en los siguientes
cuadros.
Tabla 15 Resultados de Área bajo la curva
Tabla 16 Resultados concentración máxima
5.2.2.3 Archivo de datos:
Los datos generados de las etapas clínica y analítica del estudio están
almacenados en un archivo central con los siguientes documentos:
Área Bajo la Curva (AUC)
Intervalo de Confianza 90% 0,96 1,20
Límites 0,80 1,25
Resultado Bioequivalente
Concentración máxima (Cmáx)
Intervalo de Confianza 90% 0,85 1,14
Límites 0,80 1,25
Resultado Bioequivalente
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
26
Procedimiento normalizado de operaciones
Documento de aprobación del Comité de Ética
Consentimiento informado de todos los voluntarios.
Historias clínicas de los voluntarios,
Exámenes clínicos a los voluntarios.
Anotaciones clínicas del médico responsable.
Documentación referida al control de calidad de los productos.
Información técnica de cada uno de los métodos de cuantificación y
determinaciones realizada a las muestras de plasma, incluyendo
cromatogramas y reportes.
Documentación del manejo estadístico de los datos.
6. DISCUSION Se utilizó la prueba t de Student para determinar que tan alejado están los
valores encontrados de los límites especificados para bioequivalencia.
El intervalo de confianza de la razón de AUC y Cmax del producto test y
referencia se encuentran dentro de las especificaciones (80% – 125%) para
bioequivalencia con un nivel de confianza del 90% (p>0,10).
La comparación de la biodisponibilidad del producto multifuente y del
producto de referencia, se realizó basado en los datos de concentración
plasmática de Ibuprofeno en relación al tiempo, no habiéndose encontrado
diferencias estadísticamente significativas entre los dos medicamentos , para
las variables logotransformadas AUC (p>0,10), ni Cmáx (p>0,10).
La aplicación de los criterios aceptados en la literatura, demostraron al
comparar los medicamentos, un semejante perfil de concentración plasmática
- tiempo; de la misma manera, la razón entre el AUC de concentración de
Ibuprofeno en el tiempo y la razón entre la Cmáx obtenida con cada
producto, estuvieron dentro de los límites de aceptación, tanto para los datos
experimentales como para los resultantes de su transformación logarítmica.
Finalmente, los resultados analíticos y su análisis estadístico de los mismos
fundamentan la conclusión de bioequivalencia entre el medicamento
multifuente Ibuprofeno tabletas 400 mg (Genérico Nacional) y el
medicamento de referencia Motrin tabletas 400 mg del laboratorio
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
27
Pharmacia Upjohn, para la velocidad y la cantidad de Ibuprofeno alcanzadas
en el organismo, después de su administración en dosis única a 14
voluntarios sanos, de acuerdo con el diseño experimental.
7. CONCLUSIÓN
Los resultados del estudio no mostraron diferencias significativas en los
niveles de concentraciones plasmáticas después de la administración de las
dos formulaciones de Ibuprofeno 400 mg tabletas. Por tanto, el diseño del
estudio y la aplicación de los protocolos escogidos permitieron demostrar la
bioequivalencia entre los productos.
8. Referencias Bibliográficas
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Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence.
The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (1998).
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Internal Standard”. Cartesius Analitical Unit. Institute of Biomedical
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4. Harrison PRINCIPIOS DE MEDICINA INTERNA VOL 1 15 a. edición
2001 Publicado por McGraw-Hill Interamericana-División Medicina
5. Goodman G.A, Goodman LS, Gilman A. Las bases farmacológicas de la
terapéutica. 6ta edición 1980. Ciudad de la Habana, Editorial Científico
Técnica 1984: 554 – 57.
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1991.
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
28
9. Puck. J Soep, h Fraux JL. 2In vivo comparison of two galenic forms of
ampicillin Trihydrate Chemotherapy", Basel v 21 n1 p 11-18 1975.
10. C.H. Oliveira, M. Sucupira, J. Ilhia, G. De Nucci. Biodisponibilidad
comparativa de cuatro formulaciones de amoxicilina en voluntarios
sanos, después de una administración de dosis simple”.
11. Porta Valentina, Estudio de Interacción entre la ranitidina y el diclofenaco
en voluntarios sanos después de la administración peroral de voltaren 50.
Universidad de San Paulo – Facultad de Ciencias Farmacéuticas (1992).
12. Storpirtis Consiglieri, Biodisponibilidad y Bioequivalencia de
medicamentos: aspectos fundamentales par el planeamiento y ejecución de
estudios. Universidad de San Paulo – Facultad de Ciencias Farmacéuticas
(1995).
13. CDER, Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para productos
farmacéuticos administrados oralmente, Consideraciones Generales,
Centro de Evaluación e investigación de fármacos (CDER) - Octubre
2000.
14. Martindale, “Guía completa de consulta farmacoterapéutica” primera
edición española (2003). Barcelona, España.
15. Ortiz J, Grande M, Isasi J, Validación de métodos analíticos para
estudios en matrices biológicas, CNCC-INS, 2005.
16. Laboratorio de Biodisponibilidad y bioequivalencia, Elaboración de
listas de inyección para estudios de bioequivalencia, CNCC-INS, 2006
17. Villalva O, Organización y planificación de estuarios de bioequivalencia,
CNCC-INS, 2006.
18. Farmacopea de los Estados Unidos de Norteamérica edición 29, 2006.
19. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research
(CDER). U.S. Department of Health and Human Services. Guidance for
Industry. Bioanalytical Method Validation. FDA .USA. May 2001
20. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical
Preparations. Fortieth Report. WHO Technical Report Series 937. World
Health Organization. Geneva 2006.
9. ANEXOS Anexo 01 Resultados de ensayos físico-químicos
Anexo 02 Perfil de disolución a pH 1,2
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
29
Anexo 03 Perfil de disolución a pH 4,5
Anexo 04 Perfil de disolución a pH 6,8
Anexo 05 Resultados de perfiles de disolución
Anexo 06 Resultados de ensayos clínicos de los voluntarios
Anexo 07 Signos vitales durante la toma de muestra
Anexo 08 Concentración plasmática de voluntarios
Anexo 09 Parámetros farmacocinéticas de medicamentos multifuente y
de referencia
Anexo 10 Esquema de randomización
Anexo 11 Valores individuales de concentración (ug/mL) vs tiempo
(min) (Gráficos) y parámetros farmacocinéticos (Tabla)
Anexo 12 Análisis Estadístico
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
30
ANEXO 01 Resultados de ensayos físico-químicos
Medicamento multifuente : Ibuprofeno 400 mg tabletas Lote : 004176
Medicamento de referencia: Motrin 400 mg tabletas Lote : V9553
ResultadosEnsayos Especificaciones
Referencia Multifuente
Identificación Ibuprofeno, método HPLC, USP 29
Positivo al principio activoPositivo Positivo
Contenido de ibuprofeno, método HPLC, USP 29
La cantidad hallada no debe ser menor a 90,0% ni mayor
a 110,0% de la cantidad declarada
428,53 mg/tab (107,13%)
422,25 mg/tab. (105,56%)
Comparación de los contenidos de ambos medicamentos
La diferencia entre los porcentajes obtenidos no
debe ser mayor a 5%
1,57%
Peso promedio BP 2005X = 589,35 mg
n = 20 unidades
X = 602,24 mg
n = 20 unidades
Disolución, método
Espectrofotómétrico,
UV-VIS, USP 29
El porcentaje disuelto del
Principio activo no debe ser
menor a 80,0% de la
cantidad declarada
D1 = 98,19%
D2 = 96,98%
D3 = 96,74%
D4 = 99,81%
D5 = 96,15%
D6 = 101,39%
D1 = 96,31%
D2 = 99,88%
D3 = 97,56%
D4 = 100,55%
D5 = 96,65%
D6 = 97,96%
Uniformidad de contenido
por variación de pesos,
USP 29
Los porcentajes encontrados
no deben ser menores de
85,0% ni mayores a 115,0%
y la DSR ≤ 6,0%
U1 = 108,03 %
U2 = 107,21 %
U3 = 105,76 %
U4 = 107,96 %
U5 = 109,56 %
U6 = 106,39 %
U7 = 106,49 %
U8 = 106,62 %
U9 = 107,69 %
U10 = 105,54 %
DSR = 1,14 %
U1 = 105,42 %
U2 = 106,64 %
U3 = 105,85 %
U4 = 105,20 %
U5 = 104,85 %
U6 = 104,02 %
U7 = 106,96 %
U8 = 104,87 %
U9 = 105,43 %
U10 = 107,45 %
DSR = 1,01 %
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
31
ANEXO 02
Perfil de disolución a pH 1,2
Medicamento
Referencia MultifuenteTiempo
(min)Promedio (%) Promedio (%)
5 3,58 1,29
10 6,94 2,19
15 8,78 3,38
30 9,13 6,17
45 8,90 8,33
60 9,84 10,01
75 9,29 11,12
Ibuprofeno 400 mg tabletaspH 1,2
0 25 50 75 1000
5
10
15
20
25
30Multifuente
Referencia
Tiempo (min)
% d
isu
elto
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
32
ANEXO 03
Perfil de disolución a pH 4,5
Medicamento
Referencia MultifuenteTiempo
(min)Promedio (%) Promedio (%)
5 7,14 2,99
10 14,27 6,13
15 19,10 9,37
30 25,66 16,51
45 27,63 21,14
60 28,42 24,61
75 29,01 27,10
Ibuprofeno 400 mg tabletaspH 4,5
0 25 50 75 1000
10
20
30
40
50Multifuente
Referencia
Tiempo (min)
% d
isu
elto
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
33
ANEXO 04
Perfil de disolución a pH 6,8
Medicamento
Referencia MultifuenteTiempo
(min)Promedio (%) Promedio (%)
5 78,72 45,67
10 94,96 71,21
15 96,31 86,25
30 96,93 98,58
45 97,00 99,77
60 97,28 99,21
75 97,26 99,12
Ibuprofeno 400 mg tabletaspH 6,8
0 25 50 75 1000
20
40
60
80
100Multifuente
Referencia
Tiempo (min)
% d
isu
elto
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
34
ANEXO 05
Resultados de perfiles de disolución
Medicamento multifuente : Ibuprofeno 400 mg tabletas Lote : 004176
Medicamento de referencia: Motrin 400 mg tabletas Lote : V9553
Ensayos comparativos EspecificacionesResultados
Comparativos
Perfil de disolución pH 1,2; OMSf2 (50% – 100%) f2 = 74,54%
Perfil de disolución pH 4,5; OMSf2 (50% – 100%) f2 = 58,30%
Perfil de disolución pH 6,8; OMSf2 (50% – 100%) (*)
* La disolución a pH 6,8 para el medicamento de referencia y el de prueba se observa un
porcentaje de liberación de principio activo superior al 85% a los 15 minutos, por lo cual no
se aplica el factor de similitud f2.
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
35
Tri
glic
érid
os(m
g/dL
)
151
68 114
42 54 121
87 66 201
105
60 70
150
- 19
9
Col
este
rol
(mg/
dL)
220
163
164
199
191
235
166
190
170
165
166
188
Has
ta 2
00
Hb
(g/d
L)
13,9
13,9
15,3
15,3
12,6
13,3
14,5
14,9
12,6
12,5
12,5
12,3
♀ 1
2.0
16.
0
♂ 1
3.0
18.
0
Glu
cosa
(mg/
dL)
84 73 74 81 78 77 88 82 73 78 70 83
60 -
110
Fos
fata
sa
Alc
alin
a(U
/L)
72 76 60 68 60 67 121
53 69 71 69 89
♂ H
asta
115
♀ H
asta
105
TG
P(U
/L)
38 26 17 12 29 19 57 20 17 13 13 22
Has
ta
41
TG
O(U
/L)
28 29 24 15 24 19 36 26 20 15 18 27
Has
ta
40
Bil
irru
bina
in
dire
cta
(mg/
dL)
0,41
0,80
0,40
0,56
0,29
0,45
0,67
0,20
0,53
0,20 0,6
0,27
Has
ta 0
,8
Bil
irru
bina
di
rect
a (m
g/dL
)0,
13
0,30
2,20
0,13
0,13
0,12
0,20
0,20
0,10
0,10
0,20
0,13
Has
ta 0
,2
Alb
úmin
a(g
/dL
)
3,81 3,3
3,2
3,3
3,2
3,4
3,58 3,3
3,5
3,38 3,4
3,47
3.5
- 5
IMC
26,7
0
26,3
1
23,5
3
23,5
6
25,8
1
24,0
6
24,8
0
21,4
1
24,3
9
26,0
8
23,2
2
24,5
6
AN
EX
O 0
6R
ES
UL
TA
DO
S D
E E
NS
AY
OS
CL
INIC
OS
DE
VO
LU
NT
AR
IOS
Pre
-Est
ud
io
Vol
1 2 3 5 7 8 9 10 11 12 13 14
Val
ores
N
orm
ales
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
36
Tri
glic
érid
os(m
g/dL
)
160
73 136
79 112
134
156
82 95 110
61 95
150
- 19
9
Col
este
rol
(mg/
dL)
220
162
165
203
181
195
169
176
168
165
168
180
Has
ta 2
00
Hb
(g/d
L)
13,3
13,7
14,8
15,3
11,7
12,0
15,0
14,7
12,7
13,8
12,3
13,0
♀ 1
2.0
16.
0
♂ 1
3.0
18.
0
Glu
cosa
(mg/
dL)
84 90 83 86 88 93 93 87 84 100
72 92
60 -
110
Fos
fata
sa
Alc
alin
a(U
/L)
67 74 68 71 63 71 125
59 69 75 68 72
♂ H
asta
115
♀ H
asta
105
TG
P(U
/L)
40 25 19 17 35 20 38 25 17 30 18 25
Has
ta
41
TG
O(U
/L)
27 31 21 18 24 14 34 31 18 28 20 19
Has
ta
40
Bil
irru
bina
in
dire
cta
(mg/
dL)
0,33
0,83
0,83
0,36
0,67
0,46
0,47 0,6
0,26
0,32
0,65
0,44
Has
ta 0
,8
Bil
irru
bina
di
rect
a (m
g/dL
)
0,12 0,3
0,23
0,16
0,12
0,15
0,17
0,19
0,15
0,18
0,25
0,16
Has
ta 0
,2
Alb
úmin
a(g
/dL
)
4,81
4,07
4,46
3,88
3,96
3,57
5,03
4,75
3,96
4,59
4,66
4,42
3.5
- 5
IMC
26,7
0
26,3
1
23,5
3
23,5
6
25,8
1
24,0
6
24,8
0
21,4
1
24,3
9
26,0
8
23,2
2
24,5
6
AN
EX
O 0
6R
ES
UL
TA
DO
S D
E E
NS
AY
OS
CL
INIC
OS
DE
VO
LU
NT
AR
IOS
Pos
t-E
stu
dio
Vol 1 2 3 5 7 8 9 10 11 12 13 14
Val
ores
N
orm
ales
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
37
ANEXO 07
Bas
al0.
51
1.5
22.
53
3.5
45
68
12P
.A.
90/7
090
/70
90/7
010
0/70
100/
7010
0/70
100,
7010
0/70
100/
7010
0/70
100/
6011
0/70
110/
801
Pul
so60
6060
6260
5860
6060
6472
6976
Tº
36,3
36,3
36,4
36,5
36,4
36,3
36,5
36,5
36,5
36,6
36,8
36,8
36,9
P.A
.11
0/68
110/
6811
0/68
110/
7011
0/70
110/
7011
2/68
112/
6810
0/62
120/
6011
0/70
100/
6011
0/60
2P
ulso
6464
6064
6064
6460
6460
6460
68T
º36
,536
,536
,436
,036
,436
,336
,636
,636
,736
,936
,837
37,2
P.A
.11
0/60
110/
6011
0/60
100/
7010
0/70
110/
7011
0/60
100/
6010
0/70
110/
6010
0/60
100/
6010
0/60
3P
ulso
6262
6461
6062
6866
6767
6662
58T
º37
3736
,936
,736
,736
,937
36,9
3737
,237
37,2
37,4
P.A
.90
/60
90/6
090
/70
100/
7010
0/70
100/
7010
0/70
90/6
010
0/60
115/
7010
0/60
100/
6010
0/60
4P
ulso
5252
6164
6060
5656
5668
8079
64T
º36
,536
,536
,636
,536
,736
,536
,636
,536
,736
,936
,336
,836
,8P
.A.
100/
7210
0/72
100/
6810
0/68
90/6
011
0/60
100/
6010
0/60
98/6
010
4/60
100/
6090
/60
90/6
05
Pul
so60
6062
5854
5254
5652
5656
5456
Tº
36,6
36,6
36,3
36,7
36,9
36,8
36,8
36,8
36,7
3736
,637
,137
P.A
.10
0/70
100/
7011
0/60
100/
6010
0/50
110/
7090
/50
100/
7010
0/60
90/5
010
0/50
90/5
010
0/60
6P
ulso
6059
5860
6258
6060
6060
6060
61T
º36
,636
,536
,537
36,5
36,5
36,5
3736
,536
,936
,737
,237
P.A
.10
0/70
100/
7010
0/70
100/
7010
0/60
100/
6090
/70
90/6
090
/60
100/
6012
0/60
100/
5011
0/70
7P
ulso
6262
5256
6060
5664
5662
6072
72T
º36
,136
,136
,336
,536
,536
,136
,536
,336
,336
,536
,636
,836
,7P
.A.
100/
7010
0/70
90/6
090
/60
100/
6098
/60
100/
6010
0/68
100/
7090
/60
90/6
010
0/60
90/6
08
Pul
so62
6268
6868
6464
6464
6472
6068
Tº
36,4
36,4
36,8
36,5
36,8
36,9
36,9
36,9
36,8
36,7
36,8
36,9
37,1
P.A
.90
/60
90/6
090
/60
100/
6090
/60
90/6
010
0/60
90/6
010
0/70
100/
6090
/60
90/6
010
0/60
9P
ulso
6060
6059
6162
5866
6570
6062
64T
º36
,536
,536
,636
,537
,236
,837
36,7
3736
,837
36,8
36,5
P.A
.11
0/80
110/
8010
0/80
90/7
010
0/70
100/
7010
0/60
90/6
090
/60
90/6
090
/60
100/
5011
0/70
10P
ulso
7272
6056
5660
6458
5660
6080
64T
º37
3737
3736
,936
,936
,737
3737
36,7
36,9
37,4
P.A
.92
/60
92/6
098
/60
90/6
090
/60
90/5
688
/60
88/6
010
0/60
90/6
098
/60
90/5
010
0/60
11P
ulso
6060
6464
6460
6464
6464
7264
64T
º36
,836
,836
,736
,536
,636
,736
,936
,937
36,7
37,1
3737
P.A
.90
/60
90/6
098
/60
90/7
010
0/50
100/
5090
/60
90/6
011
0/70
100/
6010
0/50
100/
6010
0/60
12P
ulso
6260
6464
5968
6870
6482
6254
54T
º37
,237
,237
,137
,237
,437
,537
,437
,237
,437
,237
,537
,537
,4P
.A.
90/7
090
/70
100/
8010
0/80
90/7
090
/60
90/6
090
/60
90/6
090
/60
100/
6010
0/60
90/6
013
Pul
so62
6256
5856
6056
6056
6868
6872
Tº
36,6
36,6
36,4
36,4
36,6
36,5
36,6
36,4
36,5
36,6
36,6
36,8
36,8
P.A
.10
0/60
100/
6010
0/60
100/
6010
0/60
94/6
010
0/60
100/
6090
/60
100/
6011
0/60
110/
6094
/60
14P
ulso
7274
6474
6264
6464
6472
8064
64T
º36
,636
,536
,636
,736
,736
,836
,536
,737
,237
37,1
36,9
36,7
SIG
NO
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ITA
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rio/
Hor
a
PE
RIO
DO
I
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
38
Bas
al0.
51
1.5
22.
53
3.5
45
68
12P
.A.
120/
8511
0/70
110/
8011
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5/80
120/
8011
5/80
115/
8012
0/80
110/
8012
0/80
120/
801
Pul
so68
7860
6470
6268
6464
8066
6868
Tº
36,5
36,5
36,4
36,4
36,6
36,4
36,6
36,6
36,4
36,6
36,8
36,7
37P
.A.
120/
7012
0/60
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7012
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6/70
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602
Pul
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6864
6462
6864
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6468
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Tº
36,7
36,6
36,9
36,7
36,7
36,7
36,4
36,7
36,8
36,7
36,7
36,7
37P
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110/
6010
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100/
6310
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90/6
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Pul
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6862
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6868
6864
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3736
,536
,736
,536
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,836
,536
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5866
6864
6460
6460
6264
6258
68T
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,636
,636
,536
,736
,736
,536
,736
,636
,536
,736
,636
,736
,5P
.A.
100/
6010
0/60
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705
Pul
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5054
5252
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Tº
36,4
36,3
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36,6
36,7
36,7
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36,6
36,5
36,6
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37,3
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6264
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,436
,536
,436
,536
,536
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,736
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36,8
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096
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Pul
so70
6268
6464
6868
6870
6864
7072
Tº
3636
,336
,336
,336
,336
,536
,936
,536
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,637
36,7
P.A
.95
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95/6
095
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094
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95/6
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290
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8P
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6464
7264
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,736
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90/6
010
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95/6
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709
Pul
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6060
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Tº
36,5
36,5
36,7
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,836
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,436
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,2P
.A.
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010
Pul
so62
6460
6260
6260
6062
6064
6868
Tº
36,2
36,2
36,2
36,4
36,4
36,4
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36,5
36,5
36,4
36,5
36,7
36,7
P.A
.10
0/60
100/
7010
0/70
100/
7010
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110/
7010
0/70
105/
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8011
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11P
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6462
6068
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,336
,236
,836
,236
,636
,437
36,8
36,9
3737
3736
,8P
.A.
100/
6010
0/70
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0/50
90/5
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6010
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0/60
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7012
Pul
so74
6876
7668
7272
8076
7676
7876
Tº
37,2
37,3
37,2
37,2
37,2
37,1
37,2
37,3
37,2
37,2
37,4
37,5
37,5
P.A
.95
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95/6
090
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90/6
090
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100/
6090
/60
100/
6090
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90/6
010
0/70
100/
6090
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13P
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6464
6272
7264
7264
6872
6872
72T
º36
,536
,536
,736
,536
,736
,836
,636
,836
,737
3737
,237
P.A
.90
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110/
8011
0/70
100/
5010
0/60
100/
5090
/50
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6010
0/60
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6011
0/70
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6011
0/70
14P
ulso
6764
6462
6864
6872
6880
7272
76T
º36
,736
,736
,937
3736
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3736
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36,1
37,5
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A
Vol
unta
rio/
Hor
a
PE
RIO
DO
II
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
39
ANEXO 08
Concentración plasmática de voluntarios
Voluntario 1 2 3 5
Tiempo
(hras)Referencia Prueba Referencia Prueba Referencia Prueba Referencia Prueba
0 0 0 0 0 0 0 0 0
0,5 2,7424 0,741 0,0675 16,6181 13,3618 1,0614 9,3763 0,3639
1,0 9,5702 0,888 0,1874 nd 14,4437 4,1760 15,1689 nd
1,5 10,8044 3,165 0,4068 24,6771 18,7347 10,9729 nd 5,0750
2,0 12,3117 8,310 8,5126 26,6598 22,7908 14,2568 18,3300 16,8529
2,5 16,1117 9,672 17,9689 16,5809 19,1499 16,1347 14,7230 20,1853
3,0 11,8241 13,176 21,1797 16,3618 15,7220 17,7549 17,4845 18,4827
3,5 10,1330 nd 22,5691 11,5705 11,0958 16,1665 17,9645 25,5913
4,0 10,9768 nd 15,4605 8,4895 5.00 13,6732 13,3837 19,5038
5,0 5,9112 16,108 10,7101 7,9970 7,3570 9,1960 10,2855 17,6289
6,0 3,7586 8,518 5,6193 3,0917 3,4910 6,5360 5,8804 15,1874
8,0 1,1858 2,761 2,6055 2,4020 1,5456 3,3760 3,3213 6,5272
12,0 0,4532 0,712 0,9349 0,5519 0,3546 0,7351 1,4714 2,3558
Voluntario 7 8 9 10
Tiempo(hras)
Referencia Prueba Referencia Prueba Referencia Prueba Referencia Prueba
0
0,5 7,7802 6,7712 14,6730 1,9257 0,9564 0,2456 2,1896 2,0832
1,0 19,4735 15,7553 22,8501 3,8044 8,2092 8,8061 13,0820 5,6775
1,5 18,2625 16,0316 23,5706 10,6890 14,8344 14,1473 18,7956 6,2094
2,0 19,8885 18,0027 18,4175 11,7737 13,6014 18,8421 25,9173 14,4543
2,5 16,8889 16,4713 17,2948 11,6671 10,8959 21,4048 28,7390 20,3884
3,0 19,3036 10,7120 12,5173 18,2449 nd 19,2288 28,4327 23,2184
3,5 9,8242 14,6187 10,8620 26,5274 nd 18,7122 22,3807 16,7743
4,0 12,1855 12,3715 9,6079 13,3142 11,3834 14,0083 15,5609 17,6895
5,0 7,1827 6,1517 5,1766 10,8640 6,9151 6,9646 nd 13,2638
6,0 4,3889 4,7628 2,8101 3,5174 4,8615 4,0198 5,9667 4,6014
8,0 3,0005 1,6178 1,2461 1,2567 1,5933 2,0303 2,5068 2,0261
12,0 0,6641 0,5800 0,1905 0,1641 0,4864 0,3320 0,3724 0,3170
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
40
Voluntario 11 12 13 14
Tiempo(hras)
Referencia Prueba Referencia Prueba Referencia Prueba Referencia Prueba
0 0 0 0 0 0 0 0 0
0,5 1,4950 0,2849 7,3871 10,2173 18,6744 1,5638 1,1727 8,3383
1,0 6,4787 1,2373 9,1150 13,9888 20,1393 6,3913 10,3961 11,4909
1,5 11,2561 1,0352 nd 15,1616 23,2386 10,5752 13,7318 19,9688
2,0 nd 0,7852 15,4826 17,8877 29,3196 19,7697 21,1784 17,0708
2,5 13,1157 13,0890 17,9798 15,3711 22,6046 18,2398 19,6894 15,8743
3,0 13,6089 38,4973 17,3367 14,8585 15,9026 16,7381 18,3788 14,7915
3,5 16,6056 32,8569 12,4388 15,7820 16,1096 14,7477 15,2236 10,1477
4,0 14,5535 32,6723 8,6950 12,4460 13,9529 11,8651 9,9533 7,9639
5,0 4,8677 20,7172 7,5049 7,6487 7,3222 8,9622 1,3070 4,1717
6,0 3,4340 11,2872 3,3352 4,1845 5,9479 5,7368 3,2881 3,8672
8,0 1,1034 4,6677 1,5121 1,3540 3,7975 3,0727 1,9039 1,6663
12,0 0,2068 1,0464 0,3674 0,4412 0,5493 0,4991 0,1665 0,2103
nd.- No disponible. Estos datos no fueron considerados por tener interferencias durante la corrida
cromatográfica debido a una contaminación del plasma a esos tiempos.
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
41
ANEXO 09
PARAMETROS FARMACOCINETICOS DE MEDICAMENTOS MULTIFUENTE
Y DE REFERENCIA
Medicamento multifuente
Voluntario ABC(0 - 12 hrs) ABC(0 - inf.) Cmáx Tmáx ka ke t 1/2
1 74,503 76,2711 10,94 2,56 0,38 0,40 1,72
2 93,8694 95,4558 25,57 0,75 3,37 0,35 1,99
3 81,1148 83,1486 15,35 1,86 0,76 0,36 1,92
5 123,9662 131,7495 16,81 2,85 0,40 0,30 2,29
7 77,7693 79,4496 18,46 1,15 1,77 0,35 2,01
8 72,5401 72,8614 15,02 1,78 0,62 0,51 1,36
9 80,949 81,7375 17,76 1,57 0,92 0,42 1,65
10 84,5481 85,2549 16,86 1,83 0,66 0,45 1,55
11 122,1408 124,6476 24,26 1,83 0,70 0,42 1,66
12 79,8378 80,9405 15,11 1,91 0,67 0,40 1,73
13 80,6952 81,9013 17,34 1,62 0,88 0,41 1,67
14 70,2061 70,6786 18,98 1,13 1,54 0,45 1,56
Promedio 86,8450 88,6747 17,7049 1,7367 1,0558 0,4017 1,7592
CV % 20,68 22,05 22,47 33,44 79,48 13,96 14,33
Medicamento de Referencia
Voluntario ABC(0 - 12 hrs) ABC(0 - inf.) Cmáx Tmáx ka ke t 1/2
1 60,99 62,2319 12,10 1,73 0,86 0,37 1,89
2 75,87 79,0591 13,90 1,74 1,00 0,29 2,37
3 83,32 84,1699 24,94 0,82 2,70 0,42 1,66
5 96,95 103,4302 19,66 0,78 3,85 0,23 3,05
7 88,95 90,9602 19,11 1,37 1,37 0,33 2,10
8 80,81 81,2314 22,38 1,09 1,62 0,45 1,53
9 63,87 65,1961 14,65 1,35 1,29 0,37 1,87
10 109,4182 110,2200 24,10 1,62 0,80 0,46 1,49
11 62,0306 62,4790 13,88 1,58 0,84 0,46 1,50
12 70,3194 71,3242 14,99 1,51 1,08 0,37 1,90
13 112,194 113,6549 22,19 1,74 0,83 0,38 1,84
14 69,6342 69,9586 15,21 1,67 0,69 0,51 1,35
Promedio 81,1964 82,8263 18,0921 1,4167 1,4108 0,3867 1,8792
CV % 21,74 22,01 24,87 24,48 66,93 20,49 24,90
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
42
ANEXO 10
Esquema de Randomización
PERIODO I PERIODO IISUJETONº Fecha: 14-10-2006 Fecha:21-10-20061 T R2 T R3 T R4 T R5 R T6 T R7 R T8 R T9 T R10 R T11 T R12 T R13 T R14 R T
T= Medicamento multifuente: Ibuprofeno 400 mg, tabletas, Lote 004176 y F.V. Abril 2009, adquirido en la farmacia de DIGEMID (Genérico nacional)
R= Medicamento de Referencia: Motrin 400 mg tabletas, Lote U9553, de laboratorio Pharmacia Upjohn, F.V. 06 2007, (Química Suiza)
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
43
Vol 1
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00
5
10
15
20
25Multifuente
Referencia
Tiempo (h)
Co
nce
ntr
ació
n (
ug
/mL
)
ANEXO 11
Valores individuales de Concentración (ug/mL) vs Tiempo (h)
V01
Parámetros Farmacocinéticos
IbuprofenoMultifuente ReferenciaParámetros
(Método de los trapecios)Log - Lineal
(Método de los trapecios)Log - Lineal
ABC 0 – t (último) (ug*mL/mL)ABC 0 – t (infinito) (ug*mL/mL)Cmáx
Tmáx
KeT1/2
74.503076.271110.942.560.401.72
60.994262.231912.101.730.371.89
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
44
Vol 2
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00
5
10
15
20
25
30
35Multifuente
Referencia
Tiempo (h)
Co
nce
ntr
ació
n (
ug
/mL
)
Valores individuales de Concentración (ug/mL) vs Tiempo (h)
V02
Parámetros Farmacocinéticos
IbuprofenoMultifuente ReferenciaParámetros
(Método de los trapecios)Log - Lineal
(Método de los trapecios)Log - Lineal
ABC 0 – t (último) (ug*mL/mL)ABC 0 – t (infinito) (ug*mL/mL)Cmáx
Tmáx
KeT1/2
93.869495.455825.570.750.351.99
75.866879.059113.901.740.292.37
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
45
Valores individuales de Concentración (ug/mL) vs Tiempo (h)
V03
Vol 3
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00
5
10
15
20
25Multifuente
Referencia
Tiempo (h)
Co
nce
ntr
ació
n (
ug
/mL
)
Parámetros Farmacocinéticos
IbuprofenoMultifuente ReferenciaParámetros
(Método de los trapecios)Log - Lineal
(Método de los trapecios)Log - Lineal
ABC 0 – t (último) (ug*mL/mL)ABC 0 – t (infinito) (ug*mL/mL)Cmáx
Tmáx
KeT1/2
81.114883.148615.351.860.361.92
83.318784.169924.940.820.421.66
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
46
Valores individuales de Concentración (ug/mL) vs Tiempo (h)
V05
Vol 5
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00
5
10
15
20
25
30Multifuente
Referencia
Tiempo (h)
Co
nc
en
tra
ció
n (
ug
/mL
)
Parámetros Farmacocinéticos
IbuprofenoMultifuente ReferenciaParámetros
(Método de los trapecios)Log - Lineal
(Método de los trapecios)Log - Lineal
ABC 0 – t (último) (ug*mL/mL)ABC 0 – t (infinito) (ug*mL/mL)Cmáx
Tmáx
KeT1/2
123.9662131.7495
16.812.850.302.29
96.9489103.4302
19.660.780.233.05
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
47
Valores individuales de Concentración (ug/mL) vs Tiempo (h)
V07
Vol 7
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00
5
10
15
20
25Multifuente
Referencia
Tiempo (h)
Co
nc
en
tra
ció
n (
ug
/mL
)
Parámetros Farmacocinéticos
IbuprofenoMultifuente ReferenciaParámetros
(Método de los trapecios)Log - Lineal
(Método de los trapecios)Log - Lineal
ABC 0 – t (último) (ug*mL/mL)ABC 0 – t (infinito) (ug*mL/mL)Cmáx
Tmáx
KeT1/2
77.769379.449618.461.150.352.01
88.945590.960219.001.370.332.10
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
48
Valores individuales de Concentración (ug/mL) vs Tiempo (h)
V08
Vol 8
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00
5
10
15
20
25
30Multifuente
Referencia
Tiempo (h)
Co
nc
en
tra
ció
n (
ug
/mL
)
Parámetros Farmacocinéticos
IbuprofenoMultifuente ReferenciaParámetros
(Método de los trapecios)Log - Lineal
(Método de los trapecios)Log - Lineal
ABC 0 – t (último) (ug*mL/mL)ABC 0 – t (infinito) (ug*mL/mL)Cmáx
Tmáx
KeT1/2
72.540172.861415.021.780.511.36
80.809681.231422.381.090.451.53
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
49
Valores individuales de Concentración (ug/mL) vs Tiempo (h)
V09
Vol 9
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00
5
10
15
20
25
30Multifuente
Referencia
Tiempo (h)
Co
nc
en
tra
ció
n (
ug
/mL
)
Parámetros Farmacocinéticos
IbuprofenoPrueba ReferenciaParámetros
(Método de los trapecios)Log - Lineal
(Método de los trapecios)Log - Lineal
ABC 0 – t (último) (ug*mL/mL)ABC 0 – t (infinito) (ug*mL/mL)Cmáx
Tmáx
KeT1/2
80.949081.737517.761.570.421.65
63.886065.196114.651.350.371.87
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
50
Valores individuales de Concentración (ug/mL) vs Tiempo (h)
V10
Vol 10
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00
5
10
15
20
25
30Multifuente
Referencia
Tiempo (h)
Co
nc
en
tra
ció
n (
ug
/mL
)
Parámetros Farmacocinéticos
IbuprofenoMultifuente ReferenciaParámetros
(Método de los trapecios)Log - Lineal
(Método de los trapecios)Log - Lineal
ABC 0 – t (último) (ug*mL/mL)ABC 0 – t (infinito) (ug*mL/mL)Cmáx
Tmáx
KeT1/2
84.548185.254916.861.830.451.55
109.4182110.2200
24.101.620.461.49
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
51
Valores individuales de Concentración (ug/mL) vs Tiempo (h)
V11
Vol 11
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00
5
10
15
20
25
30
35
40
45Multifuente
Referencia
Tiempo (h)
Co
nc
en
tra
ció
n (
ug
/mL
)
Parámetros Farmacocinéticos
IbuprofenoMultifuente ReferenciaParámetros
(Método de los trapecios)Log - Lineal
(Método de los trapecios)Log - Lineal
ABC 0 – t (último) (ug*mL/mL)ABC 0 – t (infinito) (ug*mL/mL)Cmáx
Tmáx
KeT1/2
122.1408124.6476
24.261.830.421.66
62.030662.479013.881.580.461.50
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
52
Valores individuales de Concentración (ug/mL) vs Tiempo (h)
V12
Vol 12
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00
5
10
15
20
25Multifuente
Referencia
Tiempo (h)
Co
nc
en
tra
ció
n (
ug
/mL
)
Parámetros Farmacocinéticos
IbuprofenoMultifuente ReferenciaParámetros
(Método de los trapecios)Log - Lineal
(Método de los trapecios)Log - Lineal
ABC 0 – t (último) (ug*mL/mL)ABC 0 – t (infinito) (ug*mL/mL)Cmáx
Tmáx
KeT1/2
79.837880.940515.111.910.401.73
70.319471.324214.991.510.371.90
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
53
Valores individuales de Concentración (ug/mL) vs Tiempo (h)
V13
Vol 13
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00
5
10
15
20
25
30
35Multifuente
Referencia
Tiempo (h)
Co
nc
en
tra
ció
n (
ug
/mL
)
Parámetros Farmacocinéticos
IbuprofenoMultifuente ReferenciaParámetros
(Método de los trapecios)Log - Lineal
(Método de los trapecios)Log - Lineal
ABC 0 – t (último) (ug*mL/mL)ABC 0 – t (infinito) (ug*mL/mL)Cmáx
Tmáx
KeT1/2
80.695281.901317.341.620.411.67
112.1940113.6549
22.191.740.381.84
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
54
Valores individuales de Concentración (ug/mL) vs Tiempo (h)
V14
Vol 13
0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 15.00
5
10
15
20
25
30
35Multifuente
Referencia
Tiempo (h)
Co
nc
en
tra
ció
n (
ug
/mL
)
Parámetros Farmacocinéticos
IbuprofenoMultifuente ReferenciaParámetros
(Método de los trapecios)Log - Lineal
(Método de los trapecios)Log - Lineal
ABC 0 – t (último) (ug*mL/mL)ABC 0 – t (infinito) (ug*mL/mL)Cmáx
Tmáx
KeT1/2
70.206170.678618.981.130.451.56
69.634269.958615.211.670.511.35
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
55
Anexo 12
Análisis Estadístico
Ibuprofeno vs. Motrin
Análisis paramétrico de los datos transformados a ln para evaluar Cmáx
Prueba de ANOVA para diferencias entre tratamientos en datos transformados a ln.
P = 0.05
Razón geométrica de las medias = 98.43 %
Intervalos de confianza al 90% . Efecto tratamiento (razón de medias): 84.85 % -
114.18%
Dos pruebas T de una sola cola para valores transformados a logaritmo:- P( 0.80 < r < 1.25 ) = 1.0- P( r <= 0.80 ) = 0.0- P( r >= 1.25 ) = 0.0
Ibuprofeno vs. Motrin
Análisis paramétrico de los datos transformados a ln para evaluar ABC
Prueba de ANOVA para diferencias entre tratamientos en datos transformados a ln. P = 0.05
Razón geométrica de las medias = 107.31%Intervalos de confianza al 90% . Efecto tratamiento (razón de medias): 96.00% -120.00 %
Dos pruebas T de una sola cola para valores transformados a logaritmo:- P( 0.80 < r < 1.25 ) = 1.0- P( r <= 0.80 ) = 0.0- P( r >= 1.25 ) = 0.0
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
56
Bioequivalencia Ibuprofeno vs. MotrinANÁLISIS DE VARIANZA
Ln AUC
Entre Sujetos SSI 0.632582 11 0.05751 2.690604 0.065075
Secuencia SSS 0.166537 1 0.16654 3.573403 0.088012
Sujeto(secuencia) SSC 0.466045 10 0.04660 2.180488 0.117445
SSI=SSS+SSC 0.000000 0 0.00000 0 0
Intra-sujetos 0.000000 0 0.00000 0 0
Formulation SSF 0.029868 1 0.02987 1.397425 0.264502
Periodo SSP 0.085728 1 0.08573 4.010945 0.073054
Residuales SSR 0.213734 10 0.02137 0.000000 0.000000 SE 0.0597
Total SST 0.961911 23 0.04182 0.000000 0.000000 n 12
LnCmax
Entre Sujetos SSI 0.719511 11 0.065410 1.625232 0.226309
Secuencia SSS 0.128293 1 0.128293 2.169984 0.171493
Sujeto(secuencia) SSC 0.591218 10 0.059122 1.468987 0.277156
SSI=SSS+SSC 0.000000 0 0.000000 0.000000 0.000000
Intra-sujetos 0.000000 0 0.000000 0.000000 0.000000
Formulation SSF 0.001507 1 0.001507 0.037456 0.850415
Periodo SSP 0.106553 1 0.106553 2.647496 0.134772
Residuales SSR 0.402466 10 0.040247 0.000000 0.000000 SE 0.08
Total SST 1.230038 23 0.053480 0.000000 0.000000 n 12.00
Fuente de Variación Suma de cuadradosGrados de Libertad
Cuadrados mínimos
pFuente de VariaciónGrados de Libertad
Cuadrados mínimos
FSuma de cuadrados
F p
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
57
Bioequivalencia : Ibuprofeno vs. MotrinANÁLISIS DE BIOEQUIVALENCIA
13 2.392426 3.099642 -0.707216 LnT(1) - LnR(2) -0.0158515 3.241420 2.978586 0.262834 Razón Test/Ref 0.9842741 2.853016 2.493205 0.359811 SE 0.0819012 2.821974 2.631889 0.190085 two tailed t(0.05,10) 1.8124627 2.731115 2.950212 -0.219096 IC90% 0.132592 -0.1642933 2.915606 3.216473 -0.3008679 2.709383 2.684440 0.024942 antiLn 1.1418 0.848511 2.824944 2.630449 0.194495 Limits 1.2500 0.80008 2.876949 3.108168 -0.23121912 2.943386 2.707383 0.236002 squared IC limits 0.01758056 0.0269922110 3.188829 3.182212 0.006617 Resultado14 2.715357 2.721953 -0.006596
13 4.405515 4.130868 0.274647 LnT(1) - LnR(2) 0.0705555 4.880902 4.370196 0.510707 Razón Test/Ref 1.0731031 4.375123 4.432837 -0.057715 SE 0.0596842 4.288559 4.177400 0.111159 two tailed t(0.05,10) 1.8124627 4.445646 4.134831 0.310815 IC90% 0.178730 -0.0376213 4.258143 4.267236 -0.0090939 4.334294 4.733167 -0.398873 antiLn 1.20 0.9611 4.558663 4.638897 -0.080234 Limits 1.25 0.88 4.420629 4.510422 -0.08979312 4.403513 4.397302 0.006211 squared IC limits 0.031945 0.00141510 4.825491 4.702478 0.123012 Resultado14 4.393714 4.247904 0.145811
(2) LnMedioCmaxRef(1) LnMedioCmaxTest
0.08190.0597
Bioequivalente
SE, Error estándar ( LnCmax ) : SE, Error estándar ( LnAUC ):
Bioequivalente
LnT-LnRVoluntario LnAUCtest LnAUCref
Voluntario Lncmaxtest Lncmaxref LnT-LnR
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
58
10. Efecto o impacto de los resultados obtenidos
El haber realizado este estudio, nos permite conocer que el medicamento multifuente a demostrado que alcanza la misma velocidad y concentración del principio activo que el medicamento de referencia; por lo tanto se está asegurando la misma respuesta terapéutica en el paciente que la que se obtendría con el innovador, logrando de esta manera poner al alcance de la población este medicamento genérico de mucho menor costo que el innovador y a la vez que satisfaga las exigencias de calidad y eficacia.
Se comprende entonces que este medicamento multifuente puede ser intercambiable, tal es así que es bioequivalente al producto de referencia o de marca y que puede ser empleado en vez de este en la práctica clínica.
11. Estrategias de divulgación
El presente informe será presentado al Director General del Centro Nacional de Control de Calidad y a las Direcciones de la OGITT, OGAT del Instituto Nacional de Salud (INS), para su evaluación respectiva.El mecanismo de su publicación estará sujeto a los medios de publicación y divulgación con los que cuenta el INS.
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
59
Firmas de los investigadores:
------------------------------------- ------------------------------------------
Q.F. Ofelia del Rosario Villalva Rojas Q.F. Juan Jesús Ortiz Bernaola
--------------------------------------- ------------------------------------------
Q.F. Miguel Angel Grande Ortiz Q.F. Jacqueline Inés Isasi Rosas
---------------------------------------- ------------------------------------------
Q.F. Dula Dina Yantas Visurraga Dr. Víctor Fiestas Solórzano
Chorrillos, 02 de abril del 2007
ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DE IBUPROFENO 400 mg. Tabletas
60