Familias y Mecanismos de Accion Antihiperalgesicos
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Familia de frmacos
Mecanismo de accin en
principales patologas
dolorosas
Manejo del dolor en
hurones, roedores
conejos, hmster, erizos
de tierra y chinchillas.
Dra. Sylvia Arrau
vetesantamaria@
gmail.com
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PRESENTACION
AMANTE
DE
ANIMALES
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PRESENTACION
El viernes 27 de enero de 2012, Sylvia Arrau
Barra obtuvo con Distincin Mxima el
grado de Doctora en Ciencias Farmacuticas
de la Universidad de Chile.
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..Y NO TODO FUE TRABAJO
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ANTIHIPERALGESICOS
LA GRANDEZA DE UNA
NACIN Y SU
PROGRESO MORAL
PUEDEN MEDIRSE
POR EL TRATO QUE
RECIBEN SUS
ANIMALES
Gandhi
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ACIDO
ARAQUIDONICO
RESPUESTA INFLAMATORIA
DOLOR AINES
MODELO DE INFLAMACIN:
EICOSANOIDES
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS
OF THERAPEUTICS - 13th Ed. (2011)
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DOLOR INFLAMATORIO
HIPERALGESIA PRIMARIA
AINES = ANTIIHIPERALGESICOS
DOLOR INFLAMATORIO = INTERFASE QUIMICA
SUSTANCIAS ALGGENAS:
SUSTANCIA P
PEPTIDO RELACIONADO CON GEN DE LA CALCITONINA
BRADIKININA
PG
LEUCOTRIENOS
SEROTONINA
OTROS
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CUADRO INFLAMATORIO
GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS - 13th Ed. (20011)
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Catalizan la biosntesis de prostaglandinas.
Existen dos
isomorfas de COX:
Cox-1 y Cox-2
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Poseen 2 O2 en
su ciclo o anillo
inicial
Les confiere alta
liposolubilidad
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AINES
Grupo qumicamente muy heterogneo de compuestos, con estructuras qumicas diferentes. A pesar de esta diversidad estructural, estos frmacos comparten algunas propiedades (efectos teraputicos y
colaterales)
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ANALGESIA PREVENTIVA
PORQU CON AINES ES MAS EFICAZ LA ANALGESIA PREVENTIVA (HIPERALGESIA) ??
PORQUE LOS AINES SON ANTIHIPERALGESICOS
SINERGICOS CON OTRAS FAMILIAS DE ANALGESICOS Y ANESTESICOS
ACTUAN EN LA MEDIDA QUE SON CAPACES DE DISMINUIR LOS MEDIADORES INFLAMATORIOS QUE PERPETUAN LA INFLAMACION
.PERO RECORDAR QUE EXISTE COMPONENTE DE NOCICEPCION Y DE SENSIBILIZACIONPOR LO CUAL CON AINES SOLAMENTE CONSEGUIREMOS ESTE EFECTO??...LO MAS PROBABLE ES QUE NO
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Es de gran importancia, intentar establecer qu nivel de
dolor siente un animal antes de prescribir un tratamiento,
esto permitir realizar un mejor manejo del dolor
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MECANISMOS CENTRALES Y
PERIFERICOS AINES
MECANISMOS PERIFERICOS:
inhibicin de PG perifricas
Liberacin de opiodes perifricos
MECANISMOS CENTRALES:
Inhibicin de PG centrales
Liberacin de opiodes medulares (Asta dorsal)
Liberacin de NE, SER o Ach centrales
MONTADA RESPUESTA INFLAMATORIA AINES YA NO
RESPONDEN BIEN: BASE DE APOYO DE ANALGESIA
PREVENTIVA
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BLANCOS FARMACOLOGICOS
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A NIVEL PERIFERICO
Primero ocurre el fenmeno de transduccin (interfase qumica a elctrica)
En este punto, el objetivo de los frmacos es disminuir la estimulacin de los nociceptores disminuyendo la produccin de sustancias
productoras del dolor, para esto se ocupan AINES y anestsicos
locales.
Luego viene la transmisin del potencial de accin hacia el sistema nervioso perifrico, en donde son mas efectivos anestsicos locales
para manejar el dolor.
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GANGLIO DORSAL
A nivel del Ganglio dorsal: que hace sinapsis con las neuronas
simpticas, liberndose sustancias tales como sustancia P,
somatostatina, pptido intestinal vasoactivo, dinorfina, endorfina,
etc. Lo que lo convierte en un punto clave tanto en la transmisin
de las seales dolorosas como en la aplicacin farmacolgica,
ocupndose a este nivel AINES, anestsicos locales y alfa 2
agonistas.
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EN LA MEDULA ESPINAL
Ya a nivel de la mdula espinal, se produce la modulacin del estimulo nervioso, se pueden intensificar o disminuir las seales. Por ejemplo hay
neurotransmisores inhibidores como GABA, y neurotransmisores que
intensifican la seal como glutamato, sustancia P y prostanoides. Por
lo que aqu puede ejercerse una modulacin con administracin
sistmica o epidural AINES, agonistas -2 o anestsicos locales.
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EN EL CEREBRO
En el cerebro se produce la integracin del impulso nervioso,
desencadenando la percepcin del dolor consciente, subjetivo y
emocional
A este nivel se puede actuar mediante administracin sistmica de
opiceos y/o agonistas 2.
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AINES Grupo Farmacolgico Frmaco prototipo
ACIDOS Saliclico cido acetilsaliclico
Enlicos
Pirazolonas Metamizol
Pirazolidindionas Fenilbutazona
Oxicams Piroxicam y meloxicam
Actico
Indolactico Indometacina
Pirrolactico Ketorolaco
Fenilactico Diclofenaco
Piranoindolactico Etodolaco
Propinico Naproxeno
Antranlico cido mefenmico
Nicotnico Clonixina
NO ACIDOS Sulfoanilidas Nimesulida
Alcalonas Nabumetona
Paraaminofenoles Paracetamol
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HIPOTALAMO PREPTICO
Infeccin, dao tisular, inflamacin, rechazo de injerto, otros
IL-1b, IL-6, interfern y , TNF
Incrementan la sntesis de PGE2
AINES suprimen esta respuesta al inhibir la sntesis de PGE2
y produce efecto antipirtico.
ACCIN ANTIPIRTICA AINES
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Bloqueo eicosanoides activadores de plaquetas. PGG2, PGH2 y TXA2
ASA es el nico usado
Efecto 5-11 das, acetilacin irreversible COX1= MUERTE DE ENZIMA
Tendencia a hemorragias
AGREGACION PLAQUETARIA
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Va oral buena absorcin GI
Son cidos dbiles y su absorcin en perros y gatos esta facilitada por el bajo pH del jugo gstrico
En el intestino es buena debido a la superficie y a que las formas ionizadas de la mayora de los AINE son
lipofilicas
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Distribucin extracelular, con volumen de distribucin pequeo
Penetran con facilidad tejidos inflamados por ser cidos dbiles
La duracin del efecto puede exceder su vida media.
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Elevada unin a protenas, con excepcin de los salicilatos (50%)
Acumulacin de frmaco en exudados ricos en protenas
La mayora de los AINE solo se unen a la albumina y una vez que los sitios de unin estn saturados la
concentracin de frmaco libre incrementa
rpidamente
Interacciones con algunos antibiticos
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POTENCIAL ULCEROGENICO DE LOS AINES
Corticoterapia recurrente
Deshidratacin
Shock hipovolmico
Alteracin del flujo sanguneo intestinal normal.
Gastrolesivos en diferentes medidas segn selectividad
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Por inhibicin de la sntesis renal de prostaglandinas:
Significativa en animales con:
Deplecin de volumen
Retencin elevada de sodio
Insuficiencia renal preexistente.
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Poco comn en animales que reciben AINES
Hepatotoxicidad idiosincrtica
Sobredosis de paracetamol en perros y humanos adultos
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CONCEPTO DE NDICE DE
SELECTIVIDAD
Los inhibidores selectivos de la isoforma inducible de
COX-2 pueden:
Reducir el dolor, la fiebre y la inflamacin
Sin afectar a la regulacin fisiolgica ejercida por la
isoforma constitutiva COX-1 en el aparato
gastrointestinal, las plaquetas y el rin, sin causar
reacciones adversas.
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SELECTIVIDAD COMPARATIVA DE AINES
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INTERACCIONES AINES
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CLASIFICACION TRADICIONAL DE AINES
INHIBIDORES SELECTIVOS COX-1:
KETOPROFENO
FLUNIXIM MEGLUMINE
IBUPROFENO
KETOROLACO
INHIBIDORES SELECTIVOS COX-2:
CARPROFENO
ETODOLACO
MELOXICAM
FIRECOXIB
DIRECOXIB
MAVACOXIB
ROBENACOXIB
ACIDO TOLFENAMICO
Que significa esto??
Que implicancias
tiene??
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SELECTIVIDAD COX-2/COX-1 o AHORRO COX1??
TENDENCIA ACTUAL: agruparlos segn su capacidad (en una determinada concentracin y utilizando mtodos in vitro de inhibir un % de la COX-2 y comparar con la concentracin necesaria para inhibir el 50% de la COX-1
LAS VARIACIONES QUE SE HAN VISTO EN CUANTO A SELECTIVIDAD COX:
Expresado en porcentaje de inhibicin de COX-1 cuando se inhibe el 80% de la COX-2, que correspondera a la concentracin necesaria de un AINE PARA..
.LOGRAR EFECTOS TERAPUTICOS RELEVANTES CON SEGURIDAD
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CLASIFICACION ACTUAL AINES SEGN
SELECTIVIDAD COX-2/COX-1
FRMACOS CON CONCENTRACIONES INHIBITORIAS DEL 80% DE LA COX-2 Y QUE INHIBEN MENOS DEL 60% DE LA COX-1
PERMITEN MANTENER LOS EFECTOS FISIOLGICOS PROTECTORES:
COXIBS (DERACOXIB, ROBENOCOXIB, FIRECOXIB, MAVACOXIB)
ETODOLACO
MELOXICAM
ENTRE EL 60-80% DE INHIBICIN COX-1
PIROXICAM
MELOXICAM
CARPROFEN
CON MS DEL 80% DE INHIBICIN COX-1
IBUPROFENO
KETOPROFEN
KETOROLACO
FLUNIXIN MEGLUMINE
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CARPROFENO POTENTE AINE, CLASE DE CIDOS PROPINICO CON
PROPIEDADES ANALGSICAS Y ANTIPIRTICAS
MECANISMO DE ACCIN:
Bloqueo e inhibicin selectivo de la COX-2, reduccin
de PG y precursores relacionados con la inflamacin.
Efecto condroprotector
INDICACIONES:
Manejo del dolor pre y post- quirrgico
Dolores osteoarticulares y tejidos blandos
Osteoartritis y Artrosis
Oftalmologa
Perros, gatos y exticos
Comprimidos de:20, 50 y 100 mg
Inyectable: 50 mg/ml
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CARPROFENO EN EXOTICOS
Carprofen se administra mximo 5 mg / kg SC para analgesia durante al menos 5 horas
Un efecto equivalente se encontr usando slo 2,5 mg / kg en otro estudio
A diferencia de la mayora de las especies estudiadas, el S enantimero (+) del carprofeno
predomina en el plasma de conejo, la cual puede
tener teraputicos significativos y mayor seguridad
Otros autores han utilizado 1 a 4 mg / kg PO, SC, IM y q12-24h a corto plazo (
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ETODOLACO COX 2 SELECTIVO CON POSIBLE INHIBICIN QUIMIOTAXIS DE
MACRFAGOS
MECANISMO DE ACCIN:
Inhibicin de la COX-2
Leve interaccin con COX-1
No tiene tantos efectos secundarios sobre G. I. ni renal
Efecto inhibidor de la quimiotaxis de los macrfagos
Contribuye adicionalmente a su accin antiinflamatoria
Comprimidos de 150 mg
INDICACIONES:
Tejidos blandos
Osteoartritis
Perros y gatos
CONTRAINDICACIONES: preez, lactancia, menores de 1 ao
PRECAUCIONES:provoca una disminucin en la produccin de lgrimas
QCS
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MELOXICAM
ES UN CIDO ENLICO DEL GRUPO DE LOS OXICAMS
Propiedades antiinflamatorias, antiexudativas,
antipirticas y Analgsicas
MECANISMO DE ACCIN:
Tiene una alta afinidad a COX-2
INDICACIONES:
Est indicado para el tratamiento de los signos y
sntomas de la osteoartritis.
Efecto condroprotector
Perros y gatos
Uso frecuente en exticos y con xito
Meloxic en Colombia Matacam en Argentina, Meloxydil
en Europa: concentracin al 0.15 % = 1.5 mg/ml
Metacam inyectable: 5- 20 mg/ml
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MELOXICAM EN EXOTICOS
SE HA CONVERTIDO EN EL AINE MS AMPLIAMENTE UTILIZADO EN LA PRCTICA DE EXTICOS (HURONES, ERIZOS, CONEJOS, ETC)
Actualmente se encuentra disponible en forma de suspensin oral o inyectable en USA, Europa
Dosis: 1 mg / kg SC
La farmacocintica de una sola dosis PO (da durante 5 das) de 0,3 o 1,5 mg / kg
Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan en menos de 6 a 8 horas y son casi indetectables a las 24 horas
Administrado en Dosis: 0,5 mg / kg PO produjo una analgesia significativa en el dolor visceral en cuyes
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KETOPROFENO
DERIVADO DEL CIDO ARILPROPINICO
MECANISMO DE ACCIN:
Inhibe COX 1 y COX 2, reduciendo la sntesis de PG y TX
Inhibicin de la LPX y la reduccin de la produccin de leucotrienos y de bradiquinina que es responsable en parte de causar dolor
INDICACIONES:
Tratamiento de estados inflamatorios dolorosos
Sistemas osteoarticular y musculo esqueltico
Tejidos blandos, absesos y fracturas
Perros y gatos
Uso frecuente en exticos y con xito
Comprimidos de 10 y 30 mg
Suspensin de 4 mg/ml
Dosis menores: 2 mg/kg
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KETOPROFENO EN EXOTICOS
El ketoprofeno es un potente inhibidor no selectivo de COX1 se usa
por va parenteral en exticos pero existen limitados datos
farmacocinticos lo que dificultad la precisin de las formulaciones
orales
Dosis: Ketoprofeno: 5 mg / kg SC antes de una laparotoma
exploradora muestra un efecto durante al menos 5 horas, pero esta
dosis no es eficaz PO, lo que sugiere que las dosis ms altas pueden
ser necesarias para esta va
Ketoprofeno gel tpico 2,5% disponible en algunos pases, pero se
puede producir absorcin sistmica si es ingerido
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KETOROLACO
AINE ANTIPIRTICO DE LA FAMILIA DE LOS PIRROLACETICOS
ANALGSICO SIN ACTIVIDAD ANTIINFLAMATORIA.
MECANISMO DE ACCIN:
INHIBE LA ACTIVIDAD DE LA COX-1, Y POR TANTO LA SNTESIS DE PG
INDICACIONES:
Tratamiento de estados inflamatorios dolorosos de los sistemas
osteoarticular y musculo esqueltico
Dolores va urinaria y/ o genital
Tratamiento a corto plazo del dolor leve a moderado en el
postoperatorio
Clicos nefrtico y vesicular
Perros y gatos
CONTRAINDICACIONES:
Hipertensin arterial severa, insuficiencia cardiaca, renal y heptica,
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ACIDO TOLFENAMICO Y FLUNIXIN
MEGLUMINA PERTENECEN AL GRUPO DE LOS FENAMATOS
MECANISMOS DE ACCION:
Inhiben ambos COX-1 y algunas PG
TOLFENAMICO:
Analgsico y antiinflamatorio dbil
FLUNIXIN MEGLUMINE: 5 % extraetiqueta
Analgsico va e.v. de alta potencia,
antiespasmdico, antiinflamatorio y antipirtico dbil
Redistribuye sangre territorio esplnico
Dolor visceral y somtico
Perros, exticos
Dosis: 0.1-0.5 mg/ kg
GASTROLESIVOS AMBOS
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TEPOXALIN EN EXOTICOS
Frmaco inhibidor dual de la ciclooxigenasa y 5-
lipoxigenasa
Existen pocos estudios recientemente publicados en
conejos de efecto antinociceptivo pero se requieren
de mayor investigacin
Poco utilizado en general
Efecto mas bien dbil
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SELECTIVOS COX-2 -COXIBS
SOLO PERROS Y/O GATOS
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AINE, ANALGSICO, ANTIINFLAMATORIO Y
ANTIPIRTICO, DE LA FAMILIA DE LOS COXIBS
MECANISMO DE ACCIN:
Es un potente inhibidor selectivo COX-2
selectivo
Suprime la inflamacin y el dolor al inhibir la
sntesis de PG
INDICACIONES:
FIROCOXIB
Control del dolor e inflamacin en osteoartritis
Cirugas oculares, despus de la enucleacin, ciruga de
prpados o membrana nictitante
INDICACIONES EN PERROS
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DERACOXIB
AINE, ANALGSICO, ANTIIFLAMATORIO Y ANTIPIRTICO, DE LA
FAMILIA DE LOS COXIBS
MECANISMO DE ACCIN:
Es un potente inhibidor selectivo COX-2 selectivo
Suprime la inflamacin y el dolor al inhibir la sntesis de PG
INDICACIONES:
Utilizado para controlar el dolor y la inflamacin posquirrgica,
limitado a la ciruga ortopdica
Administrar antes de la ciruga, y la misma dosis se administra los
das posteriores si es necesario, sin exceder los 7 das de
administracin.
INDICACIONES EN PERROS
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MAVACOXIB
AINE, ANALGSICO, ANTIINFLAMATORIO Y ANTIPIRTICO, DE LA
FAMILIA DE LOS COXIBS
ASEGURA CUMPLIMIENTO
MECANISMO DE ACCIN:
Es un potente inhibidor selectivo COX-2 selectivo
Suprime la inflamacin y el dolor al inhibir la sntesis de PG
Efecto prolongado nico en su tipo
Lenta eliminacin
INDICACIONES.
Artrosis
Completa evaluacin de funciones heptica y renal
Segunda dosis 15 dias despus de primera y luego Mensual
ESTUDIOS SOLO EN PERROS
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ROBENACOXIB
POTENTE AINE DE LA CLASE COXIB
DERIVADO DEL DICLOFENACO
MECANISMO DE ACCION
Potente inhibidor selectivo de la COX-2
Capaz de mantener la actividad de la COX-1 a las dosis
recomendadas
Presenta actividad analgsica, anti-inflamatoria y anti-pirtica
INDICACIONES:
Cirugas de tejidos blandos en gatos y perros
Ortopdicas en perros
Dolor y la inflamacin asociados a osteoartrosis crnica
Dolor e inflamacin debidos a trastornos msculo-esquelticos
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MANEJO DOLOR EN MAMIFEROS EXOTICOS
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CONSIDERACIONES EN EXOTICOS
EN LA MAYORA DE LAS ESPECIES
EXTICAS, LOS AGENTES TERAPUTICOS NO
TIENEN LICENCIA PARA SU USO, Y TAL USO
SE CONSIDERA FUERA O EXTRA DE LA ETIQUETA
Requieren mayores diluciones
VIAS: subcutnea, intravenosa, intraseos, e
intraperitoneal; dependiendo del estado
general del paciente
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OSTEOCLISIS EN EXOTICOS-ROEDORES
La va intrasea ha tenido similares resultados que por otras vas mas difcil acceso y con niveles sanguneos
mximos similares a la va intravenosa
Agujas especficamente para la va intrasea o agujas de inyeccin comunes (22-27 gauge)
El sitio ms comnmente usado: el trocnter mayor del fmur , tambin cresta tibial
La insercin de un catter intraseo es incmodo para el animal, por lo que la sedacin es aconsejable
Para colocar un catter en la tibia, es necesario infiltrar la piel, tejido subcutneo, y el periostio con lidocana en
1 a 2 mg / kg y esperar al menos 10 minutos
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OTRAS VIAS
La Mayora de los medicamentos parenterales se administran por va subcutnea, en la piel suelta por encima de los hombros
Por va intramuscular en la pata trasera o musculatura epaxial
Msculos semitendinoso y semimenbranoso
Inyectar en los msculos laterales de las piernas conlleva un riesgo de daos en el nervio citico , lo que puede dar lugar una
cojera de auto-mutilacin: roedores y chinchillas
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VIAS DE ADMINISTRACION EN CUYES Y
CHINCHILLAS
oAdministracin intrasea en tibia proximal
Inyecciones sub cutneas:
oDorso lateral parte baja del cuello y flancos
Inyecciones intramusculares:
oMusculo lumbar o posterior en muslos
oVa oral con jeringas de 1- 3mL
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MANEJO DEL DOLOR EN HURONES o
ALGUNAS DE LAS CAUSAS FRECUENTES DE
DOLOR
Alteraciones gastrointestinales
Lesiones traumticas
Cirugas (castraciones o saculectomas)
SIGNOS DE DOLOR:
Taquipnea, debilidad, rechinar de dientes,
prpados cados, agresin, temblores, malestar
general, piel de la cola erizada, abdomen tenso
FARMACOS MAS USADOS:
Alfa-2 agonistas: etomidato
AINES (Meloxicam)
Anestsicos locales
Derivados Morfnicos (Butorfanol)
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TOXICIDAD AINES EN HURONES
Como los gatos, los hurones son sensibles a la toxicidad del paracetamol
La actividad de UDP-glucuronosiltransferasa en sus hgados es similar a la de los gatos
La glucoronizacion del Acetaminofeno es ms lento en los hurones que felinos
Sin embargo, no esta asociado a mutaciones genticas y la causa exacta no se conoce
El Ibuprofeno tambin puede ser txico para hurones
No utilizar los AINEs en hurones ya estn siendo tratados con un corticosteroide para un insulinoma u otra enfermedad
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ANALGESIA PREVENTIVA EN ROEDORES
PROPORCIONAR ANALGESIA PREVENTIVA, INTRAOPERATORIA Y POSTOPERATORIA ES IMPORTANTE EN PEQUEOS ROEDORES
LOS SIGNOS DE DOLOR EN ROEDORES:
Aumento del ritmo cardaco y frecuencia respiratoria
Disminucin del apetito
Temblores
Bruxismo Temblores
Decaimiento
Flaccidez
Anorexia
Vocalizacin
Huidas
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MANEJO DEL DOLOR EN CONEJOS
OPIODES: (Butorfanol, Buprenorfina) en conjunto con drogas
tranquilizantes y anestsicas como parte de la anestesia
equilibrada
AINEs: Meloxicam y Carprofeno, ya sea solos o en combinacin con opioides
Source: BBC News
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MANEJO DEL DOLOR EN CHINCHILLAS
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Miosistis secundaria a infecciones como celulitis
Osteoartritis y enfermedad de disco
intervertebral
Fracturas son frecuentes cuando queda atrapada
una pata en la rueda de un hamster o en las jaulas
de metal de aves
Osteosntesis
CAUSAS MAS FRECUENTES DE DOLOR EN
EL ERIZO
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CUADRO RESUMEN DOLOR Y RESTRICCION EN ERIZOS
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opiodes
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TRAMADOL HIDROCLORHIDRATO EN TODAS
ESPECIES
El Clorhidrato de Tramadol es un analgsico que presenta aun pocos datos demostrativos de su eficacia
Actividad: tipo opicea, alfa-adrenrgica, y serotoninrgica
Es un agonista M muy dbil
Su metabolito O-desmetil (M1) Tramadol es un agonista mucho ms potente. PRODROGA
La conversin para el metabolito M1 es variable entre los especies, pero se sabe que se ha producido en ratas, ratones, conejos, gatos pero no en perros
Efecto mas corto en perros
Pude producir diminucin del transito intestinal
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TRAMADOL
FARMACOCINETICA
Ha sido ampliamente estudiada tanto en perros, gatos, hurones
Parece ser que, aunque la biodisponibilidad es similar entre
perros y humanos tras la administracin de Tramadol va oral,
la vida media de este en el perro es realmente corta
El perro lo excreta por orina sin alterar, lo que no sucede en el
ser humano o en el gato donde tras la des metilacin heptica
del Tramadol se genera el O-desmetil-tramadol que tambin
tiene efectos agonistas Mu
Este metabolismo produce un efecto analgsico mas
prolongado en gatos y hurones.
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OPIODES EN ROEDORES
OPIODES
Es importante en pequeos roedores
Butorfanol: 0.1-0.5 mg / kg SC, IM q4-6h se puede administrar antes y
despus de la operacin
Buprenorfina: 0.05- 0,1 mg / kg SC q8-12h , lo que tiene un efecto
analgsico ms largo que el Butorfanol
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GRACIAS
GRACIAS