CELOMA INTRAEMBRIONARIO

EXTREMIDADES En su desarrollo es indispensable la interaccin recproca de todas las estructuras asociadas, en el momento y lugar precisos Inician su desarrollo hacia la 4 sema-na; las extremidades superiores siembre van ligeramente ms avanzadas en su formacin que las inferiores No se sabe con exactitud el porqu en el momento preciso inician su desarro-llo a partir de un grupo de clulas mesenquimatosas del mesodermo somtico de la placa lateral, pero si se ha visto que la secrecin localizada de FGF-8 est implicada, as como de la accin local que parece tener el cido retinoico Los primordios mesodrmicos de las extremidades se ubican en zonas muy precisas debajo de una banda de ectodermo engrosado, que abarca la porcin ventrolateral del cuerpo del embrin Este mesodermo acta sobre el ectodermo suprayacente, para que ste acte o se active para la formacin de la extremidad, convirtindose el sistema en un primordio interactivo mesodrmico-ectodrmico (i.e. siste-ma de autodiferenciacin) En este sistema, el mesodermo es el inductor primario para el desarrollo del miembro, y el ectodermo acta como un inductor secundario. Experimento en anfbios:1. Si se quita el mesodermo primario: no se forma el miembro2. Si se transplanta este mesodermo a otra regin en otra embrin: se forma un miembro supernumerario3. Si se quita el ectodermo correspon-diente y el hueco se cubre con ectodermo de otra regin: el miembro si se forma

4. Si el fragmento del ectodermo que se quit se inserta en otra zona en otro embrin: no se forma miembro supernumerario El primordio de la extremidad tiene una alta capacidad de regulacin (como los blastmeros durante la segmentacin), como puede verse en este experimento en anfibios donde se aprecia el efecto de supresin, yuxtaposicin, divisin o disgregacin de tejido Las extremidades tienen tres ejes:1. Antero-posterior (cfalo-caudal)

2. Dorso-ventral

3. Prximo-distal La primera manifestacin morfol-gica del desarrollo de las extremidades es la aparicin del brote o yema de las extremidades superiores A lo largo del borde libre de la yema se observa el engrosamiento ectodrmico: la cresta ectodrmica apical Debajo de la cresta se observa el mesnquima uniforma Aproximadamente un da ms tarde se aprecia la misma morfologa en las extremidades inferiores Uno o dos das ms tarde, estos brotes crecen y adoptan la forma de una aleta corta, con el mesnquima de similares caractersticas Existen evidencias de que a partir de la etapa de yema, las cresta ectodrmica apical interacta con el mesodermo subyacente, siendo el principal promo-tor del crecimiento de la extremidad, mientras que la morfognesis est bajo la direccin del mesodermo La cresta ectodrmica apical forma un epitelio multiestratificado, con nume-rosas uniones comunicantes (uniones gap) y desmosomas Una lmina basal se interpone entre este epitelio y el mesodermo subyacente Hasta aproximadamente el da 33, este epitelio aumenta sus capas por mitosis de sus clulas; a partir de este momento va decreciendo, coincidiendo con la remodelacin que est ocurriendo para la formacin de la mano o el pie El importante papel de la cresta ectodrmica apical puede evidenciarse por mltiples experimentos, como ste en que se suprime la cresta en diferentes etapas y el resultado es la deficiencia de mayor cantidad de estructuras distales ausentes, entre ms temprana haya sido la supresin de la cresta Esto tambin puede ser demostrado utilizando diversas combinaciones en embriones mutantes de pollo En la actualidad se sabe que la formacin de la cresta ectodrmica apical responde a la seal de activacin dada por FGF-8 por el ectodermo lateral; una vez formada la cresta apical, sta comienza a producir FGF-2 y FGF-4 El mesodermo inicial de la extremidad lo forman clulas mesenquimatosas homogneas, incluidas en una matriz laxa de fibras de colgeno y sustancia granular con gran cantidad de cido hialurnico y glucoprotenas Aunque indistinguibles morfolgica-mente, entre estas clulas hay clulas de diferentes procedencias: Al principio slo hay clulas derivadas del mesodermo de la placa lateral ( esqueleto, tejido conectivo y vasos sanguneos Despus llegan clulas que migran desde los somitas ( clulas musculares Tambin llegan clulas de la cresta neural ( clulas de Schwann de los nervios y melanocitos La extremidad se aplana en su extremo distal, llegando a la etapa de pala o remo, evidencindose en sta la futura mano o pie de la extremidad Casi inmediatamente comienzan a observarse condensaciones del mesn-quima y muescas en el borde libre de la extremidad, como primer indicio de la formacin de los dedos El proceso de muerte celular programada o apoptosis es el proceso primordial para la morfognesis final de la mano y del pie Este proceso de muerte celular va esculpiendo la cresta ectodrmica apical y modelando los dedos de las extremidades En este proceso de muerte celular se ha visto participan diferentes factores, tales como varios miembros de las BMP (BMP-2, BMP-4 y BMP-7), la Msx-1 y un receptor de cido retinoico Si no ocurre este proceso de muerte celular, el resultado ser la fusin parcial o total de los dedos, mediante una membrana delgada conocida como sindactilia Se ha identificado en el desarrollo de la extremidad, una zona de actividad polarizante (ZAP) Esta ZAP acta como un centro emisor de seales y determina la organizacin de la extremidad en su eje ntero-posterior, a travs de la Sonic Hedgehog (Shh)

La ZAP est ubicada en la parte posterior de la extremidad, y mantiene la estructura y funcin de la cresta ectodrmica apical

Si no se forma la ZAP o la Shh no se expresa, la cresta ectodrmica apical involuciona

El control molecular del desarrollo de la extremidad es dado por la expresin de mltiples genes responsables de establecer los diferentes ejes de la extremidad El esqueleto es el primero de los tejidos de la extremidad en evidenciar signos de diferenciacin

La primera manifestacin del esqueleto es una condensacin de clulas mesenquimatosas en el centro de la parte proximal de la yema (A) formando un molde de pre-cartlago Aparentemente, el ectodermo del vrtice de la extremidad es el responsable de que el mesnquima subyacente no se diferencie en cartlago (A)

Los agregados precartilaginosos comienzan a expresar BMP-2, BMP-4 y posteriormente BMP-3 (cuando se ha transformado ya en cartlago)

Ya mucho ms tarde, cuando ya existe un cartlago maduro, se expresa BMP-6, el cual a su vez es inducido por la indian Hedgehog (molcula relaciona-da con la Shh)

Posteriormente progresa la formacin de los moldes cartilaginosos en secuencia prximo-distal y de dentro hacia fuera, es decir, en los dedos la secuencia va del 5 al 1 dedo (B-D), y en el antebrazo del cbito al radio Los moldes cartilaginosos se pueden ya observar en la 5 semana

En la 6 semana, los moldes cartilaginosos se condrifican para formar moldes de cartlago hialino Hacia la 8 semana, comienza la osificacin de los huesos largos a partir de centros de osificacin primarios, que aparecen cerca del centro del futuro cuerpo del hueso o difisis Posteriormente, aparecen centros de osificacin secundarios; el primero en aparecer es el de la rodilla, en la etapa fetal tarda

En los huesos largos, estos centros de osificacin secundarios se encuentran en los extremos del hueso o epfisis En el extremo distal del fmur y en el proximal de la tibia, aparecen el ltimo mes de vida intrauterina La mayora de los centros de osificacin secundarios aparecen hasta la etapa postnatal

Mientras no se osifiquen y se unan los centros primarios y secundarios, queda entre ellos una banda de cartlago activo, la placa de crecimiento, la cual finalmente es sustituida por hueso cuando ste deja de crecer Las articulaciones se producen por divisin transversal de los moldes pre-cartilaginosos y no por aposicin de dos elementos cartilaginosos separados

Su primera manifestacin es la aparicin de acmulos celulares densos dispuestos transversalmente en el molde pre-cartilaginoso (B)

En estos acmulos se expresa Gdf-5 (factor 5 de crecimiento/diferenciacin) (de la familia de las BMP)

La condensacin va seguida de muerte celular y cambios en la matriz extracelular (C)

A ambos lados de la zona de necrosis se forma cartlago articular y entre ellos una hendidura llena de lquido (D)

Condensaciones adicionales de clulas mesenquimatosas van a formar la cpsula articular, los ligamentos y los tendones ( E )

El msculo de la extremidad deriva de las clulas miognicas del dermotomo del somita, que migran a esta zona por la accin del factor de dispersin secretado por las clulas mesnquima-tosas proximales de la futura extre-midad

Las clulas premiognicas, indistin-guibles de las otras clulas, comienzan a expresar Pax-3 y a diseminarse por toda la extremidad La migracin de las clulas premiog-nicas se mantiene al mismo ritmo que la elongacin de la extremidad

Poco despus de que se forman las condensaciones de cartlago, las clulas biognicas se condensan en dos masas musculares comunes:

La precursora de los msculos flexores, y

La precursora de los msculos extensores Los componentes tendinosos y el tejido conectivo del msculo derivan del mesodermo de la extremidad

La inervacin se origina por axones motores originados en la mdula espinal, que llegan a la yema de la extremidad en la 5 semana y se van introduciendo en las masas musculares ventrales y dorsales

Al parecer se producen seales locales en la base de la yema de la extremidad que guan la entrada y distribucin de las fibras nerviosas

Los axones sensitivos entran a la extremidad despus que los motores, y los usan como gua

De igual manera, los precursores de las clulas de Schwann retrasan su ingreso siguiendo a los axones motores La vascularizacin se origina de las ramas segmentarias de la aorta, de las venas cardinales y de los angioblastos del mesodermo local (A) Al principio se forma una fina red de capilares por toda la yema, excepto en la zona subectodrmica (de aprox. 100 micras de espesor)

Pronto se establecen vas preferentes y se forma una arteria central grande que lleva la sangre a la red capilar ( C )

Los capilares venosos se reunen en un seno marginal por debajo de la cresta epidrmica, que finalmente confluyen en canales venosos mayores y transpor-tan la sangre fuera de la extremidad

La zona avascular perifrica persiste hasta que comienzan a formarse los dedos

No se sabe porque, pero cuando se forman los moldes cartilaginosos, desaparecen de esa zona los capilares

El desarrollo final de los moldes cartilaginosos del esqueleto es el responsable del patrn vascular definitivo de la extremidad