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7/23/2019 factores patologicos fcos.pdf

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FACTORES QUE MODIFICAN LAFACTORES QUE MODIFICAN LA

RESPUESTA A LOS FARMACOS.RESPUESTA A LOS FARMACOS.

Factores Patolgicos

cfccentro de farmacologa clnicaDepartamento de Farmacologa y TeraputicaFacultad de MedicinaU.A.M.


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Situaciones Patolgicas

Enfermedad Heptica.

Enfermedad Renal.

Insuficiencia Cardaca.Pacientes Crticos

Situacin nutricional, Obesidad.


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Clh = Qh x Eh

AclaramientoCapacidad de un rgano para eliminarun frmaco, expresada como el volumen

de plasma que ese rgano es capaz delimpiar por unidad de tiempo.

Unidades: volumen/tiempo (ml/min)

Generalidades


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Generalidades

Tasa de ExtraccinMedida de la eficiencia del hgado al retirar

un frmaco de la circulacin sangunea.

Frmacos con Alta Tasa de Extraccin, Eh = 0,7-0,8Frmacos con Baja Tasa de Extraccin, Eh < 0,3

Eh =Ca - Cv

Ca


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Estimacin del aclaramiento heptico

Dos casos extremos: Frmacos con metabolismo restrictivo: Q >> fu * CLint

CLh= fu CLintSi fu< 5-10% Unin sensibleSi fu > 20-30% Unin insensible

Frmacos con metabolismo no-restrictivo: fu * CLint>> Q

CLh= Q


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Frmacos Flujo-DependientesAlta Extraccin Unin a Protenas.Baja Extraccin + Unin a Protenas .

(90-95%)La Unin a protenas modifica el Aclaramiento.

Baja Extraccin + Unin a Protenas .(


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Enfermedad Heptica.

FarmacocinticaAbsorcin - Biodisponibilidad.

Efecto Primer Paso: Metabolismo.

Frmacos con efecto de Primer Paso y Aumento enla biodisponibilidad

ClometiazolLabetalol

MeperidinaMetoprololVerapamilo


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Enfermedad Heptica.

Distribucin - Unin a Protenas.Hiperbilirrubinemia.Sntesis de Albmina.

Alfa 1-Glicoprotena.Afinidad por Albmina.

Frmacos ms Afectados.

Elevada Unin a Protenas. Bajo Volumen de Distribucin. Baja Tasa de Extraccin.


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Enfermedad Heptica.

Frmacos cuya Unin a Protenas est REDUCIDAen la Enfermedad Heptica

Ac. Valproico Salicilatos

Clonazepam SulfadiazinaFenilbutazona TolbutamidaFenitona VerapamiloPropranolol


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Modificacin de la distribucin:penetracin de cimetidina en el SNC

From Schentag JJ, et al. Clin Pharmacol Ther 1981;29:737-43


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Enfermedad Heptica.

Excrecin Renal.Retencin Agua y Sodio.Disminucin del Aclaramiento (No relac con Cr Srica).

MetabolismoFactores del Metabolismo Heptico:

Flujo Sanguneo.

Unin a Protenas.Masa Heptica.

Actividad Microsomal/Fraccin de Extraccin.


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Efecto de la enfermedad heptica enlas diferentes vas metablicas


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Enfermedad Heptica.

Cambios en los factores que influyen en el Metabolismo de Frmacosen HepatopatasEnfermedad Flujo Sang. Masa Hep. Act. Microsom. Alb. Bil.

Cirrosis

Moderada N N N N Grave

Hepatitis

Vrica N N N N

Alcohlica N N N


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Cambios cinticos en la enfermedadheptica


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Cambios cinticos en la enfermedadheptica


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Enfermedad Heptica.

Excrecin Biliar.Frmacos con Excrecin biliar y Recirculacin Enteroheptica.

Excrecin Biliar de algunos Frmacos.Frmaco BILIS/PLASMA %Dosis/TiempoAcebutol 60-100 6%/24hAmpicilina 8.8Carbenoxolona 50-70%/24h

Cefamandol 6.4Cefoperazona 19-36%/24hCloramfenicol 2.0 2.7%/24hClortetraciclina 4.0Desmetilclortetraclina 20-30Digitoxina 7%/24hDigoxina 20.0 16%/24hDoxiciclina 8.8 4%/24hEstradiol 52%/12h

5-Fluoracilo 2.0Hidrocortisona 4%/24hIndometazina 15%/24hMetronidazol 1.3Nafcilina 19-60Pivampicilina 2.0Practolol 4.0 23-40%/24hRifampicina 25%/12hTerbutalina 3.0

Testosterona 13%/48hVincristina 22%/24h


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Enfermedad Heptica.

FarmacodinamiaAumento del Efecto sobre SNC.

Morfina.

Barbitricos.

Clorpromacina.IMAO.

Amitriptilina.

Aumento sensibilidad a Anticoag. Orales.

Disminucin Efecto Diurticos.


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Ajuste de dosis en la enfermedadheptica

El problema fundamental: no hay unaprueba de laboratorio o prueba

funcional que sea claramente til paraguiar en el ajuste de dosis en lainsuficiencia heptica.


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Hepatotoxicidad por frmacos

HEPATOTOXICIDAD AGUDA: Directa Idiosincrtica

1. Hepatocelular2. Mixta

3. Colestsica

HEPATOTOXICIDAD CRNICA: HCA Fibrosis/cirrosis Esteatonecrosis Lesiones vasculares Adenomas/Carcinomas


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HEPATOTOXICIDAD AGUDA: Hepatocelular

Directa Idiosincrsica

Metotrexato cido tienlicoParacetamol CimetidinaSalicilatos DisulfiramTetraciclinas Fenitona

HalotanoIsoniazidaKetoconazolMetildopa

PirazinamidaProgabidaPropiltiouraciloQuinidinaSalicilatosValproato


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HEPATOTOXICIDAD AGUDA: Mixta


Ciclosporina AlopurinolAmitriptilina

CaptoprilCarbamazepinaFenilbutazonaIbuprofenoImipramina

IndometacinaNaproxenoRanitidinaSulfamidas


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HEPATOTOXICIDAD AGUDA Colestsica (sin hepatitis)


Azatioprina ClorpromazinaaNovobiocina Clorpropamida

CloxacilinaDextropropoxifenoEritromicinaNitrofurantona


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Mecanismos de eliminacin renal

I. Filtracin glomerular

Afecta a todos los frmacos y metabolitos de tamao molecularapropiado.

Influenciado por la unin a proteinas (f= fraccin libre)Tasa de filtracin = GFR x f x [Frmaco]

II. Secrecin tubularNo influido por la unin a proteinas.Puede estar influida por mecanismos de competicin con otras

sustancias. Ejemplos:

Frmacos activos:cidos: penicilinasBases: procainamida

Metabolitos: glucurnidos, hipuratos, etc.


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Mecanismos de eliminacin renal

III. Reabsorcin por difusin no-inicaAfecta a cidos bases y dbiles.Importante si la excrecin del frmacos libre es la

va de eliminacin principal.Ejemplos:

Acidos dbiles: fenobarbitalBases dbiles: quinidina

IV. Reabsorcin activa:Afecta a iones (no probado para otros frmacos)Ejemplos: iones fluoruro y bromuro, litio


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Cambios farmacocinticos en lainsuficiencia renal

Absorcin-Biodisponibilidad.

Distribucin-Unin a proteinas.

Metabolismo.

Eliminacin.

F i i i fi i i l


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Absorcin - Biodisponibilidad

Alt Eq. Acido-Base

Disminucin Sin Modificacin IncrementoD-xilosa Cimetidina DextropropoxifenoFurosemida Ciprofloxacino DihidrocodeinaPindolol Codeina Oxprenolol

Digoxina Propranolol

Labetalol SalicilatosTrimetroprmSulfametoxazol

Farmacocintica en insuficiencia renal

F i ti i fi i i l


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Distribucin - Unin a Protenas.

Albmina Plasmtica.Inhibidores Endgenos.

Competicin con metabolitos.

Unin a Protenas Frmacos AcidosAumento de Vd y Cl

-1-Glicoprotena

Unin a ProtenasFrmacos Bsicos

Unin TisularDigoxina

1) 2)

3)


Vd

F i ti i fi i i l


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Cambios en la UP en pacientes urmicos

Frmacos cidos con UPdisminuida:

AINEs AEs:

Ac. Valprico DPH

Sulfamidas Cefalosporinas MTX

Frmacos bsicos con UPaumentada:

Aprindina Cimetidina Clonidina Disopiramida

Fentanilo Lidocana Morfina Moxaprindina Oxazepam Propafenona Propranolol Quinidina Zolpidem




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Metabolismo

La actividad enzimtica microsomal esmenor en la IRC. (Experimental).

El Aclaramiento NO RENAL de algunosfrmacos, en humanos, es menor en laIRC.



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Efecto de la IRC sobre elAclaramiento No Renal .

Efecto de la IRC sobre el Aclaramiento No Renal y sobre el

Aclaramiento Total de Algunos Frmacos.

Frmaco CL NO RENAL(%) CL TOTAL(%)

Aciclovir -55 -90Aztreonam -33 -74Bumetanida +57 -33Captopril -50 -65Cefotaxima -50 -71Cimetidina -62 -80Codeina -17 -27

Imipenem -85 -77Metoclopramida -66 -72Procainamida -60 -82Verapamil -54 -41


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Eliminacin y Excrecin

Tres Procesos:

Filtracin Glomerular.

Secrecin Tubular.

Reabsorcin Tubular.


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Frmacos con secrecin tubular

Acidos:

Acetazolamida Acetilsaliclico Penicilinas Cefalosporinas

Espironolactona Fenilbutazona Fenobarbital Furosemida

Probenecida Sulfamidas Sulfinpirazona Tiazidas

Bases:

Amitriptilina Anfetaminas Dopamina Etambutol

Meperidina Morfina Procainamida Quinidina


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Frmacos con reabsorcin tubular pasiva

Acidos:Fenobarbital

Salicilatos

Sulfamidas

Bases:Anfetaminas

Antidepresivostricclicos

AcebutololAtenolol

Fenciclidina

QuininaTocainida


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Frmacos eliminados por filtracinglomerular

Aminoglucsidos.

Vancomicina.

Cefalosporinas.

Metotrexate.Anfotericina B.

Digoxina.Atenolol.


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Principios de utilizacin de los frmacosen pacientes con IR

Necesidad del tratamientofarmacolgico.

Seleccin del frmaco ms adecuado:Evidencias adecuadas de usoEficaciaSeguridad en IR (evitar nefrotxicos)

Evaluacin de la funcin renal.Ajuste de la dosisMonitorizacin


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Ajuste de dosis en I.R. Se basa en la posibilidad de determinar el grado de

deterioro de la funcin renal mediante la

determinacin de un marcador: creatinina srica (ysu aclaramiento).

Creatinina es til como marcador de la filtracinglomerular.

Otros marcadores: cistatina. Recomendacin:

Fraccin excretada inalterada >30% Metabolito activo? Estrecho rango teraputico Inactivacin renal? (glucagon, imipenem) Alteracin farmacodinmica?


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Insuficiencia Renal.

Hiptesis de la NEFRONA INTACTA

La alteracin de la funcin renal podra cuantificarse medianteuna medida de la filtracin glomerular.

Sin embargo hay datos para suponer que diferentesEnfermedades Renales afectan a las 3 funciones de formadiferente.


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Clculo del Clcr en base a la cifra deCr srica y al peso ideal

Hombres:Clcr = (140 Edad) x Peso Ideal

72 x Crser

Mujeres:Clcr = (140 Edad) x Peso Ideal x 0,85

72 x Crser


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Ajuste de dosis en la I.R.


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Cambio farmacodinmicos en la IR

Efecto de Anticoagulantes.

Riesgo de Hiperpotasemia con DiurticosAhorradores de Potasio.

Riesgo de Hipoglucemia con Sulfonilureas. Efectos anticolinrgicos de Clorpromazina.

Efectos depresores de Opiaceos y Sedantes.

Sensibilidad a Frmacos Nefrotxicos.


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Frmacos con metabolitos de eliminacin

renal


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Efecto de la Dilisis en la Eliminacin

de Frmacos

Hemodilisis.

Hidrosolubilidad. Tamao-Peso Molecular (>>Convencional). Unin a Protenas. Volumen de Distribucin.

Dilisis Peritoneal Continua. Aclaramientos bajos pero clnicamente significativos

(Aminoglucsidos, Cefalosporinas). Biodisponibilidad de frmacos administrados por va

peritoneal. Factores locales (Peritonitis).


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A. Atkinson and G. Susla


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Frmacos nefrotxicos

Tipos de nefrotoxicidad: Lesiones tubulares Glomerulonefritis agudas Nefritis intersticial Necrosis papilar Nefropata obstructiva

Frmacos con alto riesgo de nefrotoxicidad: Aminoglucsidos. Anfotericina B. Ciclosporina y Tacrolimus. IECAs AINEs Contrastes radiolgicos


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Toxicidad renal por frmacos

1. Insuficiencia renal

aguda AINE Dextranos de bajo peso

molecular

(si hay hipovolemia oshock)

Diazxido

Inhibidores de la ECA(hipovolemia) Opioides (dosis altas)

2. Lesin tubular

Aminoglucsidos Anfotericina B Cefalotina

Ciclosporina Cisplatino Colistina Contrastes radiolgicos

Litio Paracetamol Polimixina B


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3. Lesin glomerular(proteinuria, sndrome nefrtico glomerulonefritis)

Captopril Dapsona Fenoprofeno Halotano Herona

Hidralazina Indometazina Litio Oro Penicilamina

Piroxicam Probenecid Trimetadiona

4. Nefritis intersticial y vasculitis AINE Alopurinol Cefalotina Contrastes Fenandiona Meticilina Metoxiflurano Rifampicina Sulfamidas

5. Necrosis papilar Analgsicos (abuso crnico a altas

dosis)


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6. Alteraciones de la funcin

tubular Acetazolamida Anfotericina B Tetraciclinas caducadas

7. Nefropata obstructiva Aciclovir

Ciprofloxacino Metotrexato Sulfamidas

8. Nefrocalcinosis

Acetazolamida (usocrnico) Vitamina D (sobredosis

con hipercalciuria)

9. Nefropata por cido rico Citotxicos (en linfomas y

leucemias) Tiazidas (con bajos pHurinarios)

Sit i P t l i I fi i i


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Situaciones Patolgicas. Insuficiencia

Cardiaca.

Farmacocintica

Absorcin Disminucin Flujo Sanguneo y motilidad Intestinal.

EDEMA DE MUCOSA INTESTINAL

Disminucin de Cmax

Retraso en TmaxSin cambios en AUC


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Sit i P t l i I fi i i


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Cardiaca.

Eliminacin Renal.Bajo Gasto e Insuficiencia Renal Prerrenal.

Metabolismo Heptico.20-40% en el flujo Heptico y del aclaramiento

de los frmacos dependientes de este factor

.

Situaciones Patolgicas Insuficiencia


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Cardiaca.

Farmacodinamia.Hipoperfusin Tisular.Congestin y Edema.Alt. Hidroelectrolticas.Acidosis

.

Sensibilidad Arritmognica

Dx, Antiarrtmicos, L-Dopa,ADT.

Contractilidad Miocrdica

b-Bloq, Verapamilo,Disopiramida, Procainamida.



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Situaciones Patolgicas.

Obesidad.

Farmacocintica

ABSORCION:Sin datos Suficientes.

DISTRIBUCIONAumento Gasto Cardaco

Aumento Volumen Sanguneo.

Aumento masa de varios Organos.

Aumento de la masa Adiposa.

Modificacin en Proteinas de Transporte: Albmina

-1-Glicoprotena

Lipoprotenas

Liposolubilidad del Frmaco, Factor Determinante.



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Obesidad.

METABOLISMO HEPATICO:

Fase I: Antipirina, Fenitoina, Cafeina, Alprazolam .Ibuprofeno, Nitrazepam, Prednisolona.Fase II: Glucuronacin (Lorazepam, Oxacepam) .

Sulfatacin (Paracetamol) .

Acetilacin (Procainamida) . ELIMINACION RENAL: Filtracin Glomerular:

Vancomicina, AMG.

Secrecin Tubular:Procainamida.

Cimetidina.

Cefotaxima.

Sit i P t l i


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Situaciones Patolgicas.Obesidad.

Otras Situaciones Patolgicas


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Otras Situaciones Patolgicas

Relevantes

Pacientes crticos.

Politraumatismos.

Pacientes post-quirrgicos.

Quemados.Fibrosis qustica.

Otros trastornos nutricionales.



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El Paciente Crtico.

Aparato Digestivo

Alt. Motilidad Intestinal: Hipomotilidad:Postquirrgica.Sepsis, Fallo Multiorgnico.

Frmacos (opiaceos). Hipermotilidad

Alt. Medio Acido: Tratamiento con Antisecretores.

Disfuncin pancretica Exocrina. Alt. Dietticas: Malnutricindficit protenas de Transporte.



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El Paciente Crtico.

HIGADO - METABOLISMO

Aproximadamente 50% de pacientes crticos tiene algn grado dedisfuncin heptica, con consecuencias sobre el aclaramiento deFrmacos.

Reduccin de la Act. Enzimtica Hepatocelular.

Hipoxemia. Inhibicin Act. CYP450: Sepsis, Fallo Multiorgnico. Interacciones con otros Frmacos.

Disminucin Flujo Sanguneo Heptico.

Aumento en Sntesis de Reactantes de FaseAguda hepticos.



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El Paciente Crtico.

FALLO CARDIOVASCULAR

FARMACOCINETICA Disminucin del Flujo Renal y Heptico.

Reduccin de la Absorcin Enteral de Frmacos.

Aumento del Volumen de Distribucin, porretencin homeosttica de fluidos.

Alteracin de la Permeabilidad de MembranasBiolgicas.

Alteraciones de la Perfusin.



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El Paciente Crtico.

FRACASO RENAL

FARMACOCINETICA Excrecin de Frmacos y Metabolitos, Activos o No.

Reduccin de la excrecin de lquidos y Aumento del

Volumen de Distribucin. Alteraciones del equilibrio Acido-Base que modifican

el paso a travs de Barreras Celulares ycondicionan la Distribucin de Frmacos en

compartimentos.



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El Paciente Crtico.

FRACASO RESPIRATORIO

Hipoxemia e incapacidad metablica Heptica.

Alteraciones del equilibrio cido-base renal y

alteraciones de la Eliminacin Pasiva Renal. Aumento del Volumen de Distribucin (Retencin de

fluidos, Bajo Gasto cardaco).

Alteraciones Farmacocinticas mediadas porOxigenacin Extracorprea.



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El Paciente Crtico.

ALTERACIONES FUNCIONALES DEL SNC

No afectan directamente a los procesosFarmacocinticos.

Las alteraciones de la ventilacin pueden produciralteraciones del equilibrio cido-base.

Algunos frmacos (opiaceos, anticomiciales) puedenproducir efectos que afecten a otros.



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El Paciente Crtico.

RECOMENDACIONES

Evaluar cuidadosamente la Situacin Clnica.Revisin de la Literatura.

Aplicar los principios farmacolgicos generales de

eleccin de pauta y tratamiento.Utilizar la Monitorizacin Teraputica.

Monitorizar la respuesta Farmacodinmica.

Comparar los datos poblacionales con los delpaciente.

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