ESTUDIO TEÓRICO Y EXPERIMENTAL DE

REACCIONES DE CICLOADICIÓN [3+2] ENTRE

ILUROS DE AZOMETINO DERIVADOS DE

α-IMINOFOSFONATOS Y NITROALQUENOS

Egoitz Conde Mendizabal

2

1. INTRODUCCIÓN

2. ESTUDIO TEÓRICO I: Mecanismo y perfiles energéticos

3. ESTUDIO EXPERIMENTAL

4. ESTUDIO TEÓRICO II: Interpretación de los resultados

5. POSIBLES APLICACIONES

6. CONCLUSIONES

ÍNDICE

3

1. INTRODUCCIÓN

REACCIONES DE CICLOADICIÓN [3+2] CON ILUROS DE AZOM ETINO

- Reacción general de la cicloadición [3+2] entre iluros de azometino y olefinas

- Métodos habituales para la generación de iluros de azometino estabilizados

4

- Mecanismos de la cicloadición [3+2] entre iluros de azometino y olefinas

REACCIÓN CONCERTADA (a) “supra-supra”

REACCIÓN POR ETAPAS (b)

1. INTRODUCCIÓN

5

- Reacción de cicloadición [3+2] entre α-iminoésteres y nitroalquenos

Vivanco, S.; Lecea, B.; Arrieta, A.; Prieto, P.; Morao, I.; Linden,

A.; Cossío, F. P. J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 6078-6092.

▪ Iluros N-metalados Reacción por etapas

▪ Iluros N-H Reacción por etapas o concertada

f=(naturaleza de los sustituyentes)

Reacción de Michael +

Reacción de Henry intramolecular

1. INTRODUCCIÓN

6

- Estudio teórico de la reacción entre iluros de azometino y nitroetileno

- Síntesis de bioisósteros fosforados de prolinas altamente funcionalizadas

OBJETIVOS

1. INTRODUCCIÓN

7

E = 0.0

E = -10.6

complejo

TS(exo-9a), E = -2.6

TS(endo- 9a), E = -1.8

endo-9a , E = -55.2

exo -9a, E = -56.8

7 + 8a

2. ESTUDIO TEÓRICO I

TS(exo -9a), E = -2.60.0

-10.6

-2.6

-56.8

Ea=8.0

PERFIL ENERGÉTICO: ILURO N-H

B3LYP/6-31G*

8

Ag

7 + 8b

E=0.0

E=-20.9

complejo

TS1(exo -9b), E=-8.5

TS1(endo -9b), E =-19.8

endo -9b, E=-44.0

exo -9b, E=-41.1

INT(exo -9b), E=-32.3

INT(endo -9b), E=-34.7

TS2(exo -9b), E=-15.1

TS2(endo -9b), E=-32.4

2. ESTUDIO TEÓRICO I

0.0

-19.8

-44.0

-34.7

-32.4Ea=1.1

Ea=2.3

TS1(endo -9b), E =-19.8

TS2(endo -9b), E=-32.4

-20.9

PERFIL ENERGÉTICO: ILURO N-Ag

B3LYP/6-31G* (LANL2DZ para Ag)

9

2. ESTUDIO TEÓRICO I

7 + 8c

E=0.0

E=-19.5

complejo

TS1(exo -9c), E=-1.2

TS1(endo -9c), E=-23.0

endo -9c, E=-42.4

exo -9c, E=-30.3

INT(exo -9c), E=-36.2

INT(endo -9c), E=-35.9

TS2(exo -9c), E=+3.0

TS2(endo -9c), E=-34.4

TS1(endo -9c), E=-23.0

TS2(endo -9c), E=-34.4

PERFIL ENERGÉTICO: ILURO N-Li

Li

0.0

-19.5

-23.0

-42.4

-35.9

-34.4

Ea=1.5

B3LYP/6-31G*

10

2. ESTUDIO TEÓRICO I

MECANISMO

11

-41.117.212.4-30.339.218.3-55.28.0exo-9

-44.02.31.1-42.41.5----56.88.8endo -9

∆HrxnEa2Ea1∆HrxnEa2Ea1∆HrxnEaProducto

X=AgX=LiX=H

2. ESTUDIO TEÓRICO I

ENERGÍAS DE REACCIÓN Y DE ACTIVACIÓN

(Todas las energías están en kcal/mol)

B3LYP/6-31G* (LANL2DZ para Ag)

12

3. ESTUDIO EXPERIMENTAL

SÍNTESIS DEL αααα-IMINOFOSFONATO Y EL NITROESTIRENO

NH

O2N

P

Ph

O

OEt

OEt

F

12a

[3+2]

Bourguignon, J.; Le Nard, G.; Queguiner, G. Can. J. Chem. 1985, 63, 2354-2361.

Ayerbe, M.; Arrieta, A.; Cossío, F. P. J. Org. Chem. 1998, 63, 1795-1805.

13

3. ESTUDIO EXPERIMENTAL

4

3

2

1

Entrada

1

1

1

1

eq. 10a

1

1

1

1

eq. 11a

140

140

90

60

Tiempo (h)

34THFDBU (1)LiBr (1.5)

THF

CH3CN

CH3CN

Disolvente

17DBU (2)LiClO4 (5)

0DBU (2)LiClO4 (5)

0Et3N (2)LiClO4 (5)

Conversión (%)Base (eq.)Sal metálica (eq.)

ENSAYOS PRELIMINARES DE CICLOADICIONES [3+2]

Posible problema: insuficiente basicidad Diisopropil amiduro de litio (LDA)

14

3. ESTUDIO EXPERIMENTAL

CICLOADICIONES [3+2] CON LDA

15

ANÁLISIS POR DIFRACCIÓN DE RAYOS X

3. ESTUDIO EXPERIMENTAL

16

POTENCIAL ELECTROSTÁTICO Y CARGAS NBO DEL ILURO 19

4. ESTUDIO TEÓRICO II

q(Cγγγγ)=-0.06

q(O)=-1.20q(Li)=+0.90

q(Cαααα)=-0.43

17

N P

O

OEt

OEtLi

19

HOMO

HOMO

E (eV)

LUMO

LUMO-1.0

-4.2

-2.7

-6.9

∆E(HOMOdipolo-LUMOdipolarófilo)=1.5eV

∆E(HOMOdipolarófilo-LUMOdipolo)=5.9eV

4. ESTUDIO TEÓRICO II

INTERACCIONES ORBITÁLICAS

-7.0

-6.0

-5.0

-4.0

-3.0

-2.0

-1.0

-0.0

∆E(HOMOdipolo-LUMOdipolarófilo)=1.5eV

∆E(HOMOdipolarófilo-LUMOdipolo)=5.9eV

18

4. ESTUDIO TEÓRICO II

ORBITAL HOMO DEL ILURO 19

(Cαααα) (Cγγγγ)

19

5. POSIBLES APLICACIONES

20

6. CONCLUSIONES

CONCLUSIONES

� Según los cálculos computacionales realizados con el nivel de teoría

B3LYP/6-31G*, la reacción de cicloadición entre el iluro de azometino-NH

8a y el nitroetileno transcurre a través de un mecanismo concertado

asíncrono, mientras que la reacción análoga con los iluros de litio y de

plata se da mediante una reacción tandem Michael/aza-Henry.

� Los mismos cálculos teóricos muestran una mayor eficacia y

diastereoselectividad para la reacción que involucra el iluro litiado, por lo

que el litio parece ser más adecuado que la plata para este tipo de

reacciones.

� La reacción entre el nitroestireno 10a y el α-iminofosfonato 11a en

presencia de LDA a -78ºC y a 0ºC, genera los dos regioisómeros

correspondientes a la adición conjugada 1,4.

21

� Al llevar a cabo la misma reacción a temperatura ambiente, se forma

como producto mayoritario el cicloaducto endo ´-12a correspondiente a la

regioquímica de reacción no esperada, posiblemente debido a los efectos

estéricos producidos por los grupos situados en el carbono α.

CONCLUSIONES

6. CONCLUSIONES

22

AGRADECIMIENTOS

� Los autores agradecen el apoyo técnico y humano de los servicios SGIker

(SGI-IZO, NMR...) (UPV/EHU, MICINN, GV/EJ, FSE).