Estudio de las recurrencias y de la supervivencia en los

enfermos con tuberculosis que han completado el

tratamiento en la ciudad de Barcelona

Doctorado:Juan Pablo Millet Vilanova

21 Marzo 2013

DIA MUNDIAL DE LA TUBERCULOSIS

Mesa: Tesis recientes

Directores:Dr. Joan A. Caylà Buqueras

Dr. José Mª Miró Meda.

Tesis doctoral del programa de doctorado: Salud Pública i Metodologia de la Investigació Biomèdica. UAB

1. Introducción

2. Hipótesis y Objetivos

3. Metodología

4. Resultados

5. Discusión

6. Conclusiones

7. Recomendaciones

Índice

R.Koch (1843-1910). Aislado MTB en 1882

World Health Organization. Global Tuberculosis Control 2011. Geneva: WHO, 2011.

Infectados: 2.000 millones (1/3 población)

Incidencia: 47-276/100.000 (Europa/África)

8.8 millones de nuevos casos/año

1.1 millones HIV+ (82% AFR)

Mortalidad: 1.1 millones HIV-. Tasa 15/100.000

0.35 millones HIV+

Europa/África 8-70/100.000 personas

Impacto socio-económico: para los Probramas (PPCTB), para la sociedad e individuos

Al problema de la infección por el VIH se le añade:

MDR/XDR TB

Recurrencia: Zonas baja/alta incidencia (4%-31%)

Movimientos migratorios

Presupuesto y falta prioridad política

Tasas de Recurrencia y sus causas no bien establecidas.

51,0

44,0

14,8

30,5

9,6

24,0

16,6

23,4

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6,5

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Caylà JA, Orcau A. BMC Med, 2011 9:127

Incidencia de TB en grandes ciudades y países europeos

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observed objective

The evolution of Tuberculosis in Barcelona 1986-2011

cases/100,000 inhab.

TBProgram

founded

High incidenceHIV-IDU association

Prison inmates

Lower incidence Less IDU among prison

inmates.HIV-infection treated with

HAART Increase in immigration

6,4/100000

Annual decline 10%

Gentileza Dra A. Orcau. PPCTB

Hipótesis

1. Probabilidad de recurrencia es < al 4% a los 3 años: son pacientes que completaron el tratamiento

- VIH, UDI, tipo de tratamiento, resistencias, inmigrante, se asociarían a R.

. Asociación a inmunosupresión

. Exposición a una nueva infección

2. VIH positivos: probabilidad de recurrencia mayor entre los que no están con tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA)

- La falta de TARGA disminuye los CD4 -> inmunosupresión -> mayor riesgo de recurrencia en TB

ObjetivosOBJETIVO GENERAL o PRINCIPAL:

Conocer la incidencia y los factores predictores de tener una recurrencia en tuberculosis y de morir, en diferentes cohortes de pacientes que han completado el tratamiento antituberculoso en Barcelona ciudad.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS:

1: Calcular la probabilidad de recurrencia en períodos 1995-2005 y 2003-2009 y determinar los factores asociados.

- Objetivo abordado en trabajo publicado en la revista JECH en 2009 y en el

trabajo que está bajo revisión en PLoS ONE 2013.

2: Calcular la incidencia de recurrencia entre los TB-VIH. Determinar si el TARGA influye sobre el riesgo de recurrencia en TB.

- Objetivo abordado en un trabajo y publicado en EIMC 2012.

MetodologíaÁmbito y diseño del estudio:

Estudios de cohortes retrospectivos.

Base poblacional en residentes en BCN con TB:

Población: 1.508.805 habitantes (2008). Área de 100,4 km cuadrados.

(1): ECDC and WHO. TB surveillance and monitoring in Europe.(2): Faustini A et al. TB treatment outcomes in Europe, a systematic review. ERJ 2005.

Criterios inclusión

- Pacientes con tratamiento TB completado o correcto (1,2)

- Casos notificados al PPCTB

- Confirmados por cultivo

Criterios exclusión

- Tratamiento incorrecto

- Nuevo episodio TB antes de un año (Recidivas)

- Residentes fuera de la ciudad

Población:

Seguimiento de 3 cohortes de pacientes en tres períodos bien diferenciados:

1. Cohorte 1995-1997: . Inclusión: 1/10/1995-31/10/1997. Seguimiento hasta: 31/10/2005

. Recurrencia y mortalidad

. Residentes con TB confirmada por cultivo y con antibiograma realizado

2. Cohorte de 1987-2003: TB e infectados por VIH. Inclusión: 1/1/1987- 31/12/2003. Seguimiento hasta: 31/12/2005

. Recurrencia

. TARGA: variable periodo calendario: <1993: no ARV; >1996: TARGA; 1993-96: mono o biterapia

3. Cohorte 2003-2006: . Inclusión: 1/1/2003- 31/12/2006. Seguimiento hasta: 31/12/2009

. Recurrencia

. Residentes con TB confirmada por cultivo con o sin antibiograma.

Metodología

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observed objective

The evolution of Tuberculosis in Barcelona 1986-2011

cases/100,000 inhab.

Variables dependientes: . Recurrencia (artículos 1, 3 y 4)

. Mortalidad (artículo 2)

Metodología

Variables independientes:. Tiempo de seguimiento: desde un año tras el tratamiento hasta la censura o

evento (recurrencias) y desde haber completado el tratamiento hasta la censura o evento (mortalidad)

Al final del seguimiento, variable resultado: recurrencia, mortalidad, emigrado, continua vivo o perdido

. Variables de la encuesta del PPCTB: Socio demográficas, factores de riesgo, microbiológicas, clínicas, radiológicas, tratamiento, conclusión final

Definición Recurrencia: nuevo diagnostico de TB en paciente que había completado el tratamiento y sin TB un mínimo de un año

Análisis estadístico:

Análisis descriptivo de las diferentes cohortes:

. Medianas y rangos intercuartilicos: variables cuantitativas

. Test de χ2: variables categóricas (p <0,05)

Cálculo tasa de mortalidad y recurrencia: global y específica por colectivos:

. Casos por 100 per-año de seguimiento (PAS) o por 100.000 PAS

. Cálculo de Riesgos relativos (RR)

Los pacientes que recurrían en TB (estudios de recurrencias) o los que morían (estudio de mortalidad) se compararon con el resto de la cohorte

Metodología

A. bivariado: curvas de Kaplan-Meier. Comparación test Log-rank (p< 0,05)

A. multivariado:

. Regresión de Cox, variables dependientes en el tiempo en el estudio de mortalidad: observación si recurrencia tenía impacto sobre la mortalidad

. Las significativas en univariado (p< 0,10) o de interés-> modelo final.

. Medidas de asociación: Hazard Ratios (HR) con el intervalo de confianza del 95% (CI). Método condicional adelante (forward) en el análisis.

. Comprobación existencia de azares proporcionales: mediante gráficas y la bondad de ajuste mediante residuos de Schoenfeld.

Metodología

Consideraciones éticas:

Declaración Helsinki, Ley protección de datos, CEIC IMAS.

Artículo 1

Resultados

Riesgo de recurrencia en tuberculosis por

país de origen. Barcelona 1995-2005.

Log-rank test: p value= 0.058.

Riesgo de recurrencia en tuberculosis según

sean Usuarios a Drogas Inyectadas.

Barcelona 1995-2005.

Log-rank test: p value= 0.001.

-Tasa Recurrencias: 530 casos/100.000

- Tasa media de TB 1995-2005: 36 casos/100.000

- Incidencia de recurrencia en la cohorte es 14 veces mayor que el riesgo de la

general de hacer un primer episodio

Artículo 3

Mediana de edad: 1.865 pacientes:

– TARGA (n= 444): 36 (19-88) years

– Pre-TARGA (n= 665): 32 (19-72) years.

– NoART (n= 765): 30 (16-70) years

La mediana de edad de los pacientes en TARGA fue mayor que grupo pre-TARGA, p=0.04

Incidencia de recurrencia según grupo: n=61:

– TARGA grupo: 0.39 Personas-año seguimiento (PAS)

– Pre-TARGA grupo: 0.92 PAS

– NoART gropo: 1.9 PAS

Riesgo de recurrencias según grupos:

- TARGA: RR=1

- Pre-TARGA: RR= 2.3; CI 1.0-5.8

- No ART: RR= 4.8; CI 2-12

Artículo 4

DiscusiónIncidencia de recurrencias

Baja comparada con otros países tanto de alta como mediana incidencia de TB:

África: 2.300 casos/100.000

Gales e Inglaterra: 660 casos/100.000 (Tasa TB 13/100.000)

Australia incluso menores, Nueva Gales del Sur: 71/100.000. (Tasa TB 6/100.000)

Especialmente baja si consideramos población: HIV, UDI, inmigración PBRs

PPCTB eficiente y adapta a los cambios epidemiológicos poblacionales

Estrategias control del PPCTB funcionan: Enfermería SP, ACS, DOTS, Unid TB, PMM...

En BCN Incidencia inferior en el periodo 2003-06 (341/100.000) respecto a 1995-97 (530):

Extensión y libre acceso TARGA

Disminución incidencia TB: 58 casos/100.000 (1995) a 25 casos (2009)

Impacto de la mortalidad sobre las recurrencias?

Pacientes que han tenido TB tienen 13-14 veces más riesgo de repetir que la pob gral.

DiscusiónFactores asociados a Recurrencia

Periodo 1995-97: Varón, UDI, Inmigrante

Alta prevalencia VIH/SIDA y UDIs

No extensión del TARGA

Inicios del TDO y PMM

Inicio llegada inmigración pasa 1,9% (1995) al 17,4% (2012)

Periodo 2003-2006:

VIH: asociado a Recurrencia en Europa, EUA, Australia, Sudáfrica, China

C.Vella: Incidencia TB más > 100 casos/100.000h: + riesgo de infección

TB asociado a Pobreza: malas condiciones vida, hacinamiento, malnutrición, stress migratorio… => Disminución inmunidad

TB Anterior: observado en Sudáfrica entre no cumplidores de tto (Recidivas)

No se asocia a recurrencias: Edad, Alcohol, tipo de tto. Si en South Carolina (EUA)

DiscusiónRecurrencia según TARGA en VIH+:

Pacientes bajo TARGA, menor riesgo de recurrencia, son más mayores (mejor SV) y predominio de varones (transmisión VIH 90’s: UDIs y HSH).

Incidencia de mortalidad y factores asociados:

Alta mortalidad (3.355/100.000 vs 1.147 la pobl gral) pese a haberse curado de la TB.

Mayor mortalidad no por TB sino por las secuelas, cambios y lesiones crónicas pulmonares asociadas a menor SV

Factores asociados, modificables y no modificables:

Alcohol

UDI-VIH positivo

Edad: considerar haya mayor retraso diagnostico (otras enf crónicas, diferente manifest clinicas), comorbilidad asociada, peor inmunidad, secuelas de la TB.

Recurrencias no asociadas a mayor mortalidad: Idem que EUA, no en Uzbekistán.

MDR-TB no asociado a mayor mortalidad: tto completado de TB, uso de DFCs y TDO.

Fortalezas

. Definición de caso TB.

. Defin. Recurrencia de CDC, ISCIII.

. Estudios epidemiológicos de cohortes de base poblacional:

- Permite comparar ciudades

- Determinación causalidad

. Escasas pérdidas de seguimiento y amplio trabajo campo.

. Estudio de recurrencias con Epimolecular.

. Resultados aplicables en contextos epidemiológicos alta Prev UDI y VIH+.

- Países del Este

- Ex-URSS

Limitaciones

. Diferencias en algún criterio de inclusión

. Colectivos infrarrepresentados:

- Niños

- Presos: infraestimaciónasociación pues son más UDI y VIH+.

. Escaso numero de recurrencias.

. Pérdidas de seguimiento: sobretodo inmigrantes y residentes CV (infraestimaciónasociación)

. Pocos casos tipados.

Discusión

Conclusiones

1. La incidencia de recurrencias en TB en el período 1995-2005 (530 casos/100.000) es baja y las observadas en el, período 2003-2009 fueron más bajas todavía (341 casos/100.000 ). Esto se justifica porque los pacientes incluidos estarían realmente curados y porque la probabilidad de infección ha disminuido con el tiempo al disminuir la incidencia de TB en la ciudad.

2. Los que tienen mayor riesgo de repetir una TB son varones, los inmigrantes, UDI, residentes de C.Vella, VIH +, tener TB previa.

3. Un paciente curado de TB tiene una mayor probabilidad de tener una recurrencia en TB comparado con el riesgo que tiene la población general de tener un primer episodio.

Conclusiones

4. Los pacientes VIH que están en TARGA, tienen un menor riesgo de recurrencia de TB comparado con los pacientes sin tratamiento o en mono o biterapia con antiretrovirales.

5. Las recurrencias se debieron en la mitad de los casos a reinfección exógena por una cepa de Mycobacterium tuberculosis diferente y en la otra mitad a una reactivación endógena del bacilo pese a haber completado el tratamiento.

6. La tasa de mortalidad hallada en la población de pacientes curados de TB, es mayor que la mortalidad de la población general. El alcoholismo, tener a partir de 41 años y ser un UDI infectado por el VIH, se asocian a mayor mortalidad. Esto se debe a la existencia de comorbilidades, las condiciones de vida y el estado de depresión inmunitaria que se le asocia. El haber tenido una recurrencia o el tener una TB MDR no se asociaron a mayor mortalidad.

Recomendaciones

1. Adaptar los PPCTB a las necesidades de la población para llevar a cabo un buen control de la TB y seguir apostando por el mismo modelo de programa en BCN (Enfermería SP, ACS, Unidades TB) e incluso extender la experiencia a otras grandes ciudades.

2. Sospechar siempre TB, especialmente ante colectivos vulnerables (inmigrantes, los UDI, los infectados por el VIH, los residentes en CiutatVella o los que ya han tenido un episodio de TB).

3. Considerar el hecho de haber tenido una TB en el pasado como un factor de riesgo de desarrollar una nueva TB. Esto ayudaría a reducir el retraso diagnóstico derivado del sistema sanitario, reducir la transmisión de la enfermedad y por tanto mejorar su control.

Recomendaciones

4. Extender y mejorar la adherencia del TARGA en VIH+: mejora la SV, disminuye las resistencias el riesgo de tener una recurrencia de TB.

5. Realizarles el cribado y tratamiento para ITL a VIH+. Aprovechar los PMM de los UDI para realizar el TDO, el estudio de contactos y el TITL.

6. Incorporar las técnicas de tipado molecular (RFLP/MIRU) como parte del estudio microbiológico de cada caso de TB y poder diferenciar si las recurrencias se deben a reinfección o reactivación. Creación de bancos de cepas de MTB que se guarden durante años.

7. Potenciar las actividades de prevención y de promoción de la salud sobre estos colectivos de riesgo como inmigrantes, desde la atención primaria o desde los diferentes organismos de Salud Pública.

Recomendaciones

8. Diferenciar bien entre los conceptos de reactivación y reinfección, recidiva, recurrencia, al hablar de un nuevo episodio de TB.

9. Diagnosticar y tratar la ITL en todo paciente infectado que esté o vaya a estar en tratamiento inmunosupresor como anti-TNFs, corticoterapia, quimioterápicos.

10. Por último, en la situación actual de crisis económica y financiera en la que vivimos inmersos, y dada la estrecha relación que existe entre TB y pobreza, recomendaríamos permanecer más atentos que nunca a un posible rebrote de la enfermedad y sus recurrencias y garantizar recursos económicos y humanos a los diferentes PPCTB.

¡Muchas gracias

a todos!

Estudio de las recurrencias y de la supervivencia en los enfermos con tuberculosis que han completado el

tratamiento en la ciudad de Barcelona

Doctorado:Juan Pablo Millet Vilanova

21 Marzo 2013

DIA MUNDIAL DE LA TUBERCULOSIS

Mesa: Tesis recientes

Directores:Dr. Joan A. Caylà Buqueras

Dr. José Mª Miró Meda.

Tesis doctoral del programa de doctorado: Salud Pública i Metodologia de la Investigació Biomèdica. UAB