Fabricación y control de formas farmacéuticas recubiertas · Ramon Salazar aúna ser profesor...

Apuntes sobre tecnología farmacéutica

Fabricación y control de formasfarmacéuticas recubiertas

Editor

Ramon Salazar Macian

Apuntes sobre tecnología farmacéutica

Fabricación y control de formasfarmacéuticas recubiertas

Esta primera edición ha sido patrocinada por SAR Labortecniccon motivo de su próximo 35 aniversario.

Barcelona, noviembre de 2010.

SAR Labortecnic, S.A. c/ Cuzco, 55 (Pol. Industrial del Besós), 08030 Barcelona.Telf.: 93 3456700; Fax: 93 3461304

email: [email protected]; web: www.labortecnic.com

Equipos e Instalaciones para la Industria Químico-Farmacéutica y Afines

© Ramon Salazar Macian (ed.)

© EDITORIAL SÍNTESIS, S.A.Vallehermoso, 34. 28015 MadridTeléfono: 91 593 20 98http://www.sintesis.com

Depósito legal: M. 47.975-2010ISBN: 978-84-975672-0-6

Impreso en España - Printed in Spain

Reservados todos los derechos. Está prohibido,bajo las sanciones penales y el resarcimiento civilprevistos en las leyes, reproducir, registrar o trans -mitir esta publicación, íntegra o parcialmente, porcualquier sistema de recuperación y por cualquiermedio, sea mecánico, electrónico, magnético,electroóptico, por fotocopia o cualquier otro, sinla autorización previa por escrito de Editorial Síntesis, S.A.

A mi hermana Matilde:

A la meva germana Matilde, plena de vida, el meu agraïment pel seu soport des de sempre.

De petits eram pobres però molt feliços. No ens va mancar mai res,

perquè res voliam.Si, voliam pau i convivencia


Hoy, en la investigación, se han de hacer gran-des inversiones. Para mí, es fundamental y nece-sario que haya buenos maestros que ayuden apensar y reflexionar.


“Quien no está preparado hoy, menos lo es-tará mañana”.

Ovidio (emperador romano).

“En cualquier responsabilidad que tengamos,lo urgente no ha de impedir ocuparnos de lo im-portante”.

La Biblia para un especialista en tecnología far-macéutica es conocer el origen, el porqué, paraqué, cómo, dónde y cuándo del medicamento,pero siempre todos los estudios se han de planifi-car, programar y trabajar sistemáticamente.


AGRADECIMIENTOS

Este libro se ha podido editar, en primer lugar, gracias a la colaboración detodos los autores que intervienen, profesores de la Unidad de Tecnología Far-macéutica en la Facultad de Farmacia de la Universidad de Barcelona y otrosprofesionales de la Industria Farmacéutica.En segundo lugar, y en especial, gracias al interés y ofrecimiento de Gabriel Armendáriz, gerente de SAR-LaborTecnic, por patrocinar la primera edición deeste nuevo libro.A todos ellos, mi más sincero agradecimiento.


PRESENTACIÓN

Prologar un libro es un honor y una importante responsabilidad: en pocas líneasdebe presentarse al lector la personalidad del autor y la importancia del tematratado. No obstante, tratándose de un libro de ciencia farmacéutica y del último,hasta el momento, de la colección de “Apuntes sobre tecnología farmacéutica”,de reconocido prestigio en el sector, sin duda los lectores interesados conocenya la orientación del libro, y lo que desean con su lectura es poner al día sus co-nocimientos sobre las formas farmacéuticas recubiertas.Ramon Salazar aúna ser profesor universitario, con lo que supone de docentee investigador, con ser una persona de amplia experiencia industrial, tras 36años en la industria, desde los puestos básicos hasta la Dirección Técnica ycon una amplia formación en la edición de libros científicos. Con este bagaje previo, el profesor Salazar ha podido dar a este libro al mismotiempo un tratamiento industrial profundo, no dejando de lado la pedagogía ha-bitual de la que han disfrutado sus alumnos, sin olvidar hacer una pormenori-zada actualización científica de la temática. Este acertado enfoque lo haceinteresante tanto para quienes desean conocer las características básicas de latecnología de recubrimiento, como para quienes desean estar al corriente de losúltimos avances en el campo de los recubrimientos con una base económica ypráctica en la que se unen calidad, tecnología farmacéutica y normativas re-gulatorias. Han sido estos aspectos, rentabilidad industrial y calidad científica, los que elprofesor Salazar ha enseñado en su dilatada etapa industrial y universitaria a susalumnos y colaboradores.El equipo de profesores universitarios y de expertos industriales que Ramon Sa-lazar ha seleccionado para que colaboraran en el libro componen un grupo deespecialistas y científicos selectos que en conjunto han recopilado las tenden-cias de la fabricación y control de una de las tecnologías que han aportado unavance importante en la modificación de la administración de principios activos,protegiéndolos o regulando su liberación para que los medicamentos en formasólida alcancen nuevos objetivos terapéuticos.En este volumen se da una orientación nueva a la serie de libros publicadoshasta ahora por el profesor Salazar, presentando aspectos concretos de tecno-logía farmacéutica en lugar de temas generales como en los seis volúmeneseditados anteriormente. Confiemos en que esta actualización del estado de la técnica en las formas só-lidas recubiertas sea el comienzo de una serie en la que se aborde para cadatecnología específica el nuevo enfoque industrial del medicamento, dirigido,cada vez más, a hacer diana en los puntos y el nivel donde se requiere su ac-ción, disminuyendo sus efectos secundarios y aumentando su eficacia.

Barcelona, 2010Rafael Beaus CodesEx presidente de AEFI

PRÓlogo

En esta vida, para sobrellevarla mejor, todos hemos de tener aficiones. Perso-nalmente, he tenido la suerte de encontrar la mía en el estudio. Debido a queen su día decidí estudiar las licenciaturas de Farmacia y Químicas en la Uni-versidad de Barcelona, busqué y encontré trabajo en la industria farmacéutica,en la cual estuve trabajando durante más de 36 años, en los que al mismotiempo compaginé la labor de profesor a tiempo parcial en la Facultad de Far-macia de la Universidad de Barcelona.Por tanto, mi vida profesional ha sido muy intensa; aún hoy día, jubilado, cola-boro como asesor en la industria farmacéutica.Por ello, he estudiado en todos estos años la evolución que ha habido en la in-dustria farmacéutica, desde mi sitio de trabajo en el laboratorio y como profe-sor de la facultad.He tenido que estudiar, desarrollar y dirigir numerosos registros, con distintas for-mas farmacéuticas y con muchos principios activos. Además, primero comoresponsable de galénica, segundo como responsable de fabricación y tercerocomo director técnico, he tenido ocasión de conocer y solucionar los proble-mas que aparecían durante la fabricación de un determinado lote de una es-pecialidad farmacéutica.Al ofrecerme la oportunidad de dejar la industria farmacéutica a los 60 años,volví a tener suerte, ya que estos últimos años, con la ayuda de un grupo de ami-gos, empecé a escribir los libros titulados genéricamente “Apuntes sobre tec-nología farmacéutica”.Al revisar el contenido de éstos, he visto que no habíamos profundizado en elestudio de monografías de las formas farmacéuticas / de dosificación, entreotras cosas porque éste no fue el objetivo que nos habíamos planteado al ini-ciar e incluso al finalizar la colección.Debido a ello, el presente libro se ha de considerar como una continuación delos anteriores editados en esta colección. En él estudiamos la fabricación y con-trol de las formas farmacéuticas sólidas recubiertas, en especial las de libera-ción modificada.Siempre me ha preocupado hacer las cosas bien, con calidad, no sólo para mipropia satisfacción, sino para ser útil a mi entorno. Muchas veces he comentadoa mis alumnos que “una empresa no se valora por su capital social, por susventas, o por los edificios / valor de sus bienes inmobiliarios, sino por la calidadde su capital humano”. De esta manera, la empresa podrá facilitar que el cliente quede satisfecho al re-cibir un servicio, en nuestro caso, trabajadores de la industria farmacéutica, unmedicamento que asegure su eficacia en determinada enfermedad.Si la empresa es un hospital, el cliente es el enfermo y su preocupación debe serque éste reciba el tratamiento adecuado con eficacia y calidad, en el más am-plio sentido, de manera que al salir del hospital guarde un grato recuerdo deltrato y la asistencia recibidos.

Si se habla de un profesor, el cliente es el alumno, y por ello ha de tratarlo ex-celentemente, con la esperanza de que los conocimientos impartidos le resul-ten eficaces en su vida profesional y humana.Quiero insistir, una vez más, en que el saber y buen hacer de cada persona esmuy importante, pero mucho más lo es formar un equipo con gente preparadaen el cual todos vayamos en la misma dirección y tengamos el mismo objetivo.Ésta ha sido mi mayor ilusión en mi vida profesional: formar parte de un equipocoordinado. No quiero confundir al lector. ¡Es muy difícil! Pero no conozco otrocamino mejor para realizar un trabajo con calidad y productividad.Tengo la esperanza de que vosotros, lectores de este libro, nuestros clientes,tengáis ocasión de manifestar que sí, que los autores de este libro hemos rea-lizado un buen servicio.


Fabricación y control de formas farmacéuticas recubiertas

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Director y coordinador

Salazar Macian, Ramon: Doctor en Farmacia. Licenciado en Farmacia y Ciencias Químicas. Ex profesortitular de la Unidad de Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Farmacia dela Universidad de Barcelona. Ha trabajado profesionalmente en LaboratoriosDoctor Esteve S.A. durante 36 años.

Autores:

Adalid Falcón, José María: licenciado en Farmacia. Socio director de AM Con-sulting.

Amela Navarro, Joaquín: doctor en Farmacia. Licenciado en Farmacia. Directorde Desarrollo Galénico de Pharma Projet. Profesor asociado de la Unidad deTecnología Farmacéutica de la Facultad de Farmacia en la Universidad de Bar-celona.

Beaus Romero, Rafael: licenciado en Farmacia. Presidente de SVS.

Beaus Codes, Rafael: licenciado en Farmacia. Ex presidente de AEFI, asesor decalidad de la FDA (materias primas). Director general y fundador de AUDIT GMP.

Castejón Quílez, Mariano: licenciado en Farmacia. Responsable de Transferen-cias, Validaciones y Cualificaciones (Departamento de Dirección de Calidad).Grupo ESTEVE.

García Montoya, Encarna: doctora en Farmacia. Licenciada en Farmacia. Pro-fesora titular de Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Farmacia de la Uni-versidad de Barcelona.

Lerín Riera, Ignacio: doctor en Farmacia, licenciado en Farmacia. Director ge-neral de Solpharma. Profesor asociado de la Unidad de Tecnología Farmacéu-tica de la Facultad de Farmacia en la Universidad de Barcelona.

Miñarro Carmona, Montserrat: doctora en Farmacia. Licenciada en Farmacia.Profesora titular de Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Farmacia en laUniversidad de Barcelona.

Miquel Serdà, Jaume: licenciado en Farmacia. Novartis S.A.

Muñoz Marín, Mª Ángeles: licenciada en Farmacia. Directora de Regulatory Af-fairs de SVS.

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Palacín, Moreno, Javier: licenciado en Ciencias Químicas. Director comercialde Evonik (Eudragit).

Pérez Lozano, Pilar: doctora en Farmacia. Licenciada en Farmacia. Profesoraasociada de Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Farmacia en la Uni-versidad de Barcelona.

Ruiz Combalia, Jordi: licenciado en Ciencias Químicas. Ex director de Controlde Calidad de Bioibérica y miembro de la Comisión de la Farmacopea Europea(Materias Primas). Asesor-colaborador del Departamento Regulatory Affaire deBioibérica.

Salazar Macian, Ramon: Doctor en Farmacia. Licenciado en Farmacia y Cien-cias Químicas. Ex profesor titular de Tecnología Farmacéutica de la Facultadde Farmacia en la Universidad de Barcelona.

Suñé i Negre, Josep M.ª: doctor en Farmacia, licenciado en Farmacia. Profesortitular de Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Farmacia en la Universidadde Barcelona. Director técnico de la Planta Piloto de Desarrollo Farmacéutico dela Facultad de Farmacia.

Ticó Grau, Josep Ramón: doctor en Farmacia. Licenciado en Farmacia. Profe-sor titular de Tecnología Farmacéutica de la Facultad de Farmacia en la Uni-versidad de Barcelona. Subdirector técnico de la Planta Piloto de DesarrolloFarmacéutico de la Facultad de Farmacia.


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ÍNDICE

A.- INTRODUCCIÓN

Salazar Macian, Ramon & García Montoya, Encarna

1.- Introducción ......................................................................................................................... 352.- Un poco de historia ............................................................................................................ 363.- Definición. Clasificación y concepto ................................................................................ 39

3.1.- Formas farmacéuticas recubiertas gastrosolubles ............................................... 393.2.- Formas farmacéuticas recubiertas gastrorresistentes ......................................... 40

3.2.1.- Formas farmacéuticas de liberación retardada ......................................... 403.2.2.- Formas farmacéuticas de liberación modificada/regulada ...................... 41

4.- Generalidades ..................................................................................................................... 444.1.- Material utilizado ....................................................................................................... 44

4.1.1.- Pailas ............................................................................................................. 444.1.2.- Equipos de lecho fluido ............................................................................... 45

4.2.- Líquidos de recubrimiento ....................................................................................... 464.2.1.- Para formación de grageas ......................................................................... 464.2.2.- Para formación de películas ........................................................................ 46

5.- Grageado: recubrimiento con sacarosa ........................................................................... 475.1.- Descripción del procedimiento ................................................................................ 475.2.- Control en proceso físico ......................................................................................... 485.3.- Optimización de la técnica ....................................................................................... 48

6.- Recubrimiento filmógeno/pelicular ................................................................................... 486.1.- Principales ventajas .................................................................................................. 496.2.- Descripción del procedimiento ................................................................................ 49

6.2.1.- Recubrimiento en paila automática perforada .......................................... 506.2.2.- Recubrimiento en lecho fluido .................................................................... 53

7.- Defectos que pueden aparecer en el proceso de recubrimiento ................................... 597.1.- Humedad en los núcleos .......................................................................................... 597.2.- Rugosidad en la superficie de los núcleos ............................................................. 597.3.- Piel de naranja ........................................................................................................... 597.4.- Variaciones de color ................................................................................................. 607.5.- Cracking o grieta de la película/film ........................................................................ 607.6.- Friabilidad de los núcleos ........................................................................................ 60

8.- Controles del producto terminado .................................................................................... 608.1.- Características físicas/farmacotécnicas ................................................................. 608.2.- Características químicas .......................................................................................... 61

9.- Resumen y conclusiones ................................................................................................... 6110.- Bibliografía ......................................................................................................................... 61

Ticó Grau, Josep Ramón & Miñarro Carmona, Montserrat

1.- Introducción ......................................................................................................................... 641.1.- Objetivos del recubrimiento ..................................................................................... 64

TEMA 1.- INTRODUCCIÓN Y CONCEPTO DE FORMAS

DE DOSIFICACIÓN SÓLIDAS RECUBIERTAS

TEMA 2.- REVISIÓN TECNOLÓGICA DE LAS FORMAS

DE DOSIFICACIÓN SÓLIDAS RECUBIERTAS

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1.2.- Tipos de recubrimiento ............................................................................................. 642.- El núcleo o sustrato ............................................................................................................ 66

2.1.- Tipos, formas y características de los núcleos ...................................................... 662.1.1.- Resistencia a la rotura ................................................................................. 662.1.2.- Forma ............................................................................................................. 672.1.3.- Friabilidad ..................................................................................................... 672.1.4.- Superficie ...................................................................................................... 672.1.5.- Tamaño .......................................................................................................... 672.1.6.- Termosensibilidad ........................................................................................ 682.1.7.- Interacción entre núcleo y material de recubrimiento .............................. 68

2.2.- Cálculo de la cantidad de material de recubrimiento en relaciónal tipo de núcleo ........................................................................................................ 69

3.- grageado y otros productos recubiertos no peliculares ................................................ 703.1.- Recubrimiento con sacarosa ................................................................................... 703.2.- Excipientes en el proceso de grageado .................................................................. 70

3.2.1.- Formadores del recubrimiento .................................................................... 703.2.2.- Colorantes ..................................................................................................... 713.2.3.- Aromas .......................................................................................................... 713.2.4.- lubrificantes ................................................................................................. 713.2.5.- Agentes alisadores (suavizantes) ............................................................... 713.2.6.- Agentes pulidores ........................................................................................ 713.2.7.- Estabilizadores de la suspensión ............................................................... 71

3.3.- Proceso de grageado ................................................................................................ 713.3.1.- Fase de aislamiento o sellado ..................................................................... 723.3.2.- Fase de subcobertura .................................................................................. 723.3.3.- Fase de aislamiento o cobertura ................................................................. 733.3.4.- Fase de coloración ....................................................................................... 733.3.5.- Fase de pulido .............................................................................................. 733.3.6.- Fase de impresión ........................................................................................ 73

3.4.- Formulaciones ........................................................................................................... 733.4.1.- Formulaciones para la subcobertura ......................................................... 743.4.2.- Formulaciones para la subcobertura o polvos cubrientes ...................... 743.4.3.- Formulaciones de jarabes de carga ........................................................... 743.4.4.- Formulaciones de jarabes coloreados ....................................................... 753.4.5.- Formulaciones de soluciones de pulido .................................................... 753.4.6.- Formulaciones de jarabes suspensión para recubrimientos uniformes

(Método Tucker) ............................................................................................ 763.4.7.- Ejemplos de formulaciones sin sacarosa .................................................. 76

4.- Cobertura pelicular (Film Coating) .................................................................................... 774.1.- Excipientes en recubrimiento pelicular .................................................................. 77

4.1.1.- Polímeros formadores de películas ............................................................ 774.1.2.- Plastificantes ................................................................................................ 794.1.3.- Colorantes ..................................................................................................... 814.1.4.- Disolventes ................................................................................................... 81

4.2.- Fundamentos de la cobertura pelicular .................................................................. 825.- Equipos para procesos de grageado y de recubrimiento pelicular ............................... 83

5.1.- Sistemas de pulverización ....................................................................................... 835.2.- Pailas convencionales .............................................................................................. 845.3.- Pailas con mayor eficacia de secado ...................................................................... 855.4.- Parámetros del proceso - pailas .............................................................................. 85

5.4.1.- Flujo de aire del proceso ............................................................................. 855.4.2.- Temperatura del proceso ............................................................................. 865.4.3.- Velocidad de la paila .................................................................................... 875.4.4.- Aplicación de la pulverización .................................................................... 875.4.5.- Distribución del tamaño de la partícula ..................................................... 885.4.6.- Zona de recubrimiento ................................................................................. 88

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Índice

5.5.- lecho fluido ............................................................................................................... 895.5.1.- Fundamento .................................................................................................. 89

6.- Ensayos de control de formas farmacéuticas recubiertas .............................................. 907.- Bibliografía ........................................................................................................................... 91

B.- DESCRIPCIÓN DE loS EQUIPoS

Beaus Romero, Rafael & Castejón Quílez, Mariano

1.- Introducción ......................................................................................................................... 962.- Equipos de Pan Coating Manesty: descripción, características y estudio del diseño .... 96

2.1.- Características de los equipos de recubrimiento Manesty Premier® ................... 962.1.1.- Características del equipo ........................................................................... 962.1.2.- Sistema de tratamiento del aire .................................................................. 992.1.3.- Sistema de pulverización ............................................................................. 1002.1.4.- Sistema de control ....................................................................................... 1012.1.5.- Sistema de carga y descarga ...................................................................... 1022.1.6.- Sistema de limpieza ..................................................................................... 1042.1.7.- Características técnicas/Modelos Premier™ ............................................. 105

2.2.- Características de los equipos de recubrimiento Manesty Xl® CoTA ................. 1052.2.1.- Características del equipo ........................................................................... 1052.2.2.- otras características .................................................................................... 1062.2.3.- Características técnicas/Modelos XlCoTA™ ............................................ 108

2.3.- Características de los equipos de recubrimiento Manesty Xl® lAB CoATER ... 1092.3.1.- Características del equipo ........................................................................... 109

3.- Equipos de Pan Coating glatt. Descripción, características y estudio del diseño ....... 1093.1.- Características de los equipos de recubrimiento glATT® gC MASTER® ............ 109

3.1.1.- Características del equipo ........................................................................... 1093.1.2.- Sistema de tratamiento de aire ................................................................... 1113.1.3.- Sistema de pulverización ............................................................................. 1113.1.4.- Sistema de control ....................................................................................... 1143.1.5.- Sistema de carga y descarga ...................................................................... 1153.1.6.- Sistema de limpieza ..................................................................................... 117

3.2.- Características de los equipos de recubrimiento glATT® gC SMART® .............. 1193.2.1.- Características del equipo ........................................................................... 1193.2.2.- Sistema de pulverización ............................................................................. 1193.2.3.- Sistema de control ....................................................................................... 1203.2.4.- Sistema de carga y descarga ...................................................................... 1213.2.5.- Sistema de limpieza ..................................................................................... 121

3.3.- Características de los equipos de recubrimiento glATT® gMPC®

(MUlTI-PAN-CoATER) ............................................................................................... 1213.3.1.- Características del equipo ........................................................................... 1213.3.2.- Sistema de control ....................................................................................... 123

4.- Equipos de PAN CoATINg IMA. Descripción, características y estudio del diseño ..... 1234.1.- Características de los equipos de recubrimiento IMA® PERFIMA® ...................... 123

4.1.1.- Características del equipo ........................................................................... 1234.1.2.- Sistema de pulverización ............................................................................. 1244.1.3.- Sistema de limpieza ..................................................................................... 125

TEMA 3.- EQUIPOS DE PAN COATING. DESCRIPCIÓN, CARAC-TERÍSTICAS Y ESTUDIO DEL DISEÑO. FUNCIONAMIENTO

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4.2.- Características de los equipos de recubrimiento IMA® gS HT-HE-P/RA-HP® ..... 1254.2.1.- Características del equipo ........................................................................... 1254.2.2.- Sistema de carga y descarga ...................................................................... 1274.2.3.- Sistema de limpieza ..................................................................................... 127

4.3.- Características de los equipos de recubrimiento IMA® gS EVolUTIoN® ........... 1294.3.1.- Características del equipo ........................................................................... 1294.3.2.- Sistema de carga y descarga ...................................................................... 1294.3.3.- Sistema de limpieza ..................................................................................... 130

4.4.- Características de los equipos de recubrimiento IMA® gSlABoRAToRY EQUIPMENT® .................................................................................... 1314.4.1.- Características del equipo ........................................................................... 131

5.- Bibliografía ........................................................................................................................... 132

Lerín Riera, Ignacio

1.- Introducción ......................................................................................................................... 1332.- Proceso en lecho fluido ...................................................................................................... 134

2.1.- Secado ........................................................................................................................ 1342.2.- granulación ............................................................................................................... 1352.3.- Recubrimiento ........................................................................................................... 137

3.- Equipos de lecho fluido: diseño y funcionamiento ......................................................... 1384.- Variables críticas del diseño .............................................................................................. 140

4.1.- Formulación ............................................................................................................... 1404.2.- Diseño del equipo ..................................................................................................... 1424.3.- Proceso ...................................................................................................................... 144

4.3.1.- Temperatura y humedad del aire de entrada ............................................. 1444.3.2.- Caudal del aire de entrada ........................................................................... 1474.3.3.- Caudal de pulverización y presión de pulverización ................................ 1484.3.4.- Humedad del producto ................................................................................ 1494.3.5.- Tamaño del lote ............................................................................................. 1504.3.6.- Distancia de pistola (top spraying) ............................................................. 150

5.- Estudio formal de un proceso de escalado ...................................................................... 1515.1.- Tamaño del lote ......................................................................................................... 1525.2.- Caudal del aire de entrada ........................................................................................ 1535.3.- Caudal de pulverización y presión de pulverización ............................................. 1535.4.- Temperatura y humedad del aire de entrada .......................................................... 154

6.- Ejemplo práctico de un estudio de escalado (15 a 150 kg) ............................................. 1547.- Bibliografía ........................................................................................................................... 157

Ticó Grau, Josep Ramón & Miñarro Carmona, Montserrat

1.- Introducción ......................................................................................................................... 1592.- Extrusores. Tipos de extrusores ........................................................................................ 160

TEMA 4.- EQUIPOS DE LECHO FLUIDO. DESCRIPCIÓN,CARACTERÍSTICAS Y ESTUDIO DEL DISEÑO. FUNCIONAMIENTO

TEMA 5.- EQUIPOS DE EXTRUSIÓN Y ESFERONIZACIÓN.DESCRIPCIÓN, CARACTERÍSTICAS Y ESTUDIO DEL DISEÑO.FUNCIONAMIENTO

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Índice

2.1.- Extrusores de tornillo ............................................................................................... 1602.1.1.- Características generales ............................................................................ 1602.1.2.- Extrusor de tornillo único ............................................................................ 1622.1.3.- Co-mezclador ................................................................................................ 1642.1.4.- Extrusor de doble tornillo ............................................................................ 1642.1.5.- Extrusores de tamiz ..................................................................................... 1642.1.6.- Extrusores de cilindros o rodillos .............................................................. 165

3.- Esferonizador ....................................................................................................................... 1663.1.- Esferonizadores con aire .......................................................................................... 1683.2.- Parámetros críticos del proceso .............................................................................. 169

3.2.1.- Velocidad del disco ...................................................................................... 1693.2.2.- Volumen de carga del tambor ...................................................................... 1693.2.3.- geometría de las ranuras del disco ............................................................ 1703.2.4.- Diámetro del disco ....................................................................................... 1703.2.5.- Tiempo de retención ..................................................................................... 170

4.- Bibliografía ........................................................................................................................... 171

C.- CUAlIFICACIÓN DE loS EQUIPoS

Amela Navarro, Joaquín

1.- Protocolo de cualificación de la instalación (IQ) de una unidadde recubrimiento glatt PC-1500 ......................................................................................... 1771.1.- objetivo de la cualificación ...................................................................................... 1771.2.- Responsabilidades .................................................................................................... 1771.3.- Descripción del equipo ............................................................................................. 1791.4.- Procedimiento ........................................................................................................... 1811.5.- Criterios de aceptación ............................................................................................. 1811.6.- Conclusiones ............................................................................................................. 1821.7.- Referencias ................................................................................................................ 1821.8.- Registro de desviaciones ......................................................................................... 182

1.8.1.- objetivo ......................................................................................................... 1821.8.2.- Metodología .................................................................................................. 182

1.9.- Anexo: certificado de cualificación IQ .................................................................... 1832.- Protocolo de cualificación operacional (oQ) de una unidad

de recubrimiento glatt PC-15009 ....................................................................................... 1852.1.- objetivo de la cualificación ...................................................................................... 1862.2.- Responsabilidades .................................................................................................... 1862.3.- Descripción del equipo ............................................................................................. 1862.4.- Análisis funcional ...................................................................................................... 1872.5.- Comprobación de los parámetros de seguridad .................................................... 189

2.5.1.- objetivo ......................................................................................................... 1892.5.2.- Equipo ........................................................................................................... 1892.5.3.- Metodología .................................................................................................. 1892.5.4.- Criterios de aceptación ................................................................................ 1902.5.5.- Matriz de registro (I) ..................................................................................... 1902.5.6.- Matriz de registro (II) .................................................................................... 191

2.6.- Comprobación de la temperatura del aire de pre-entrada .................................... 1922.6.1.- objetivo ......................................................................................................... 192

TEMA 6.- CUALIFICACIÓN DE UN EQUIPODE RECUBRIMIENTO. PAN COATING

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2.6.2.- Equipo ........................................................................................................... 1922.6.3.- Metodología .................................................................................................. 1922.6.4.- Criterios de aceptación ................................................................................ 1922.6.5.- Matriz de registro .......................................................................................... 193

2.7.- Comprobación de la humedad relativa del aire de entrada .................................. 1932.7.1.- objetivo ......................................................................................................... 1932.7.2.- Equipo ........................................................................................................... 1932.7.3.- Metodología .................................................................................................. 1942.7.4.- Criterios de aceptación ................................................................................ 1942.7.5.- Matriz de registro .......................................................................................... 194

2.8.- Comprobación de la temperatura del aire de entrada ........................................... 1952.8.1.- objetivo ......................................................................................................... 1952.8.2.- Equipo ........................................................................................................... 1952.8.3.- Metodología .................................................................................................. 1952.8.4.- Criterios de aceptación ................................................................................ 1952.8.5.- Matriz de registro .......................................................................................... 196

2.9.- Comprobación del caudal del aire de entrada ........................................................ 1962.9.1.- objetivo ......................................................................................................... 1962.9.2.- Equipo ........................................................................................................... 1972.9.3.- Metodología .................................................................................................. 1972.9.4.- Criterios de aceptación ................................................................................ 1982.9.5.- Matriz de registro .......................................................................................... 198

2.10.- Comprobación de la presión de la suspensión ...................................................... 1992.10.1.- objetivo ......................................................................................................... 1992.10.2.- Equipo .................................................................................................................... 1992.10.3.- Metodología .................................................................................................. 1992.10.4.- Criterios de aceptación ................................................................................ 1992.10.5.- Matriz de registro .......................................................................................... 200

2.11.- Comprobación de la presión de pulverización ....................................................... 2002.11.1.- objetivo ......................................................................................................... 2002.11.2.- Equipo ........................................................................................................... 2002.11.3.- Metodología .................................................................................................. 2012.11.4.- Criterios de aceptación ................................................................................ 2012.11.5.- Matriz de registro .......................................................................................... 201

2.12.- Comprobación de la temperatura del aire de salida .............................................. 2022.12.1.- objetivo ......................................................................................................... 2022.12.2.- Equipo ........................................................................................................... 2022.12.3.- Metodología .................................................................................................. 2022.12.4.- Criterios de aceptación ................................................................................ 2022.12.5.- Matriz de registro .......................................................................................... 203

2.13.- Comprobación del indicador de la presión diferencial ......................................... 2032.13.1.- objetivo ......................................................................................................... 2032.13.2.- Equipo ........................................................................................................... 2032.13.3.- Metodología .................................................................................................. 2042.13.4.- Criterios de aceptación ................................................................................ 2042.13.5.- Matriz de registro .......................................................................................... 204

2.14.- Comprobación del indicador de la presión diferencial de los filtros ................... 2052.14.1.- objetivo ......................................................................................................... 2052.14.2.- Equipo ........................................................................................................... 2052.14.3.- Metodología .................................................................................................. 2052.14.4.- Criterios de aceptación ................................................................................ 2052.14.5.- Matriz de registro .......................................................................................... 206

2.15.- Comprobación del caudal de la suspensión .......................................................... 2062.15.1.- objetivo ......................................................................................................... 2062.15.2.- Equipo ........................................................................................................... 2062.15.3.- Metodología .................................................................................................. 207

21

Índice

2.15.4.- Criterios de aceptación ................................................................................ 2072.15.5.- Matriz de registro .......................................................................................... 207

2.16.- Comprobación del filtro absoluto ............................................................................ 2082.16.1.- objetivo ......................................................................................................... 2082.16.2.- Equipo ........................................................................................................... 2082.16.3.- Metodología .................................................................................................. 2082.16.4.- Criterios de aceptación ................................................................................ 2082.16.5.- Matriz de registro .......................................................................................... 209

2.17.- Comprobación de la velocidad de giro del bombo ................................................ 2092.17.1.- objetivo ......................................................................................................... 2092.17.2.- Equipo ........................................................................................................... 2092.17.3.- Metodología ................................................................................................... 2102.17.4.- Criterios de aceptación ................................................................................ 2102.17.5.- Matriz de registro .......................................................................................... 210

2.18.- Comprobación del sistema de limpieza .................................................................. 2102.18.1.-objetivo .......................................................................................................... 2102.18.2.- Equipo ........................................................................................................... 2112.18.3.- Metodología .................................................................................................. 2112.18.4.- Criterios de aceptación ................................................................................ 2112.18.5.- Matriz de registro .......................................................................................... 211

2.19.- Conclusiones ............................................................................................................. 2122.20.- Referencias ................................................................................................................ 2122.21.- Registro de desviaciones ......................................................................................... 213

2.21.1.- objetivo ......................................................................................................... 2132.21.2.- Metodología .................................................................................................. 213

3.- Anexo. Certificado de cualificación de oQ ....................................................................... 2144.- Bibliografía ........................................................................................................................... 215


1.- Introducción ......................................................................................................................... 2172.- Normativas de aplicación ................................................................................................... 2183.- Proyecto de cualificación: equipo de lecho fluido. Plán Máster de Cualificación ........ 218

3.1.- Introducción ............................................................................................................... 2193.2.- Alcance ....................................................................................................................... 2193.3.- Hoja de aprobación del plan máster ........................................................................ 2203.4.- Planificación del proyecto ........................................................................................ 220

3.4.1.- Consideraciones generales ......................................................................... 2203.4.2.- organización del proyecto .......................................................................... 2213.4.3.- Responsabilidades ....................................................................................... 2213.4.4.- Estrategia de cualificación .......................................................................... 221

3.5.- Proyecto de cualificación ......................................................................................... 2223.5.1.- Protocolo de la cualificación del diseño (DQ) ............................................. 2223.5.2.- Protocolo de la cualificación de la instalación (IQ) .................................... 2463.5.3.- Protocolo de la cualificación operacional (oQ) .......................................... 254

4.- Bibliografía ........................................................................................................................... 259

TEMA 7.- CUALIFICACIÓN DE UN EQUIPODE LECHO FLUIDO

22



1.- Introducción ......................................................................................................................... 2612.- Proyecto de cualificación: Plan Máster de Cualificación (PMC).

Equipo de Extrusión-Esferonización ................................................................................. 2612.1.- objeto ......................................................................................................................... 2622.2.- Estrategia de cualificación ....................................................................................... 2622.3.- Aprobación del plan máster ..................................................................................... 2632.4.- lista de abreviaturas ................................................................................................ 2632.5.- Revisión histórico documento ................................................................................. 2642.6.- Equipo de cualificación ............................................................................................ 2642.7.- Planificación del proyecto ........................................................................................ 2652.8.- Actividades de cualificación .................................................................................... 267

2.8.1.- Protocolo de la cualificación del diseño (DQ) ........................................... 2672.8.2.- Protocolo de la cualificación de la instalación (IQ) ................................... 2772.8.3.- Protocolo de la cualificación operacional (oQ) ......................................... 284

3.- Bibliografía ........................................................................................................................... 289

D.- TECNologÍA. DESCRIPCIÓN DE loS MÉToDoS DE PEllETIZACIÓN

Castejón Quílez, Mariano & Salazar Macian, Ramon

1.- Introducción ......................................................................................................................... 2932.- Clasificación de las diferentes técnicas de proceso de Powder layering .................... 294

2.1.- Técnicas de Powder layering basadas en uso de líquidos no acuosos ............. 2952.2.- Técnicas de Powder layering basadas en uso de sólidos ................................... 2962.3.- Powder layering convencional, basado en el uso de soluciones aglutinantes ... 298

3.- Estudio del proceso de recubrimiento para equipos de Pan Coating convencional/Powder layering convencional ...................................... 2983.1.- Características de los equipos de Pan Coating convencionales ......................... 2983.2.- Variables críticas de este tipo de procesos en equipos

de Pan Coating convencionales .............................................................................. 2994.- Estudio del recubrimiento por tecnología de Powder layering para proceso

en granulador centrífugo .................................................................................................... 3014.1.- Características de los equipos granuladores centrífugos .................................... 301

4.1.1.- Ejemplo de características del equipo glatt® ............................................ 3014.1.2.- Descripción del proceso en granulador centrífugo .................................. 3014.1.3.- Propiedades del producto ........................................................................... 303

4.2.- Variables críticas de este tipo de procesos en granulador centrífugo ................ 3035.- Algunos ejemplos de formulaciones por tecnología de Powder layering .................... 305

5.1.- Ejemplos de formulaciones por tecnología de Powder layering paraliberación pulsátil o para liberación modificada .................................................... 305

5.2.- Ejemplos de formulaciones por tecnología de Powder layeringen lecho fluido ........................................................................................................... 306

6.- Bibliografía ........................................................................................................................... 306

TEMA 9.- RECUBRIMIENTO POR TECNOLOGÍADE POWDER LAYERING

TEMA 8.- CUALIFICACIÓN DE UN EQUIPO DE EXTRUSIÓN - ESFERONIZACIÓN

23

Índice

García Montoya, Encarna & Beaus Romero, Rafael

1.- Fundamentos del proceso .................................................................................................. 3072.- Equipos útiles para el proceso de pelletización por recubrimiento

por capas de líquido ............................................................................................................ 3102.1.- Pailas de recubrimiento tradicionales ..................................................................... 3112.2.- lecho fluido tradicional ............................................................................................ 3122.3.- Wurster ....................................................................................................................... 3132.4.- granuladores centrífugos o rotatorios ................................................................... 3152.5.- Equipo auxiliar: sistemas de nebulización o atomización .................................... 318

3.- Formulación ......................................................................................................................... 3183.1.- Características de las suspensiones. Suspensiones de recubrimiento .............. 318

4.- Características del producto obtenido por recubrimiento de líquidos nebulizados .... 3195.- Resumen .............................................................................................................................. 3196.- Ejemplos comercializados .................................................................................................. 3207.- Bibliografía ........................................................................................................................... 325

E.- ESTUDIoS DE DESARRollo

Amela Navarro, Joaquín

1.- Introducción ......................................................................................................................... 3302.- Desarrollo farmacéutico ...................................................................................................... 331

2.1.- Desarrollo de la formulación .................................................................................... 3322.2.- Desarrollo del proceso de elaboración ................................................................... 332

3.- Validación galénica ............................................................................................................. 3353.1.- Protocolo de validación ............................................................................................ 3353.2.- Informe de validación ............................................................................................... 337

4.- Documentación a presentar a la Administración ............................................................. 3375.- Anexo 1. Ejemplo de validación de desarrollo farmacéutico.

Caracterización / optimización de un proceso de obtención de comprimidosde liberación modificada ..................................................................................................... 3415.1.- objetivo ...................................................................................................................... 3425.2.- Estudio del proceso de elaboración de comprimidos ........................................... 342

5.2.1.- Proceso de elaboración ............................................................................... 3425.2.2.- Diagrama de flujo del proceso .................................................................... 3445.2.3.- Análisis de puntos críticos .......................................................................... 3455.2.4.- Plan experimental ......................................................................................... 3455.2.5.- Plan de muestreo .......................................................................................... 3485.2.6.- Criterios de aceptación ................................................................................ 3495.2.7.- Tablas de resultados y conclusiones ......................................................... 350

5.3.- Estudio del proceso de recubrimiento .................................................................... 3515.3.1.- Proceso de elaboración ............................................................................... 3515.3.2.- Diagrama de flujo del proceso .................................................................... 3535.3.3.- Análisis de puntos críticos .......................................................................... 354

TEMA 11.- ESTUDIOS DE VALIDACIÓN DE PROCESOS ENDESARROLLO FARMACÉUTICO

TEMA 10.- PELLETIZACIÓN POR LA TECNOLOGÍA DE NEBULI-ZACIÓN/SPRAYADO DE SOLUCIONES O SUSPENSIONES

24


5.3.4.- Plan experimental ......................................................................................... 3545.3.5.- Plan de muestreo .......................................................................................... 3565.3.6.- Criterios de aceptación ................................................................................ 3565.3.7.- Tablas de resultados y conclusiones ......................................................... 357

5.4.- Anexo: Modificaciones del plan de optimización ................................................... 3586.- Anexo 2. Ejemplo de validación de desarrollo farmacéutico. Verificación

de un proceso de obtención de comprimidos recubiertos de liberación modificada .. 3596.1.- generalidades ............................................................................................................ 3606.2.- organización .............................................................................................................. 360

6.2.1.- grupo de validación ..................................................................................... 3606.2.2.- Responsabilidades ....................................................................................... 360

6.3.- Descripción del proceso de fabricación ................................................................. 3616.3.1.- Composición del producto .......................................................................... 3616.3.2.- Diagrama del proceso de fabricación ......................................................... 3626.3.3.- Controles en proceso ................................................................................... 364

6.4.- Parámetros críticos ................................................................................................... 3656.5.- Criterios de aceptación ............................................................................................. 366

6.5.1.- granulado ...................................................................................................... 3666.5.2.- Mezcla final ................................................................................................... 3666.5.3.- Ensayos durante la compresión ................................................................. 3666.5.4.- Ensayos después de la compresión............................................................ 3676.5.5.- Recubrimiento .............................................................................................. 3676.5.6.- Control del producto final (bulk) ................................................................. 367

6.6.- Resultados ................................................................................................................. 3676.6.1.- Premezcla I .................................................................................................... 3676.6.2.- Secado ........................................................................................................... 3686.6.3.- Premezcla II ................................................................................................... 3686.6.4.- Mezcla final ................................................................................................... 3706.6.5.- Compresión ................................................................................................... 3726.6.6.- Recubrimiento .............................................................................................. 3746.6.7.- Control de los comprimidos finales ........................................................... 377

6.7.- Conclusiones ............................................................................................................. 3776.8.- Anexos ........................................................................................................................ 377

7.- Bibliografía ........................................................................................................................... 377

Castejón Quílez, Mariano & Beaus Romero, Rafael

1.- Introducción ......................................................................................................................... 3792.- Validación del proceso ........................................................................................................ 380

2.1.- Historia y regulaciones de la validación ................................................................. 3822.2.- gMP Europeas: Anexo 15 ......................................................................................... 3832.3.- guía de la FDA – Noviembre 2008: nuevo enfoque de la validación

de procesos ............................................................................................................... 3832.3.1.- Diseño del proceso ...................................................................................... 3882.3.2.- Cualificación del proceso ............................................................................ 3882.3.3.- Verificación continua del proceso .............................................................. 389

3.- Introducción al cambio de escala ...................................................................................... 3904.- Normativas aplicables al cambio de escala ...................................................................... 392

4.1.- Circular Nº 05/2004 .................................................................................................... 393

TEMA 12.- VALIDACIÓN DE PROCESOS DE FORMASFARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA.CAMBIO DE ESCALA E INDUSTRIALIZACIÓN

25

Índice

4.2.- SUPAC – IR ................................................................................................................ 3954.3.- SUPAC – MR .............................................................................................................. 3974.4.- SUPAC – SS ............................................................................................................... 4004.5.- SUPAC – TDS ............................................................................................................. 4004.6.- ICH Q8 ........................................................................................................................ 4014.7.- ICH Q9 ........................................................................................................................ 4014.8.- CMC FDA .................................................................................................................... 401

5.- Transposición de escala ..................................................................................................... 4026.- Esquema de procesos de formas sólidas recubiertas .................................................... 403

6.1.- Comprimidos recubiertos ......................................................................................... 4036.2.- Pellets ......................................................................................................................... 406

7.- Bibliografía ........................................................................................................................... 409

Pérez Lozano, Pilar & Salazar Macian, Ramon

1.- Introducción ......................................................................................................................... 4112.- Consideraciones generales ................................................................................................ 413

2.1.- Causas de inestabilidad ........................................................................................... 4142.2.- Incompatibilidades .................................................................................................... 4162.3.- Estudios de formulación .......................................................................................... 4162.4.- Función y utilización de los excipientes ................................................................. 418

3.- Estudios de desarrollo ........................................................................................................ 4203.1.- Sistemática de los estudios de desarrollo .............................................................. 4213.2.- Clasificación de los estudios de estabilidad .......................................................... 4223.3.- Programación de los estudios de estabilidad. Ensayos clínicos ......................... 4223.4.- Desarrollo de los estudios de estabilidad .............................................................. 423

4.- Resumen del protocolo a seguir para cada lote en un programa de estabilidad ......... 4245.- Estudios de estabilidad. Aplicación a las formas farmacéuticas recubiertas.

Consideraciones prácticas ................................................................................................. 4245.1.- Formas farmacéuticas recubiertas gastrosolubles ............................................... 4245.2.- Formas farmacéuticas recubiertas gastrorresistentes ......................................... 425

6.- Aplicación de la validación en los estudios de estabilidad en formas de dosificaciónrecubiertas ........................................................................................................................... 427

7.- Problemas de estabilidad en formas farmacéuticas recubiertas: diseñoy aplicación del análisis de calidad y puntos críticos del diseño y del proceso .......... 428

8.- Bibliografía ........................................................................................................................... 429

Palacín Moreno, Javier & Salazar Macian, Ramon

1.- Resumen .............................................................................................................................. 4322.- Introducción ......................................................................................................................... 4323.- Características de los polímeros metal-acrílicos y acrílicos .......................................... 435

3.1.- Descripción y manufactura de poli(meta)crilatos .................................................. 4353.2.- la masa molecular .................................................................................................... 439

TEMA 13B.- ESTUDIO DE POLÍMEROS DE EUDRAGIT.PROPIEDADES. SU APLICACIÓN EN LA INDUSTRIAFARMACÉUTICA: EJEMPLOS PRÁCTICOS

TEMA 13A.- RESUMEN DE LOS ESTUDIOS DE ESTABILIDAD.APLICACIÓN A LAS FORMAS FARMACÉUTICAS RECUBIERTAS

26


3.3.- Glass transition temperature (Tg) ......................................................................... 4393.4.- Minimum film-forming temperature (MFT/MFFT)

(temperatura mínima de formación del film) .......................................................... 4404.- Clasificación y uso comercial ............................................................................................ 4425.- Principales consideraciones en la utilización de Eudragit polímeros ........................... 444

5.1- Preparación de la suspensión a pulverizar ............................................................ 4445.2.- Contenido de sólidos ................................................................................................ 4455.3.- Aparatos de agitación y homogenización .............................................................. 4455.4.- Estabilidad de la suspensión a pulverizar .............................................................. 4455.5.- Temperatura del producto como parámetro principal en lecho fluido ................ 4465.6.- Velocidad de pulverizado ......................................................................................... 4465.7.- Tratamiento después del recubrimiento de la membrana

(Post coating treatment) ......................................................................................... 4475.8.- Curado (curing) ......................................................................................................... 4475.9.- Medidas antitacking (antiaglomerantes) ................................................................ 4485.10.- Recubrimientos multicapas (Multilayer coatings) ................................................. 4485.11.- Combinaciones de polímeros de Eudragit ............................................................. 449

5.11.1.- Combinaciones compatibles ....................................................................... 4495.11.2.- Eudragit en combinación con otros polímeros ......................................... 449

5.12.- Productos que mejoran la permeabilidad ............................................................... 4495.13.- Parámetros básicos en el recubrimiento ................................................................ 450

6.- Formulaciones básicas para Sustained - release. Ejemplos de recubrimientos entéricos y con Eudragit RS y Rl ...................................................................................... 4516.1.- Formulaciones entéricas .......................................................................................... 4516.2.- Polímeros pH - dependientes para matrices Sustained - Release ....................... 4516.3.- Formulaciones con Eudragit RS y Rl 30 D ............................................................ 452

6.3.1.- Ejemplos ........................................................................................................ 4537.- Resumen y conclusiones ................................................................................................... 4588.- Bibliografía ........................................................................................................................... 458

F.- EJEMPloS PRÁCTICoS

Miquel Serdà, Jaume & Adalid Falcón, José M.ª

1.- Introducción ........................................................................................................................ 4622.- Comprimidos de liberación retardada .............................................................................. 4643.- Pruebas para el control de la gastrorresistencia ............................................................. 4664.- Ejemplo de proceso de fabricación de un comprimido de liberación retardada .......... 466

4.1.- la fórmula .................................................................................................................. 4674.2.- El proceso de granulación ....................................................................................... 4684.3.- El proceso de compresión ....................................................................................... 472

5.- Tecnología de recubrimiento para la fabricación de un comprimidode liberación retardada ...................................................................................................... 473

6.- Validación del proceso de fabricación de un comprimido de liberación retardada ..... 4766.1.- El protocolo de validación ........................................................................................ 476

6.1.1.- Análisis de riesgo ......................................................................................... 4766.1.2.- Muestreo ........................................................................................................ 478

TEMA 14.- FABRICACIÓN Y CONTROL DE COMPRIMIDOSRECUBIERTOS. VALIDACIÓN DEL PROCESO DE FABRICACIÓNY EJEMPLO PRÁCTICO

27

Índice

6.1.3.- Pruebas de validación y límites de aceptación ......................................... 4816.2.- otras consideraciones en la validación del proceso ............................................. 482

7.- Comprimidos de liberación prolongada ........................................................................... 4838.- Pruebas para el control de la liberación prolongada ...................................................... 4859.- Tecnología de granulación en spray para la fabricación de un comprimido

de liberación prolongada ................................................................................................... 48610.- Ejemplo de proceso de fabricación de un comprimido de liberación prolongada

por granulación en spray ................................................................................................... 48810.1.-la fórmula .................................................................................................................. 48910.2.-El proceso de granulación ....................................................................................... 490

11.- Validación del proceso de fabricación de comprimidos de liberación prolongadapor granulación en spray ................................................................................................... 49211.1.- El protocolo de validación ........................................................................................ 493

11.1.1.- Análisis de riesgo ......................................................................................... 49311.1.2.- Muestreo ........................................................................................................ 49511.1.3.- Pruebas de validación y límites de aceptación ......................................... 496

11.2.- otras consideraciones en la validación del proceso ............................................. 49712.- Tecnología de “Heat and cooling” para la fabricación de un comprimido

de liberación prolongada ................................................................................................... 49813.- Ejemplo de proceso de fabricación de un comprimido de liberación prolongada

por “Heat and cooling” ....................................................................................................... 49914.- Validación del proceso de fabricación de comprimidos de liberación prolongada

por granulación por “Heat and cooling” .......................................................................... 50114.1.-El protocolo de validación ........................................................................................ 502

14.1.1.- Análisis de riesgo ......................................................................................... 50214.1.2.- Muestreo ........................................................................................................ 50514.1.3.- Pruebas de validación y límites de aceptación ......................................... 506

14.2.-otras consideraciones en la validación del proceso.............................................. 50715.- Bibliografía .......................................................................................................................... 508

Salazar Macian, Ramon

1.- Introducción ........................................................................................................................ 5092.- Actividad terapéutica. Farmacodinamia y farmacocinética ........................................... 5103.- Procedimiento de análisis del principio activo (Ph Eur) ................................................. 511

3.1.- Características físicas y químicas ........................................................................... 5123.2.- Métodos de identificación y análisis del principio activo e impurezas ............... 512

4.- Estudio tecnológico de la formulación a estudiar ........................................................... 5134.1.- Tecnología: obtención de pellets por nebulización/pulverización sobre

núcleo inerte................................................................................................................ 5144.2.- Tecnología: obtención de pellets por extrusión-esferonización .......................... 521

5.- Fabricación y control de pellets por nebulización .......................................................... 5225.1.- Protocolo de elaboración ......................................................................................... 5235.2.- Protocolo de acondicionamiento ............................................................................. 533

6.- Análisis del producto acabado (USP) ............................................................................... 5396.1.- Muestreo del producto acabado .............................................................................. 539

6.1.1.- Muestras para análisis final / Químico y microbiológico ......................... 5406.2.- Métodos de identificación y análisis del producto acabado (riqueza

e impurezas) .............................................................................................................. 5406.3.- Programa de estabilidad del producto acabado .................................................... 545

7.- Almacenamiento y distribución ......................................................................................... 546

TEMA 15.- FABRICACIÓN Y CONTROL DE PELLETSDE LIBERACIÓN MODIFICADA DE OMEPRAZOL

28


8.- Anexo 1.- Ejemplo práctico de una guía de fabricación de omeprazol ......................... 5478.1.- Protocolo de elaboración ......................................................................................... 5478.2.- Protocolo de acondicionamiento ............................................................................. 559

9.- Anexo 2 - Ejemplo práctico. Muestreo durante el llenado y acondicionamientode cápsulas de omeprazol ................................................................................................. 5829.1.- Muestreo para control de proceso durante el llenado de cápsulas de gelatina

dura conteniendo pellets de omeprazol de 20 mg ................................................. 5829.2.- Muestreo para controles de laboratorio .................................................................. 5839.3.- Muestreo de producto acabado ............................................................................... 584

10.- Bibliografía .......................................................................................................................... 586

Suñé i Negre, Josep M.ª

1.- Introducción ......................................................................................................................... 5872.- Características físicas, químicas y galénicas de la teofilina ........................................... 5883.- Comprimidos matriciales de liberación prolongada de teofilina .................................... 5894.- Comprimidos de liberación prolongada a partir de un granulado

de teofilina recubierto ......................................................................................................... 5924.1.- Ejemplo 1 ................................................................................................................... 5944.2.- Ejemplo 2 ................................................................................................................... 596

5.- Comprimidos matriciales de hinchamiento controlado de teofilina .............................. 5986.- Comprimidos recubiertos de liberación sostenida de teofilina obtenidos

mediante tecnología “hot-melt coating” ........................................................................... 6007.- otros comprimidos de liberación modificada de teofilina .............................................. 6048.- Control de calidad de comprimidos de liberación modificada de teofilina ................... 6069.- Bibliografía ........................................................................................................................... 608

Salazar Macian, Ramon & Adalid Falcón, José M.ª

1.- Introducción ........................................................................................................................ 6112.- Actividad terapéutica. Farmacodinamia y farmacocinética ............................................ 6123.- Procedimiento de análisis del principio activo (Ph Eur) ................................................. 613

3.1.- Características físicas y químicas ........................................................................... 6133.2.- Métodos de identificación y análisis del principio activo e impurezas ............... 614

4.- Estudio tecnológico de la formulación a estudiar. Pellets de metilfenidato SR - 12 horas por nebulización sobre núcleos inertes ......................................................... 6154.1.- Actividades a realizar en el desarrollo de metilfenidato SR-12 ............................ 616

Fase 1.- Estudios de preformulación ...................................................................... 616Fase 2.- Dominio de la técnica ................................................................................. 617Fase 3.- Estudios de formulaciones previas .......................................................... 620

3.1.- Estudios de formulaciones previas. Esquema de desarrollo ......... 6203.2.- Fundamento y factores principales que hemos de tener en

cuenta en el desarrollo y posterior fabricación de estos pellets ... 621Fase 4.- Estudios de la formulación elegida: formulación definitiva ................... 626

4.1.- Método de fabricación y control de pelletsde metilfenidato multicapa ................................................................. 627

TEMA 17.- FABRICACIÓN Y CONTROL DE PELLETSDE LIBERACIÓN MODIFICADA DE METILFENIDATO SR

TEMA 16.- FABRICACIÓN Y CONTROL DE COMPRIMIDOSDE LIBERACIÓN MODIFICADA DE TEOFILINA

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Índice

4.2.- Descripción y estudio ......................................................................... 6274.3.- Ejemplo práctico. Método de fabricación a nivel

escala de laboratorio .......................................................................... 6284.2.- Controles del proceso .............................................................................................. 631

4.2.1.- Controles previos al proceso. Análisis del principio activo y excipientes ... 6314.2.2.- Controles durante el proceso ....................................................................... 632

5.- Análisis del producto acabado (USP) ............................................................................... 6345.1.- Muestreo del producto acabado .............................................................................. 6345.2.- Métodos de identificación y análisis del producto acabado

(riqueza e impurezas) ................................................................................................ 6355.3.- Programa de estabilidad del producto acabado .................................................... 638

6.- Almacenamiento y distribución ......................................................................................... 6397.- Anexo 1.- guía de fabricación. Protocolo de acondicionamiento .................................. 6408.- Anexo 2.- Ejemplo: estabilidad del HCl metilfenidato en solución

acuosa a distintos pH ......................................................................................................... 6419.- Anexo 3.- Presentaciones más usuales en el mercado farmacéutico ........................... 64310.- Bibliografía .......................................................................................................................... 643

Ticó Grau, Josep Ramón

1.- Introducción ......................................................................................................................... 6452.- Estudios de preformulación ............................................................................................... 646

2.1.- Características fisicoquímicas del principio activo ............................................... 6503.- Formulación ......................................................................................................................... 651

3.1.- Compartimento activo .............................................................................................. 6513.2.- Compartimento de empuje ....................................................................................... 6513.3.- Recubrimiento ........................................................................................................... 651

4.- Tecnología de fabricación .................................................................................................. 6524.1.- Recubrimiento con acetato de celulosa .................................................................. 6534.2.- Perforación de la capa de acetato de celulosa ....................................................... 6534.3.- Recubrimiento de protección a la luz ...................................................................... 653

5.- Control de calidad ............................................................................................................... 6546.- Bibliografía ........................................................................................................................... 655

g.- CAlIDAD Y NoRMATIVAS

Pérez Lozano, Pilar & Ruiz Combalia, Jordi

1.- Introducción ......................................................................................................................... 6592.- Ensayos para el control de calidad de formas farmacéuticas recubiertas..................... 6593.- Ensayos de disolución ........................................................................................................ 660

3.1.- Estudio de la solubilidad del principio activo ........................................................ 6623.2.- Ensayos de disolución según Ph Eur y USP .......................................................... 664

TEMA 19.- CONTROL DE CALIDAD DE FORMASFARMACÉUTICAS RECUBIERTAS

TEMA 18.- FABRICACIÓN Y CONTROL DE COMPRIMIDOSDE LIBERACIÓN MODIFICADA DE NIFEDIPINO TIPO OROS

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3.3.- Ensayos de disolución para formas farmacéuticas de liberación modificada ... 6673.3.1.- Formas farmacéuticas de liberación prolongada ...................................... 6673.3.2.- Formas farmacéuticas de liberación retardada ......................................... 670

3.4.- Validación del ensayo de disolución ....................................................................... 6744.- Bibliografía ........................................................................................................................... 678

Muñoz Marín, M.ª Ángeles

1.- Introducción ......................................................................................................................... 6811.1.- Visión general de un expediente de Registro ......................................................... 6811.2.- Tipos de procedimiento ............................................................................................ 6831.3.- Tipos de solicitudes en Europa ............................................................................... 684

1.3.1.- Solicitudes bibliográficas ............................................................................ 6841.3.2.- Solicitudes abreviadas ................................................................................. 6841.3.3.- Solicitudes completas .................................................................................. 685

1.4.- Mantenimiento de un expediente de Registro en Europa ..................................... 6851.4.1.- Modificaciones del registro ......................................................................... 6851.4.2.- Revalidaciones ............................................................................................. 6851.4.3.- Informes periódicos de seguridad (IPS)...................................................... 686

2.- Módulo 3 de Calidad en un expediente de registro CTD(Common Technical Document) ......................................................................................... 6862.1.- Contenido Módulo 3 .................................................................................................. 686

2.1.1.- 3.2.P.2. Desarrollo farmacéutico .................................................................. 6862.1.2.- 3.2.P.3. Fabricación ....................................................................................... 6892.1.3.- 3.2.P.5. Control del producto terminado ..................................................... 6912.1.4.- 3.2.P.8. Estabilidad ........................................................................................ 693

2.2.- Peculiaridades de las formas farmacéuticas de liberación prolongada .............. 6952.2.1.- Desarrollo farmacéutico (objetivos terapéuticos de la forma

de liberación, métodos de disolución, estudios de biodisponibilidad,perfiles de disolución comparativos, comparación in vitro - in vivo) ..... 695

2.2.2.- Análisis .......................................................................................................... 6962.2.3.- Variaciones .................................................................................................... 696

2.3.- Peculiaridades de las formas farmacéuticas de liberación retardada ................. 6972.3.1.- Desarrollo farmacéutico .............................................................................. 6972.3.2.- Análisis .......................................................................................................... 6972.3.3.- Variaciones .................................................................................................... 698

3.- Bibliografía ........................................................................................................................... 698

TEMA 20.- NORMATIVAS REGULATORIAS A SEGUIR ENEL REGISTRO DE UN NUEVO MEDICAMENTO DE FORMADE DOSIFICACIÓN SÓLIDA DE LIBERACIÓN MODIFICADA

Fabricación y control de formas farmacéuticas recubiertas · Ramon Salazar aúna ser profesor...

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