ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE. 23 de Junio de 2016

ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA

ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Dr. Roberto Álvarez Lafuente

Investigador principal

Grupo de Investigación de Esclerosis Múltiple

Instituto de Investigación Sanitaria San Carlos (IdISSC)

Madrid


La etiología de la esclerosis múltiple es todavía desconocida

Image by J.Oksenberg/UCSF


La prevalencia de la esclerosis múltiple varía alrededor del mundo

Distintos hallazgos sugieren la implicación de los factores ambientales

Image by www.Thelancet.com


La susceptibilidad puede modificarse por la emigración en edades críticas (p.e., en torno a la pubertad)

La susceptibilidad en la descendencia de los emigrantes difiere de la de sus progenitores

Distintos hallazgos sugieren la implicación de los factores ambientales

Image by Compston A, et al.Lancet 2008;372:25-31


La incidencia ha cambiado en periodos cortos de tiempo

Se han descrito focos y epidemias.

Distintos hallazgos sugieren la implicación de las infecciones en la etiopatogenia de la EM


HSV VZV EBV

HHV-6

JCV Virus del sarampión Virus de la parotiditis

Virus parainfluenza tipo I

HTLV-1 HERVs (H,K,W)

Coronavirus

EBV HHV-6

HERVs (Fc,H,K,W)


- Miembros: HSV-1, HSV-2, CMV, VZV, EBV, HHV-6, -7, -8.

- Se trata de microorganismos ubicuos, con altas tasas de prevalencia a nivel mundial (>

90% en mayores de 2 años).

- Infectan en los primeros años de vida, aunque la primo-infección suele ser

asintomática.

- Establecen latencia en un gran número de

células.

- Pueden reactivar periódicamente dando lugar

a las infecciones recurrentes.

- Están relacionados con un sinfín de

patologías.

Virus de la familia Herpesviridae

Conclusiones aportadas por el autor de la presentación


Virus del Epstein-Barr (EBV)

• La infección por EBV es muy frecuente en la población general (>90%). Suele

transmitirse a través de la saliva, pero puede transmitirse igualmente por vía sexual o

sanguínea.

• Durante la primoinfección el virus se multiplica activamente en las células epiteliales

de la orofaringe, infectando más tarde a los linfocitos B locales.

• Aunque la primoinfección es habitualmente asintomática, pueden producirse varios

casos clínicos, siendo el más habitual la mononucleosis infecciosa.

• El EBV es un virus oncogénico que ha sido

implicado en la etiopatogenia del linfoma de Burkitt y

otros linfomas, en el carcinoma nasofaríngeo,

linfoepiteliomas y en leiomiosarcomas en pacientes

inmunodeprimidos.



Epidemia de EM en Fjelso (Dinamarca) asociada a brote infeccioso por EBV


Elevada seropositividad de EBV en pacientes con EM vs. controles

Almohmeed YH, et al. Plos One 2013;8:e61110


Elevado riesgo de desarrollar EM después de mononucleosis infecciosa

Handel AE, et al. Plos One 2010;5:e12496


Incremento de anticuerpos anti-EBNA1 al comienzo de la enfermedad (CIS)

Lünemann JD, et al. Ann Neurol 2010;67:159-69


Títulos muy elevados de anticuerpos IgG frente a EBNA-1 en casos de EM pediátrica


Relación entre los niveles anticuerpos IgG frente a EBNA-1 y actividad medida en RMN


Relación entre respuesta humoral a EBV y atrofia cortical


Reducción de los niveles de anticuerpos IgG frente a EBNA-1 y VCA con Vitamina D3


Asociación entre los niveles de IgG anti-EBNA1 y SNPs en región HLA

Rubicz R, et al. Plos Genet 2013;9:e1003147


Reacción cruzada entre epítopos de la proteína básica de la mielina y antígenos de EBV

Gabibov AG, et al. FASEB J 2011;25:4211-21


Reacción cruzada entre epítopos de proteínas de la mielina y antígenos de EBV


Herpesvirus humano 6 (HHV-6)

• Se adquiere normalmente a una edad muy temprana: se han descrito tasas de

seroprevalencia que oscilan del 64-83% a los doce meses de edad, siendo del casi 100% a

partir de los 3 años.

• Infecta un amplio espectro de células humanas, incluyendo neuronas y

oligodendrocitos en el Sistema Nervioso Central.

• La primoinfección por la variante B puede dar lugar a exantema súbito.

• La primoinfección por la variante A suele ser asintomática, si bien pueden presentarse

complicaciones neurológicas como meningitis y meningoencefalitis.

• El HHV-6, y en particular la variante A, se

caracteriza por un fuerte neurotropismo. Además, se ha

comprobado in vitro que es capaz de inducir

desmielinización.



Presencia de partículas virales de HHV-6 en lesiones de pacientes con EM

Challoner PB, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:7440-4


Presencia de ADN de HHV-6 en tejido cerebral de pacientes con EM

Cermelli C, et al. J Infect Dis 2003;187:1377-87

Goodman AD, et al. J Infect Dis 2003;187:1365-76


Presencia de ADN de HHV-6 en LCR de pacientes con EM

Tejada-Simon MV, et al. J Virol 2002;76:6147-54


Presencia de ADN de HHV-6 en suero de pacientes con EM

Pacientes de EM Controles

Año Autores Pos. Casos % Pos. Casos %

1994 Wilborn et al.51

0 / 21 0,0% 0 / 16 0,0%

1997 Martin et al.73

0 / 20 0,0% 0 / 20 0,0%

1997 Soldan et al.56

15 / 50 30,0% 0 / 47 0,0%

1998 Fillet et al.54

2 / 32 6,3% 1 / 34 2,9%

1999 Goldberg et al.74

1 / 24 4,2% 0 / 30 0,0%

1999 Mirandola et al.75

0 / 32 0,0% 0 / 12 0,0%

2000 Akhyani et al.48

8 / 34 23,5% 0 / 19 0,0%

2001 Tomsone et al.60

14 / 38 36,8% 0 / 43 0,0%

2002 Tejada-Simon et al.63

22 / 33 66,7% 7 / 21 33,3%

2003 Al-Shammari et al.76

0 / 24 0,0% 1 / 33 3,0%

2004 Alvarez-Lafuente et al.77

17 / 105 16,2% 0 / 49 0,0%

2005 Fögdell-Hahn et al.78

4 / 42 9,5% 0 / 123 0,0%

2006 Alvarez-Lafuente et al.79

16 / 63 25,4% 0 / 63 0,0%

2007 Martinez et al.70

22 / 99 22,2% - / - -

2008 Kuusisto et al.61

0 / 34 0,0% - / - -

2009 Ahram M, et al.80

8 / 30 26,7% 8 / 33 24,2%

2009 Franciotta D et al.81

0 / 54 0,0% 0 / 25 0,0%

2011 Nora-Krukle et al.82

8 / 17 32,0% - / - -

2011 Garcia-Montojo et al.64

18 / 35 33,9% - / - -

2013 Ben Fredj et al.62

4 / 56 6,7% 2 / 61 3,2%

TOTAL 159 / 843 18.9% 19 / 629 3.0%

P<0.000001. O.R.=11.71



Homología entre secuencias de la proteína básica de la mielina y antígenos del HHV-6

Tejada-Simon MV, et al. Ann Neurol 2003;8:189-197


Presencia de anticuerpos IgG frente a HHV-6 en bandas oligoclonales de pacientes con EM



HSV1 HHV-6 EBV

SERIE 1

25

150 kD

75

50

37

20


Asociación entre la replicación activa del HHV-6 y genes de susceptibilidad a EM

Bronson PG, et al. Human Molecular Genetics, 2010, Vol. 19, No. 11 2331–2340


Asociación entre la replicación activa del HHV-6 y genes de susceptibilidad a EM


Relación entre evolución de la prevalencia / carga viral del HHV-6 y respuesta a IFN-beta


Relación entre evolución de anticuerpos IgG e IgM frente a HHV-6 y brotes y progresión


Relación entre evolución de anticuerpos IgG frente a HHV-6 y progresión


Relación entre evolución de anticuerpos IgG e IgM frente a HHV-6 y brotes


Relación entre otros herpesvirus y brotes


↑Seroprevalencia EBV

↑Reactivación HHV-6

VIRUS GENÉTICA

SNPs-GWAS: - Respuesta a infecciones vía IFN - Producción de anticuerpos - Maduración de células B - Activación del sistema inmune - Modificación niveles IL … HLA-I y HLA-II

Mimetismo molecular

↓ Posible reacción cruzada con péptidos de la MBP

(EBV, HHV-6)

Posible reacción cruzada con otras proteínas del

SNC (EBV, HHV-6, HSV-1)

Correlación con la

progresión de la EM (EBV, HHV-6)

Correlación con la

respuesta a clínica a tratamientos (EBV, HHV-6)

↑Prevalencia en brotes (EBV, HHV-6, HSV-1, VZV)


Los herpesvirus humanos son capaces de transactivar a los HERVs




VIRUS GENÉTICA


Mimetismo molecular


(EBV, HHV-6)



Correlación con la


Correlación con la



Incremento de la actividad transcriptasa inversa

RETROVIRUS ENDÓGENOS

HUMANOS (HERVs)


- Evolutivamente se considera que entraron en nuestro genoma hace millones de

años, representando las huellas de infecciones retrovirales previas:

Los retrovirus endógenos humanos (HERVs) han sido denominados como “virus fósiles”

- A lo largo del tiempo se han transmitido verticalmente a través de la línea germinal,

heredándose por las sucesivas generaciones de forma mendeliana.



8% del

Genoma

¿ADN Basura??

Las secuencias de los HERVs han sido consideradas como ADN basura



- A lo largo del tiempo los HERVs han sido sometidos a amplificaciones

repetidas y eventos de transposición, dando lugar a copias sencillas y

múltiples de provirus que están integradas en el genoma de todas las células:

Los HERVs están repartidos por todo el genoma humano

Retrovirology 2004; 1: 32


- Los HERVs comparten la estructura LTR-gag-pol-env-LTR de los retrovirus

exógenos infecciosos:

- Algunos incluso incorporan transcriptasas inversas dentro de su ciclo replicativo y

pueden codificar para partículas similares a los retrovirus, si bien generalmente no

son infecciosas.

- Sin embargo, la mayoría de las secuencias de los HERVs son defectivas debido

a la acumulación de mutaciones sin sentido, cambios del marco de lectura y

deleciones, a lo largo del tiempo, por lo que no podría completarse el ciclo

replicativo de estos provirus.



- Existen alrededor de 26 familias de HERVs que han sido identificadas durante

las dos últimas décadas:



MSRV: multiple sclerosis-associated retrovirus


Aumento de la carga proviral de MSRV (HERV-W) en pacientes con EM


Aumento de carga proviral de MSRV en pacientes con EM. Asociación con discapacidad


Presencia de SNPs en la secuencia de HERV-W se relacionan con susceptibilidad a EM


Presencia de SNPs en la secuencia de HERV-W se relacionan con susceptibilidad a EM

Retrovirology 2014, 11:2


Transactivación de HERVs por herpesvirus


Interacción herpesvirus – retrovirus endógenos humanos (HERVs)


Los herpesvirus humanos son capaces de transactivar a los HERVs




VIRUS GENÉTICA


Mimetismo molecular


(EBV, HHV-6)



Correlación con la


Correlación con la



Incremento de la actividad transcriptasa inversa

RETROVIRUS ENDÓGENOS

HUMANOS (HERVs)

Secuencias repetitivas no estudiadas en los GWAS

Los HERVs están repartidos por

todo el genoma

Están sometidos a procesos de duplicación, transposición

El número de copias provirales

está incrementado en los pacientes con EM

Interacción antígenos virales – retrovirales

Aumento producción

citoquinas proinflamatorias

Incremento de la respuesta inmune celular

VALACICLOVIR - 2005

GNbAC1 - 2012 RALTEGRAVIR - 2013

HYDROXYUREA - 2010


CONCLUSIONES:

- Aunque hasta el momento no existen evidencias definitivas que relacionen de

forma inequívoca ninguno de los virus mencionados con la patogenia de la EM,

los resultados acumulados en los últimos años parecen apoyar la posible

implicación de uno o más de estos agentes infecciosos en la EM.

- No conviene olvidar que, del mismo modo que es aceptado por todos que ésta

es una enfermedad poligénica, en la que distintos genes contribuirían a la

susceptibilidad de la enfermedad, es posible que también se trate de una

enfermedad “polivírica” en la que más de uno de estos agentes infecciosos

contribuya o interaccione con los otros para desencadenar el proceso autoinmune

que da lugar a la EM.

ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Documents

Transcript of ETIOLOGÍA DE CARÁCTER VÍRICO DE LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE