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FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO FIN DE GRADO

TÍTULO: SISTEMAS DE LIBERACIÓN

MODIFICADA DE ADMINISTRACIÓN NASAL DE

ACCIÓN SISTÉMICA

Autor: Javier Guzmán Moreno

Tutor: Dra. Mª Elvira Franco Gil

Convocatoria: Junio 2018

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Índice

I. Resumen ............................................................................................................................................ 3

II. Introducción y antecedentes .......................................................................................................... 3

III. Objetivos......................................................................................................................................... 4

IV. Metodología .................................................................................................................................... 4

V. Resultados y discusión ............................................................................................................... 4-18

1. Ventajas y limitaciones de la vía nasal .............................................................................. 4

2. Características nasales. Conexión directa nariz-SNC .................................................. 4-6

2.1. Anatomía nasal ..................................................................................................... 4

2.2. Valvula y aerodinámica nasal ............................................................................. 5

2.3. Filtración y aclaramiento de la mucosa nasal .................................................... 5

2.4. Sistema vascular y linfático nasal y sinusoide .................................................... 5

2.5. Innervación de la mucosa nasal ......................................................................... 6

2.6. Sensibilidad de la mucosa nasal .......................................................................... 6

2.7. Mecanismos de transporte directo de la nariz al cerebro ................................. 6

3. Farmacotecnia nasal ....................................................................................................... 7-14

3.1. Tipos de formulaciones para administración nasal ............................................ 7

3.2. Dispositivos de liberación ..................................................................................... 8

3.3. Recursos para modificar la absorción nasal ..................................................... 10

4. SLM comercializados, en investigacion. Vacunas nasales ......................................... 14-18

4.1. Comercializados ................................................................................................... 14

4.2. En investigación ................................................................................................... 15

4.3. Vacunas nasales .................................................................................................. 17

VI. Discusión final .............................................................................................................................. 18

VII. Conclusiones ............................................................................................................................. 19

VIII. Bibliografía ................................................................................................................................ 19

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I. RESUMEN

Los sistemas de liberación modificada de administración nasal para acción sistémica son aquellos

diseñados para la liberación del principio activo dentro de la cavidad nasal, con una cinética diferente

a la liberación inmediata, con la finalidad de ejercer acción a nivel sistémico en el organismo. Para

poder desarrollar estos sistemas, hay que conocer las características nasales, con el fin de seleccionar

acertadamente los recursos tecnológicos y así conseguir la cinética de liberación deseada, así como

poder depositar el sistema en el sitio adecuado, para garantizar una absorción que se ajuste a los

requerimientos buscados. Actualmente, en el mercado, existen pocos medicamentos de administración

nasal para uso sistémico, de moléculas de bajo y alto peso molecular, así como una vacuna de uso

nasal; sin embargo, las últimas investigaciones indican que esta vía podría ser una alternativa para

desbancar al resto de vías de administración.

II. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES

Los sistemas de liberación modificada surgieron de la necesidad de tratar enfermedades que requerían

de una liberación de fármacos en un sitio específico, de la necesidad de mantener niveles terapéuticos

continuados en ausencia de fluctuaciones o de la necesidad de facilitar la administración por parte de

los pacientes.

Actualmente, son los sistemas de liberación convencional los que abundan en la práctica clínica diaria,

tanto para el tratamiento de enfermedades agudas, como para enfermedades crónicas. Estas formas

convencionales son aquellas cuya liberación no esta deliberadamente modificada por un diseño en su

formulación.

El uso de la vía nasal para la administración de fármacos ha sido principalmente con indicación local,

para el tratamiento de afecciones nasales y zonas adyacentes, como pueden ser la rinosinusitis e

infecciones de la zona, pero las investigaciones de las últimas décadas demuestran que es una de las

vías más prometedoras y efectivas para la administración de medicamentos de acción sistémica, incluso

para los que se han administrado únicamente por vía parenteral debido a sus características

farmacocinéticas.

La vía nasal, además, presenta una ventaja que no posee ninguna otra vía de administración no invasiva,

que es el acceso directo de fármacos al sistema nervioso central (SNC), y también un contacto directo

con tejidos linfáticos para el uso de vacunas de administración nasal[1]. Asimismo, con los recursos

adecuados, se pueden conseguir sistemas que ofrezcan unos niveles plasmáticos de larga duración.

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III. OBJETIVOS

Los objetivos del presente trabajo son conocer: a) las ventajas de la vía nasal para acción sistémica , b)

las características de la nariz y la posibilidad de acceso directo al cerebro, c) las formulaciones y

recursos tecnológicos que permiten el uso de esta ruta para la administración sistémica de fármacos y

d) los SLM de administración nasal para acción sistémica comercializados, en investigación/desarrollo,

y vacunas nasales.

IV. METODOLOGÍA

Para la realización del presente trabajo se acudió a la revisión bibliográfica de las bases de datos

Science Direct, con acceso institucional de la UCM y PubMed, mediante la búsqueda de las palabras

clave: ‘nasal drug delivery’, ‘nasal excipients’, ‘nasal vaccines’ y ‘nasal systemic delivery’, además,

se acudió a las bases de datos de CIMA de la AEMPS y de la FDA para acceder a las fichas técnicas

de medicamentos autorizados.

V. RESULTADOS Y DISCUSIÓN

1. VENTAJAS Y LIMITACIONES DE LA VÍA NASAL

El uso de sistemas de liberación modificada de administración nasal para acción sistémica ofrece

numerosas ventajas, aunque también limitaciones como las expuestas en la tabla 1[1].

2. CARÁCTERÍSTICAS NASALES. CONEXIÓN DIRECTA NARIZ-SNC

2.1. ANATOMÍA NASAL

La cavidad nasal está dividida en dos por el septum, dando lugar a dos cavidades simétricas de

aproximadamente 120-140 mm de largo. Presenta un volumen de 16-19 ml y una superficie de 150

cm2. En la nariz se distinguen tres regiones principales.

Tabla1: Ventajas y limitaciones de la administración nasal

Ventajas Limitaciones

Gran área de superficie para la absorción de fármacos Pequeño volumen

Mejor adherencia al tratamiento por parte del paciente Aclaramiento mucociliar

Rápida obtención de niveles terapéuticos en sangre Degradación enzimática

Alta permeabilidad a través de membranas a fármacos lipofílicos Posible irritación nasal

No presenta unas condiciones tan agresivas y evita el efecto de

primer paso hepático.

Interferencias en la absorción

por congestión nasal

Acceso directo de fármacos al sistema nervioso central (SNC) Baja permeabilidad para

fármacos hidrófilos

Contacto directo con tejidos linfáticos para el uso de vacunas

nasales.

Variedad interindividual

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La región vestibular es la parte anterior de la nariz, se origina en los orificios nasales y está recubierta

de pelos cuya función es la de actuar de primer filtro del

aire inhalado. La zona de los cornetes es la más

vascularizada y supone la mayor parte de la cavidad

nasal. Se divide en cornetes superior, medio e inferior.

Esta zona está compuesta de células cubiertas de

microvellosidades que incrementan

significativamente el área superficial total. La región

olfatoria representa un pequeño porcentaje de la

superficie total (menor de un 10%).

Casi la totalidad de la cavidad nasal está recubierta de una capa mucosa cuya función es la de proteger

las estructuras, y está compuesta de agua, sales, mucina, Igs, lisozimas, lactoferrina, albumina, y

lípidos. La cavidad nasal presenta un pH de 5-6,5[1].

2.2. VÁLVULA Y AERODINÁMICA NASAL

La nariz presenta una estructura de unos 2-3 cm, triangular que actúa como el primer segmento

limitante del flujo de aire y se extiende a lo largo del cornete inferior, la cual actúa como una válvula

dinámica que modifica la dirección y la velocidad del flujo de aire durante la respiración. Durante la

inspiración, las fuerzas de Bernoulli estrechan la válvula progresivamente, y puede colapsar con una

inspiración vigorosa. Durante la espiración, la válvula actúa como un freno, para mantener una presión

positiva de aire que permite la apertura de la faringe y de las vías aéreas inferiores[1].

2.3. FILTRACIÓN Y ACLARAMIENTO DE LA MUCOSA NASAL

Tras la válvula nasal, los cornetes nasales dividen la cavidad nasal, otorgando una mayor superficie

especifica. En esta zona, la velocidad del flujo laminar de aire pasa a ser de 2-3 m/s y se convierte en

turbulento, lo cual favorece el choque del aire con las paredes, así como la deposición de partículas (de

entre 3-10 mcm) arrastradas con el aire inspirado. Los cilios presentes en esta zona hacen avanzar la

capa mucosa hacia la nasofaringe a una velocidad media de 6 mm/min, provocando así el

aclaramiento[1].

2.4. SISTEMA VASCULAR Y LINFÁTICO NASAL Y SINUSOIDE

Las membranas mucosas que recubre los sinus, los cornetes, los meatos y el septum, están irrigadas

por ramas de arterias oftálmicas y maxilar; mientras que la parte del septum de la región del vestíbulo

esta irrigada por la rama labial superior de la arteria facial (figura 2). Los cornetes están altamente

vascularizados, presentan tejido eréctil y anastomosis arteriovenosas que permiten la derivación y el

Figura 1: Anatomía nasal

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estancamiento de sangre, responsable de los procesos de congestión y descongestión nasal. El drenaje

linfático se comporta de forma similar al drenaje venoso[1].

2.5. INNERVACIÓN NERVIOSA NASAL

Los nervios olfatorios se encuentran mayoritariamente en el epitelio olfatorio, así como en el cornete

medio, aunque con menor densidad. Las ramas oftálmicas inervan

en su mayor parte la zona anterior de la nariz, mientras que las

ramas maxilares inervan las regiones posteriores, y también

regiones del epitelio olfatorio (figura 2).

Los nervios trigéminos y olfatorios interactúan entre sí. El sistema

trigémino, es capaz de modular la actividad olfatoria mediante la

liberación local de péptidos o mediante mecanismos reflejos,

como alteración de la permeabilidad, del flujo de aire o de las

propiedades de la capa mucosa, para reducir la exposición a

posibles agentes nocivos[1].

2.6. LA SENSIBILIDAD DE LA MUCOSA NASAL

La nariz al ser una puerta de entrada al organismo posee mecanismos reflejos para evitar y expulsar

agentes que reconozca como posiblemente lesivos, por ejemplo, induciendo el estornudo, aumentando

el aclaramiento mucociliar y la secreción de moco[1].

2.7. MECANISMOS DE TRANSPORTE DIRECTO DE LA NARIZ AL CEREBRO[2]

Los mecanismos de transporte al cerebro no están bien definidos. Existen evidencias de que son las

vías de los nervios olfatorio y trigémino, los que conectan la nariz con el cerebro y la medula espinal.

También, hay mecanismos en los que intervienen los vasos sanguíneos, el líquido cerebroespinal y el

sistema linfático para el transporte de moléculas desde la cavidad nasal al SNC.

Según investigaciones, lo más probable es que sea una combinación de varias vías de transporte (figura

3), sin embargo, uno de los mecanismos predomina sobre el resto en función de la formulación, de las

propiedades fisicoquímicas del fármaco y del aparato utilizado para la administración nasal. La ruta de

los nervios olfatorios se inicia en el cerebro y finalizan en la cavidad nasal, en el neuroepitelio olfatorio,

mientras que la ruta trigeminal, se inicia igualmente en el cerebro, pero finaliza en el epitelio

respiratorio. Estas son las únicas porciones del SNC externamente expuestas. Se han propuesto tres

mecanismos:

Figura 2: Innervación nerviosa, e

irrigación sanguínea de la nariz

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-Mecanismo intracelular: es un proceso lento en el que existe transporte axonal y pueden tardar horas

desde que se depositan los fármacos en la cavidad nasal, hasta que llegan al bulbo olfatorio. Consiste

en la endocitosis del fármaco por las neuronas del neuroepitelio olfatorio.

-Mecanismos extracelulares: estas rutas sólo requieren de unos pocos minutos a 30 minutos para

alcanzar el cerebro desde el depósito del fármaco en la cavidad nasal. Existen dos tipos.

a) En la primera ruta, los fármacos atraviesan las uniones entre las neuronas olfatorias del

neuroepitelio olfatorio y son transportados al bulbo olfatorio, y desde aquí o de la región

trigeminal, son transportados a otras zonas del cerebro al entrar a través de canales

perivasculares, impulsados por el pulso arterial.

b) En la segunda, los fármacos administrados son transportados a lo largo del nervio trigeminal

para acabar atravesando la BHE.

Asimismo, los fármacos pueden acceder al SNC por rutas en las que intervienen el sistema linfático y

el líquido cerebroespinal, en la que existe una conexión directa sistema linfático nasal-LCE-espacio

subaracnoideo, que no solo permite el acceso directo al SNC, sino la distribución del fármaco a otras

zonas del SNC.

3. FARMACOTECNIA NASAL

Las limitaciones de la ruta nasal llevan a la búsqueda de soluciones para conseguir un aumento de

eficacia en cuanto al uso de esta vía para la administración de fármacos de acción sistémica.

3.1. TIPOS DE FORMULACIONES PARA ADMINISTRACIÓN NASAL

→Gotas nasales: son las más simples de todas las formulaciones, pero presentan una baja precisión

de dosificación, pérdidas inespecíficas de dosis y un alto riesgo de contaminación[3][4].

Figura 3: Rutas de acceso directo nariz-SNC

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→Sprays nasales: son muchos más precisos que las gotas, ya que al accionar el sistema se consiguen

volúmenes y dosis en una pluma geométrica de forma constante. También presentan el problema de

pérdidas inespecíficas, igual que las gotas nasales, debido al estado líquido de la formulación[4].

→Geles nasales: son materiales sólidos, semisólidos o fluidos que constan de dos o más componentes.

Las características reológicas de los geles dependen del polímero que lo compone, su concentración y

de su estado físico. La mayoría de estos presentan ventajas como puede ser un alto tiempo de

residencia[4]. El problema de estas formulaciones es que no pueden ser depositados con facilidad

mediante un dispositivo de liberación. Este problema se resuelve mediante geles de formación in situ

y geles de viscosidad fluida[3].

Geles de formación in situ: estas formulaciones poliméricas pueden ser aplicadas mediante un

spray, ya que en su estado inicial son líquidos y una vez en el organismo, se produce el proceso

de gelificación in situ dependiente de factores, como: temperatura (figura 4), cambio de pH, o

presencia de iones[5].

Geles fluidos: estos geles son líquidos estructurados que contienen un polímero gelificante,

que en el proceso de gelificación se aplica una fuerza externa, produciendo una solución de

polímero no gelificado que contiene partículas gelificadas, la cual se puede liberar desde sprays

[3].

→Suspensiones y emulsiones nasales: rara vez son utilizados en la administración nasal. Actualmente

se están utilizando para el desarrollo de nuevos sistemas de liberación, en los que se utilizan

suspensiones y emulsiones que contienen recursos nuevos y/o atípicos de formulación, como pueden

ser liposomas, proliposomas, micelas, microesferas, nanopartículas, etc[3].

→Polvos nasales: es una mezcla seca de principio activo y excipientes en estado pulverulento. El

problema principal que presentan es la irritación en la mucosa nasal que producen, debido a que los

componentes están en estado seco y se humectan mediante el agua que forman los tejidos y propician

su salida[4].

Figura 4: Mecanismo de gelificación in situ por temperatura.

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3.2. DISPOSITIVOS DE LIBERACIÓN

→OptiNose: hay dos tipos de dispositivos de OptiNose, para

formulaciones sólidas (figura 5) y líquidas (figura 6). Los

dispositivos OptiNose están siendo demandados debido a su amplio

espectro de uso en liberación sistémica, local, transporte directo al

cerebro y en vacunas nasales, y además son multidosis. Tiene una

pieza bucal flexible y una pieza nasal que se ajusta a los orificios

nasales. En estos se aprovecha la exhalación bucal para la liberación

de la formulación, esto eleva y sella el paladar blando para separar la

cavidad oral de la nasal. Primero, el flujo de aire pasa por la región

anterior, después pasa hacia la región posterior para salir por el otro

orificio nasal. Este tipo de flujo de aire se denomina bidireccional

(figura 7). Estos necesitan conservantes al ser multidosis[6].

→ViaNase: es un dispositivo atomizador eléctrico de mano,

introducido por Kurve Technology Inc. Este dispositivo es capaz de saturar completamente la cavidad

nasal, incluyendo la región olfatoria y los sinus nasales (figura 8). ViaNase tiene tecnología CPD

(Controlled Particle Dispersion) que permite a las formulaciones sortear la complejidad de la estructura

nasal y los cambios de flujo de aire. Las ventajas

que presenta es que proporciona dosis consistentes,

mayor eficacia, no necesita conservantes, es de

pequeño tamaño y aceptado por el paciente. Sus

características lo hacen ideal para la liberación

local de fármacos, para la liberación sistémica, para

el transporte directo al cerebro y para la

administración intranasal de vacunas[6].

Figura 5: OptiNose form. sólidas

Figura 6: OptiNose form. líquidas

Figura 7: Flujo bidireccional

Figura 8: Comparación entre un dispositivo

tradicional y ViaNase

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→DirectHaler: es un dispositivo (figura 9) de un solo uso, unidosis o

bidosis, desechable, que permite la liberación en la cavidad nasal sin

riesgo de exposición pulmonar. Está diseñado para la liberación de

medicación nasal en polvo. Consiste en un tubo de plástico, que se

inserta en la nariz y por el otro lado se sopla, este mecanismo provoca

el cierre inmediato de la conexión entre la nariz y la boca, liberándose

así, toda la dosis en la nariz. No son necesarios conservantes en la

formulación. Sin embargo, este sistema está más indicado para la

liberación de fármacos de uso local, más que de uso sistémico[6].

→MAD Nasal Mucosal Atomizer: la liberación de medicación intranasal atomizada o en aerosol es

una técnica reciente adoptada, debido a su mejor

utilización y a los mejores datos de biodisponibilidad que

ofrecen. Estos sistemas (figura 10) miden las dosis

mediante una jeringa o una bomba dosificadora, y en la

punta tienen un sistema atomizador o aerosol que separan

la formulación en finas partículas (30-100 µm), lo que

resulta en una mayor distribución de la medicación en la

cavidad nasal y una mayor biodisponibilidad del fármaco[6].

3.3. RECURSOS PARA MODIFICAR LA ABSORCIÓN NASAL

→Viscosidad: a medida que aumenta la viscosidad de la formulación, aumenta el tiempo de residencia

de esta en la cavidad nasal y, por lo tanto, la probabilidad de absorción. Aunque no siempre un aumento

de viscosidad supone un aumento de absorción, ya que la difusión del fármaco a través de la

formulación se ve ralentizada, por esto mismo, la viscosidad se considera un recurso para poder realizar

formulaciones de liberación prolongada[7].

→Inhibidores enzimáticos: la mucosa nasal y la capa de mucosidad contienen una gran variedad de

enzimas. Se han probado varias técnicas para evitar la degradación enzimática, entre las que se incluye

el uso de inhibidores de proteasas y peptidasas. Por ejemplo, la betastina y la amilasa son usados como

inhibidores de aminopeptidasas, y leupeptina y aprotinina como inhibidores de tripsinas, ambas

enzimas implicadas en la degradación de la calcitonina. Hay que tener en cuenta que muchos otros

recursos pueden otorgar resistencia a la degradación enzimática, como los promotores de la absorción

(sales biliares y ácido fusídico) [7].

Figura 9: DirectHaler

Figura 10: MAD Nasal Mucosal Atomizer

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→Promotores de la absorción: estos compuestos producen modificaciones reversibles de la barrera

epitelial, aumentan la permeabilidad de las barreras epiteliales al modificar la membrana lipídica,

aumentar la fluidez de ésta, o abrir los espacios intercelulares, y así, aumentando el transporte

paracelular. Estos compuestos están relacionados con un aumento del daño tisular, sin embargo,

algunos como quitosano, ciclodextrinas y algunos derivados de fosfolípidos, presentan un aumento de

la absorción y biodisponibilidad, que sobrepasan cualquier efecto negativo derivado de la modificación

de la mucosa[7].

Muchos de estos compuestos han sido evaluados en distintos animales, aunque los resultados de estas

evaluaciones no deben extrapolarse a humanos, ya que existen diferencias significativas interespecie

en cuanto a anatomía y fisiología nasal.

a) Quitosano: es un biopolímero derivado de la desacetilación de la quitina (principal componente del

exoesqueleto de los crustáceos). Goza de especial interés en la administración intranasal de fármacos

debido a sus propiedades de biodegradación, biocompatibilidad y bioadhesividad, en conjunto con su

baja toxicidad. Se cree que este compuesto interacciona con el sistema de proteína C kinasa y abre las

uniones intercelulares, aumentando el transporte paracelular de fármacos polares. El quitosano se

puede utilizar tanto en liberación para uso sistémico, como para acceso al cerebro, en soluciones,

polvos, geles, microesferas, nanopartículas, micro y nanoemulsiones, etc[8].

b) Ciclodextrinas: son oligosacáridos cíclicos

resultantes de la digestión bacteriana de la celulosa.

Estos presentan una superficie externa hidrófila y una

cavidad de naturaleza lipófila central, capaz de captar

fármacos apolares (figura 11). Estos compuestos

aumentan la solubilidad y estabilidad de los fármacos,

y, además, actúan como promotores de la absorción al

interactuar con las estructuras biológicas lipófilas de las membranas, modificando así su permeabilidad.

Sin embargo, las ciclodextrinas provocan toxicidad local y sistémica, se han relacionado con

alteraciones de la morfología nasal, del aclaramiento nasal, hemolisis y efectos citotóxicos[9].

→Compuestos mucoadhesivos: la mucoadhesión supone la unión de la forma farmacéutica a la capa

mucosa. Este hecho permite aumentar el tiempo de contacto entre la mucosa y el fármaco, favoreciendo

la absorción. Suponen un gran recurso a utilizar en los sistemas de liberación nasal, ya que el

aclaramiento mucociliar representa una de las limitaciones más importantes a la hora de administrar

Figura 11: Estructura básica ciclodextrinas

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fármacos vía nasal. En la tabla 2 se exponen varias teorías que explican el mecanismo por el cual se

produce la mucoadhesión[10]:

Los compuestos mucoadhesivos se pueden clasificar según (tabla 3) [10]:

Los más utilizados en la liberación nasal son: quitosano, alginato y derivados de celulosa. Muchos de

estos, además, presentan otras propiedades que favorecen la absorción del fármaco. Por ejemplo:

-Quitosano: es mucoadhesivo y además promotor de la absorción al provocar un ensanchamiento entre

los espacios intercelulares del epitelio nasal.

Tabla 2: mecanismos de mucoadhesión

Teoría de la

mojabilidad

Polímero se extiende cuando contacta con la mucosa, penetra por las

deformaciones superficiales y se unen por cambios en la energía

superficial e interfacial. Para formulaciones de baja viscosidad. [11]

Teoría de la

absorción

Interacciones entre moléculas de la mucosa y del polímero (puentes de

hidrogeno, fuerzas de van der Waals, incluso enlaces covalentes)[12].

Teoría

electrónica

Por diferencias electrónicas de las estructuras del polímero y la mucosa,

provocando atracción entre ambos, por la formación de una bicapa de

cargas electrónicas.[13]

Teoría de la

fractura

Energía necesaria para separar ambos sistemas es mayor que la energía

para formar los enlaces entre estos.[14]

Teoría del

entrelazamiento

Cadenas poliméricas del preparado difunden entre las de glicoproteínas

de la mucosa.[15]

Teoría

mecánica

Gran superficie de interacción proporcionada por irregularidades de la

superficie mucosa. Mecanismo más importante [15][16].

Tabla 3: clasificación de compuestos mucoadhesivos

Origen Natural (y derivados) Agarosa, quitosano, gelatina, carragenano,

pectina, derivados de celulosa

Artificial Carbopol, policarbofil, poliacrilatos, PEG,

metacrilato, ácido acrílico, PVA

Carga Catiónico/Aniónico Aminodextrano, quitosano, quitosano-

EDTA, PAC, carbopol, pectina, alginato, Na

CMC, CMC…

Neutro Almidón hidroxietilado, HPC, PEG, PVA,

PVP…

Hidrosolubilidad Soluble en agua CMC, Na CMC, HPC, HPMC, PVP, PVA,

polímeros tiolados

Insoluble en agua Carbopol, ácido poliacrílico, poliacrilatos,

PEG, ácido metacrílico

Mecanismo de

unión

Covalente Cianoarilato

Puente de hidrogeno Acrilatos, carbopol, PVA

Electrostático Quitosano

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-Carbacol 934P y policarbofil: son polímeros mucoadhesivos que además inhiben la tripsina, por lo

que aparte de incrementar la absorción, aumentan la estabilidad de fármacos peptídicos al impedir su

degradación.

-Alginato de sodio: es un polisacárido hidrosoluble, natural y lineal, de baja toxicidad, biocompatible

con los tejidos orgánicos y presenta una alta estabilidad para la formación de geles. Es el que mayor

capacidad mucoadhesiva presenta.

→Nuevos sistemas numerosos estudios apoyan el desarrollo de sistemas de liberación compuestos por

liposomas, microesferas y nanopartículas. Aunque no se conoce con certeza su mecanismo de acción,

presentan unos resultados muy prometedores en la administración nasal.

a) Liposomas: son vesículas compuestas por una bicapa fosfolipídica, que encapsulan un

compartimento polar, en la que se pueden incluir otras sustancias. Estos sistemas de liberación

presentan una encapsulación efectiva de moléculas de gran y pequeño tamaño con un amplio rango de

valores de hidrofilia y pKa. Estos sistemas han permitido mejorar la absorción nasal de fármacos

peptídicos como la insulina y la calcitonina, al aumentar su penetración a través de la membrana; esto

se atribuye a que aumentan el tiempo de residencia de los péptidos en la cavidad nasal, los protegen de

la degradación enzimática y provocan disrupción de la membrana mucosa[7].

b) Microesferas: las microesferas se basan en polímeros mucoadhesivos como el quitosano y el

alginato. Esto sistemas han sido ampliamente probados en la formulación de sistemas de liberación

nasal, debido a las ventajas que presentan. Las microesferas pueden proteger del metabolismo

enzimático y proveer una liberación sostenida[7]. Aunque las microesferas de distintos materiales

parecen actuar de una forma similar, hay diferencias entre estos. Se han investigado microesferas de

distintos materiales como sistemas de liberación vía nasal in vivo, con distintos fármacos (tabla 4).

Tabla 4: efectos de microesferas de distintos materiales en la absorción de fármacos

Almidón degradable Incrementan la absorción de insulina, gentamicina, hormona de

crecimiento, metoclopramida y desmopresina

Dextrano Incrementan la absorción de insulina y octeótrido, también

incrementan in vitro la absorción de nicotina

Esteres de ácido

hialurónico

Incrementan la absorción de insulina

Albumina Incrementan la absorción de propanolol

Acido poliacrílico y

alcohol polivinílico

Se han evaluado in vitro como potenciales sistemas de

liberación modificada nasal.

Gelatina aminada En estado seco incrementan la absorción de insulina, pero no

cuando se administran en suspensión

Alginato-quitosano Incrementan la absorción, capacidad mucoadhesiva y para

liberación prolongada

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En cuanto a la toxicidad, estudios realizados in vivo en modelos murinos demuestran que la

administración continuada durante semanas de microesferas de almidón y dextrano, solo producen una

ligera hiperplasia a nivel de la membrana mucosa y pequeñas alteraciones histopatológicas en la parte

anterior de la nariz. En la administración continuada de microesferas de dextrano, se detectó que

producían metaplasia escamosa media, como mecanismo de reparación tisular[17].

c) Nanopartículas: los sistemas nanoparticulares están siendo investigados en la actualidad para

mejorar la liberación de fármacos en general. Las nanopartículas están compuestas de materiales

macromoleculares y poseen un tamaño de entre 1-1000nm de diámetro, pueden ser utilizadas como

agentes adyuvantes en nanovacunas o como transportadores de fármacos, en los cuales, el principio

activo se disuelve, es atrapado, encapsulado, adsorbido o unido químicamente en el nanosistema[7].

En cuanto a los estudios realizados con nanopartículas para la administración nasal, se han obtenido

distintos resultados. En algunos se destaca que no ofrecen una mejora en la absorción nasal en

comparación con otras formulaciones. Sin embargo, otros resultados se muestran cuando los

nanosistemas se usan como adyuvantes en sistemas de vacunación intranasal, los cuales sugieren que

las nanopartículas son los sistemas ideales para este fin[18].

4. SLM COMERCIALIZADOS, EN INVESTIGACIÓN. VACUNAS NASALES

4.1. COMERCIALIZADOS

PecFent® podría considerarse el único sistema de liberación modificada de administración nasal de

acción sistémica comercializado, aunque no

produce una liberación prolongada, ni pulsátil,

ni retardada, etc, este medicamento, que

incorpora la tecnología PecSys, es capaz de

modular la liberación del fentanilo, de tal forma

que su efecto se ajusta a la cinética que presenta

el dolor irruptivo en pacientes con dolor

crónico oncológico (figura 12).

El sistema PecSys® permite pulverizar el producto en la

cavidad nasal como una vaporización fina de microgotas, que gelifican al entrar en contacto con los

iones de calcio presentes en la mucosa nasal (gelificación in situ dependiente de iones). El fentanilo se

difunde desde el gel y se absorbe a través de la mucosa nasal, disminuyendo el valor máximo en la

concentración plasmática, mientras que permite que se alcance pronto ese valor máximo[19].

Figura 12: Curva C-t de PecFent, en relación

con fentanilo oral y un episodio de dolor

irruptivo

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INSTANYL ® es un medicamento de liberación convencional que tiene presentaciones de 50, 100 y

200 µg/dosis de fentanilo citrato en solución para pulverización nasal. Este medicamento está indicado

para el tratamiento del dolor irruptivo en adultos que ya reciben tratamiento de mantenimiento con

opioides para el dolor crónico oncológico.

Tras la administración nasal, el fentanilo se absorbe rápidamente a través de la mucosa nasal al ser un

fármaco muy lipófilo y se obtiene una biodisponibilidad absoluta del 89%. La administración de 200

µg de fentanilo produce una Cmax de 1,2 ng/ml en un tiempo medio de 12-15 min[20].

4.2. EN INVESTIGACIÓN

En la actualidad no hay casi sistemas de liberación modificada de administración nasal para acción

sistémica en estudios clínicos, sin embargo, sí que se han probado en estudios in vitro y en animales.

Además, hay una gran investigación en otros campos de la administración nasal, como son: la

administración de insulina, de células madre para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas,

y de antitumorales para cánceres del SNC, que tienen menos efectos adversos, al ir directo al cerebro,

entre otros. Los más interesantes desde el punto de vista de la liberación modificada son:

Propanolol: formulación nasal de propanolol en proliposomas que

presenta una biodisponibilidad del 97,5% y un tiempo medio de

residencia del fármaco en plasma de 200 ± 12.1 min en comparación

con los 136 ± 17.6 min de la formulación nasal de propanolol en

solución y los 121 ± 5.60 min de la administración IV[21]. Figura 12.

Metoprolol: formulación de metoprolol en microesferas bioadhesivas

(55,3-79,81 mcm) de alginato de sodio que presentaban un rango de

biodisponibilidad de 28,74% ±1,73 – 35,21%±1,97 y un rango de Tmax

de 180-300 min, en comparación con la Tmax en solución nasal de

metoprolol de 10 min[22]. En figura 13 también se compara las

formulaciones nasales con la administración IV, oral y nasal en

solución de

metoprolol.

Tabla 5: Comparación de distintos medicamentos de fentanilo disponibles para dolor irruptivo. Solo PecFent e

Instanyl son nasales

Figura 13. Curva C-t plasm de distintas formulaciones de metoprolol.

Microesferas (puntos negros).

Figura 12: Curva C-t propanolol

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Lorazepam: formulación nasal de lorazepam en microesferas de quitosano mucoadhesivo en un gel

termosensible de poloxamer demostró, in vitro, una liberación sostenida del fármaco durante 24 h, en

comparación con las microesferas en una solución tamponada y con lorazepam en polvo en gel de

poloxamer, que ofrecieron una liberación durante 9 y 15 h, respectivamente[23].

Granisetrón: formulación de granisetrón en spanlastics

(sistema vesicular elástico de surfactantes) en un gel de

HPMC y carbopol, in vivo en ratas, demostró un

AUC(0-6h) 3 veces mayor que la administración IV del

fármaco en solución. Además, la Cmax en el cerebro

obtenida con el gel fue 6,22 veces superior que la

obtenida vía IV[2]. Lo cual indica que las vesículas

cargadas con granisetrón presentan una accesibilidad

mayor, que el granisetrón libre, al cerebro (figura 14).

Olanzapina: formulación nasal de olanzapina en

nanomicelas, en comparación con la administración nasal de olanzapina en solución y las mismas

nanomicelas vía IV[24]. En la figura 15 se observan los resultados obtenidos in vivo en ratas, donde la

misma formulación administrada IV, alcanza concentraciones muy superiores a nivel plasmático, y no

tan altas en cerebro. Sin embargo, en cerebro, las formulaciones intranasales alcanzan mayor

concentración en cerebro, lo cual minimizaría los efectos adversos sistémicos, garantizando una mayor

efectividad terapéutica en el órgano efector (cerebro), como antipsicótico.

Opiorfina: en hidrogel liposomal mucoadhesivo de formación in situ termosensible para liberación

sostenida. El hidrogel compuesto de poloxamer p407 y carbopol, presenta un tiempo de gelación de 10

s a 34ºC, lo cual le permite una fácil administración como formulación liquida, y una vez depositado

en la cavidad nasal y gelificado, permite un tiempo de residencia prolongado, favoreciendo la absorción

Figura 14. Curva C-t en cerebro de rata,

comparación de fármaco en: solución IV

(IV), spanlastics en gel nasal (GHSpNGs) y

spanlastics en injerto nasal (GHSpNIs)

Figura 15: Curvas C-t plasmática (izqda.) y C-t cerebral en ratas. Comparación IV (rojo) e intranasales (verde y

azul).

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y la liberación prolongada. Los estudios ex vivo realizados en mucosa nasal porcina demuestran que

esta formulación es capaz de proveer una liberación sostenida y controlada de opiorfina durante más

de 5h, y al estar el fármaco incluido en liposomas, aumenta su permeabilidad 6 veces en comparación

al mismo gel con el fármaco libre[25].

Risedronato: formulación en gel, de PEG metil éter o PEG etil éter con PEG metil éter, de formación

in situ termosensible mucoadhesivo, con risedronato como principio activo. El estudio, realizado en

animales, demostró que esta formulación gelifica a 37ºC, dando lugar a una red porosa mucoadhesiva,

no irritante, de liberación prolongada, que aumenta la permeabilidad y la eficacia antiosteoporósica

frente a la administración IV de risedronato en solución[26].

4.3. VACUNAS

Casi todos los agentes que provocan las enfermedades infecciosas que afectan al tracto gastrointestinal,

al sistema digestivo y al tracto genitourinario, entran por las mucosas, ya que ofrecen una gran

superficie para su acceso.

La mucosa nasal es una parte importante del sistema inmune, ya que suele ser la primera zona de

contacto para antígenos inhalados, por ello, la inmunización intranasal ha surgido como la posible vía

más efectiva para la vacunación, ya que[27]:

- Es fácilmente accesible

- La inmunización intranasal puede inducir respuestas inmunes sistémicas y a nivel de mucosa

- La respuesta inmune puede ser inducida a mucosas extranasales debido a la diseminación de

las células responsables de la inmunización a través del sistema inmune común de las mucosas.

- La nariz permite una inmunización fácil y rápida de grandes grupos poblacionales

- No requiere de técnicas invasivas, que pueden provocar complicaciones infecciosas y

hemostásicas

A pesar de todas las ventajas que presenta la cavidad nasal para la liberación de antígenos para la

vacunación, solo existe una vacuna de uso humano en el mercado, la cual no posee ningún recurso

nanotecnológico. Esta es FluMist, una vacuna tetravalente atenuada del virus de la gripe de los subtipos

A y B[18].

Sin embargo, hay muchas otras vacunas de liberación nasal en investigación, frente al VIH, hepatitis

B, M.tuberculosis, B.anthracis, H5N1 influenza, S.pneumoniae, Norovirus y Shigella spp (estudio de

fase 1) [28]. Además, hay una gran investigación de sistemas de vacunación intranasal, en los que se

emplean recursos de liberación modificada y nanotecnológicos, como adyuvantes, que podrían permitir

el desarrollo de vacunas de liberación sostenida para vacunación con una única dosis.

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-Vacuna frente a norovirus: Se ha desarrollado una formulación mucoadhesiva (GelVac) en polvo seco,

que contiene un polisacárido gelificante in situ, que también actúa como adyuvante vacunal, extraído

del aloe vera, como vacuna nasal bivalente recombinante frente a Norovirus, la cual está en estudios

animales y ha demostrado producir una respuesta inmune consistente. Los estudios actuales, están

comparando su uso intranasal frente a la administración IV e IM de los mismos antígenos[29].

-Vacuna frente a tuberculosis: Se ha investigado el uso de E.coli invasivo no patogénico para la

liberación de vacunas de ADN frente a dos proteínas (FbpA y HtpX) de Mycobacterium tuberculosis

para administración nasal. El estudio in vivo con modelos murinos demostró una protección efectiva

frente a esta bacteria [30].

-Vacuna frente a gripe H5N1: Se están realizando ensayos clínicos de fase 1 en humanos para la

inmunización nasal frente a influenzavirus H5N1, con una formulación de polvo seco GelVac de

gelificación in situ mucoadhesiva (el mismo que para norovirus), que contiene el virión entero como

antígeno. Esta vacuna nasal se deposita mediante un dispositivo de aire comprimido en la cavidad

nasal, donde se produce la liberación prolongada de los antígenos [31].

VI. DISCUSIÓN FINAL

La vía nasal, como ruta de administración de fármacos, es una posibilidad terapéutica poco considerada

actualmente (en comparación con otras vías), a pesar de sus numerosas ventajas. Aunque existen

medicamentos para esta ruta de administración, son escasos, en su mayoría de liberación convencional,

y no todos estan disponibles en todos los países. La nariz es un órgano complejo en el que suceden

numerosos procesos fisiológicos que, en principio, tienen un impacto importante en los aspectos

biofarmacéuticos, y además, como todas las vías de administración de medicamentos, presenta

limitaciones y desventajas, con respecto a otras.

Sin embargo, el gran desarrollo tecnológico y el conocimiento de las distintas sustancias, materiales y

tecnicas de producción, permiten solventar, si no todas, la gran mayoría de las limitaciones de esta vía,

mediante el desarrollo de nuevos sistemas de liberación de fármacos; pero con respecto a este campo,

aunque investigado, pocos productos están en estudios clínicos con vista a una salida al mercado.

Es una ruta que presenta posibilidades terapéuticas poco vistas antes, como puede ser el acceso directo

al cerebro, que disminuye la probabilidad de sufrir efectos adversos, al ir directamente el fármaco al

SNC y evitar en parte su distribución sistémica, para lo cual se pueden aprovechar los recursos

teconológicos de reciente desarrollo, como puede ser la vectorización activa de nanosistemas; o la

administración de células madre para el tratamiento de enfermedades que hasta ahora, tienen un

abordaje terapéutico limitado, o se restringe a enlentecer el avance de la enfermedad a expensas de

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efectos adversos sistémicos debido a las altas dosis requeridas o al uso concomitante de medicamentos.

Es debido a estas características, por lo que se debería desarrollar el campo de la administración

intranasal de medicamentos.

VII. CONCLUSIONES

La vía nasal presenta una gran variedad de ventajas, que además, en algunos aspectos la hacen única

con respecto a las demás vías, las cuales se pueden explotar para la administración de fármacos de

acción sistémica.

La nariz presenta unas características anatómicas y fisiológicas, las cuales hay que tener en

consideración a la hora de desarrollar una formulación diseñada para su administración intranasal,

puesto que éstas influyen en las propiedades de liberación y absorción. Este órgano presenta diversas

vías y mecanismos de transporte de fármacos al SNC a través, principalmente, de la región olfatoria de

la cavidad nasal.

Existen numerosos recursos tecnológicos para el desarrollo de formulaciones que liberen los fármacos,

de distintos pesos moleculares, en la cavidad nasal, con la cinética deseada y que garanticen una

absorción efectiva de estos.

En la actualidad, sólo existe un SLM de administración nasal de acción sistémica, y una vacuna de uso

nasal, pero existe una gran cantidad de bibliografía en la que se detallan estudios que demuestran la

posibilidad de usar esta vía para la administración de diversos fármacos de forma prolongada, así como

su uso posible como vía de vacunación efectiva.

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