I . – TITULO :

“FACTORES QUE MODIFICAN LOS EFECTOS DE LOS FÁRMACOS “

II . – INTRODUCCIÓN

Los fármacos más recetados para la sedación diurna y tratamiento de problemas psiquiátricos menores eran los barbitúricos . Estos hipnóticos sedantes aún se les recete ampliamente , y de hecho , algunos médicos los prefieren a los agentes nuevos . Se les emplea comúnmente para tratar el insomnio , pero también como complemento de la anestesia como anticonvulsivos y como anestésicos generales Los barbitúricos son depresores generales . Pueden ser necesario para disminuir la dosis de cualquiera de ellos cuando se ingiere el fármaco con otros depresores del SNC , como alcohol , ansiolíticos , analgésicos potentes y antihistamínicos También hay que emplear con cuidado los barbitúricos en personas que reciben inhibidores de monoaminooxidasa ( IMAO ) como la isocarboxacida , porque estos últimos pueden potenciar los efectos depresores de los primeros

Pruebas recientes indican que cuando se administran los barbitúricos por varios días , estimulan a las enzimas hepáticas que metabolizan otros fármacosPor ejemplo , los barbitúricos pueden incrementar la rapidez del metabolismo hepáticos de los anticoagulantes cumarínicos y , con ello disminuyen su efecto

FUNDAMENTOS TEÓRICOS De los cuatro procesos cinéticos, es la biotransformación la que más sometida se encuentra a la acción modificadora de factores muy diversos: a) temporales, como la edad; b) genéticos, como el sexo y el control genético de la dotación enzimática; c) fisiológicos, como el embarazo; d) ambientales, en función de la exposición a contaminantes ambientales; e) dietéticos, en función del tipo de dieta consumida y de los contaminantes alimentarios; f) estados patológicos, como la insuficiencia hepática, y g) interacciones con otros fármacos capaces de modificar el metabolismo

EDADYa a las 8 semanas de la concepción se aprecia la presencia del P-450 y los procesos de oxidación en el microsoma hepático del embrión humano. La capacidad biotransformante del feto va aumentando a lo largo de la vida intrauterina y es susceptible de ser influida por agentes estimulantes o inhibidores. Este aumento sigue un curso irregular, no sólo en relación con el tipo de reacción metabólica, sino, dentro de una misma reacción, con eltipo de sustrato y el órgano estudiado. En el momento del parto, la capacidad biotransformante es todavía claramente inferior a la del adulto, aunquelas diferencias varían según el tipo de reacción y el tipo de sustrato estudiado. En el prematuro, la inmadurez metabólica es todavía mayor, pero las enzimas son ya inducibles. En las primeras semanas de vida extrauterina continúaaumentando la capacidad biotransformante, pero, de nuevo, el aumento no es homogéneo para todos los sistemas. A la inmadurez metabólica se debe sumar

la inmadurez renal, por lo que el riesgo de intoxicación es evidente (p. ej., kernicterus por insuficiente glucuronidación de la bilirrubina, síndrome del niño gris por insuficiente glucuronidación del cloranfenicol).En el anciano hay también una menor capacidad biotransformante debida, en parte, a la disminución de la dotación enzimática en el hígado y, en parte, a la reducción del flujo hepático. A ello se debe sumar la clara reducción en la función renal que existe en la mayoría de los ancianos. Ambos factores contribuyen a aumentar la vida media

SEXO Y FACTORES GENÉTICOS

Aunque las diferencias no llegan a tener un valor claramente práctico, se advierten cada vez con mayor frecuencia diferencias en los niveles plasmáticos y las semividas de fármacos entre varones y mujeres. Esta variabilidad se debe a las peculiaridades de los diversos procesos farmacocinéticos. Por lo que al metabolismo se refiere, el estado hormonal influye sobre la actividad de ciertas enzimas microsómicas, a las cuales puede provocar o inhibir Algunos ejemplos: la testosterona reduce la vida media de la antipirina por provocar su metabolismo; los anabolizantes aumentan los niveles de oxifenbutazona por inhibición de la glucuronidación; los anticonceptivos oralesinhiben el metabolismo de la antipirina y de la fenilbutazona; los gestágenos provocan el metabolismo de la testosterona.

ALTERACIONES PATOLÓGICAS

Los procesos de metabolización son profundamente alterados en situaciones en que el hígado se ve intensamente afectado, si bien el grado de alteración varía según el tipo de reacción metabólica

DIETA

La influencia de la dieta sobre el metabolismo de fármacos depende de varias causas: a) la presencia de contaminantes que tengan capacidad de provocar o de inhibir enzimas biotransformantes (insecticidas o benzopireno ; b) el equilibrio de los principios inmediatos en la dieta que puede influir sobre la flora digestiva y su capacidad de metabolizar ciertos fármacos, y c) el tipo o hábito de dieta, que influye sobre la capacidad biotransformante de una particular dotación enzimática de un individuo

ESTIMULACIÓN DEL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS: INDUCCIÓN ENZIMÁTICA

En el curso de la evolución, el hombre y otras especies de mamíferos han ido desarrollando la capacidad de metabolizar gran cantidad de sustancias químicas, de modo que la exposición crónica a un contaminante ambiental o a un fármaco provoca en diversos tejidos un incremento en la actividad metabolizante de la fracción microsómica. Este aumento es consecuencia de una estimulación específica de la síntesis de ciertos sistemas enzimáticos, fenómeno denominado inducción enzimática. Las enzimas cuya síntesis es inducible pertenecen a las familias de las monooxigenasas citocromo P-450,

las glucuroniltransferasas y las glutatión-transferasas. Las sustancias inductoras alteran

INHIBICIÓN ENZIMÁTICA

Las enzimas biotransformantes pueden ser inhibidas por diversos productos, incluidos los fármacos, de acuerdo con las leyes de la inhibición de enzimas: a) Inhibición competitiva. El agente inhibidor reduce la velocidad de metabolización del sustrato porque: a) es un compuesto que se comporta también como otro sustrato de la enzima (p. ej., metacolina y colinesterasa) o bien b) es un compuesto que ocupa los centros activos de la enzima aunque no llega a ser metabolizado por ésta (p. ej., la anfetamina no es metabolizada por la monoaminooxidasa pero inhibe la acción metabolizante de ésta sobre la tiramina). Este tipo de inhibición puede ser superada, aumentando la concentración del sustrato. b) Inhibición no competitiva. El agente inhibidor forma un complejo con la enzima mediante el cual hace imposible (parcial o totalmente) la interacción de la enzima con su sustrato. La formación del complejo puede ser reversible o irreversible, pero, en todo caso, la inhibidor no es vencible, aun cuando aumente la concentración de sustrato.La consecuencia clínica es un incremento en la semivida del fármaco cuyo metabolismo es inhibido: en la mayoría de los casos comportará un aumento de la actividad farmacológica. La inhibición cobrará mayor importancia en los fármacos que presenten una cinética de inactivación de orden 0 por saturación de la enzima (p. ej., la fenitoína)Debido a la escasa especificidad por sus sustratos, el sistema monooxigenasa del microsoma hepático se ve sometido a múltiples casos de inhibición por parte de los propios fármacos, en general competitiva, siendo difícil definir qué fármaco actúa como sustrato y cuál es el inhibidor. El SKF525A es un inhibidor clásico de este sistema enzimático que se caracteriza por ocupar el sitio activo del citocromo P-450, inhibiendo la ocupación de otro, y ser metabolizado, y porque uno de sus metabolitos forma complejo con el citocromo P-450 comportándose como inhibidor no competitivo. Los principales ejemplos de inhibición metabólica con repercusión clínica La inhibición del metabolismo de productos endógenos o de fármacos relacionados con ellos constituye un caso especial en el que los fármacos inhiben las enzimas metabolizantes de sustancias endógenas activas. Por lo tanto, la administración del fármaco inhibidor produce las respuestas farmacológicas correspondientes a la acumulación de tales productos endógenos (p. ej., inhibidores de la acetilcolinesterasa, de la monoaminooxidasa, de la dopa-descarboxilasa) o las correspondientes a la falta de formación del producto final (p. ej., inhibidores de la xantinooxidasa)

VIAS DE ADMINISTRACIÓN

Vía de administración oral

La mayor parte de los fármacos administrados vía oral buscan una acción sistémica, tras un proceso previo de absorción entérica. En la absorción oral influyen factores fisiológicos (el pH, la cantidad y tipo de alimentos, la solubilidad del fármaco). Pero también existen otras características del individuo (p. e. la superficie de absorción, la velocidad de transito intestinal, así como algunos procesos patológicos), que pueden modificar sustancialmente el proceso de absorción.La administración de fármacos por vía oral tiene una serie de limitaciones como son: el pH ácido y las enzimas proteolíticas, que pueden llegar a destruir el principio activo antes de que alcance su lugar de acción. Además, algunos fármacos pueden ser irritantes de las mucosas, originando efectos secundarios y el consiguiente incumplimiento terapéutico. Por otra parte, muchos fármacos administrados por vía oral sufren un importante metabolismo hepático (Efecto de Primer Paso), lo que limita sustancialmente su administración por esta vía

VÍA DE ADMINISTRACION PARENTERAL

La biodisponibilidad de un fármaco administrado vía parenteral depende de sus características fisicoquímicas, de la forma farmacéutica y de las característicasanatomofisiológicas de la zona de inyección:

A) La vía intravenosa: Proporciona un efecto rápido del fármaco y una dosificación precisa, sin problemas de biodisponibilidad. Puede presentar, no obstante, graves inconvenientes, como la aparición de tromboflebitis (por productos irritantes, inyección demasiado rápida o precipitación en la disolución), así como problemas de incompatibilidades entre dos principios activos administrados conjuntamente en la misma vía.

B) La vía intraarterial: Utilizada en el tratamiento quimioterápico de determinados cánceres; permite obtener una máxima concentración del fármaco en la zona tumoral, con unos mínimos efectos sistémicos.

C) La vía intramuscular: Se utiliza para fármacos no absorbibles por vía oral o ante la imposibilidad de administración del fármaco al paciente por otra vía. Numerosos factores van a influir en la biodisponibilidad del fármaco por vía IM (vascularización de la zona de inyección, grado de ionización y liposolubilidad del fármaco, volumen de inyección, etc.). Esta vía es muy utilizada para la administración de preparados de absorción lenta y prolongada (preparados “depot”) como los de penicilina G procaína, o preparados hormonales.

D) La vía subcutánea: De características similares a la anterior pero al ser una zona menos vascularizada, la velocidad de absorción es mucho menor. Sin embargo, dicha velocidad puede ser incrementada por distintos medios (p. e. añadiendo hialuronidasa o dando un masaje), o también disminuida (p. e. utilizando un vasoconstrictor como la adrenalina junto a un anestésico local). Esta vía es muy utilizada para la administración de insulina.

PENTOBARBITALEs una droga de la familia de los barbitúricos que se puede encontrar en forma de ácido o de sal (la forma salina es poco soluble en agua y etanol ). Una marca comercial para esta droga es el Nembutal, usada por primera vez el 1930, comercializada en forma de sal de sodio.La administración oral en humanos ha sido aprobada para tratar las convulsiones y para hacer la sedación preoperatoria; también está aprobado como hipnótico a corto plazo.Los usos no aprobados del pentobarbital incluyen la reducción de la presión intracraneal en el síndrome de Reye, lesiones craneoencefálicas1 e inducción del coma en pacientes con isquemia cerebralMETABOLISMO El pentobarbital es metabolizado en la mayor parte por el hígado, y es sometido a una primera metabolitzación antes de que llegue a la circulación sistémica.INTERACCIONESLa administración de alcohol, opioides, antihistamínicos u otros sedantes-hipnóticos, y otros depresores del sistema nervioso central incrementan en gran medida el poder sedativo del pentobarbital.

ESTRICNINAEs un alcaloide de la nuez vómica y de otras especies del género Strychnos.Es un polvo cristalino blanco, inodoro y amargo que puede ser consumido por boca, inhalado, mezclado en una solución o dado en forma intravenosa. Las sales de estricnina son solubles en agua. Su estructura heterocíclica fue establecida independientemente en los laboratorios de Woodward y de Robinson.

Acciones En altas dosis produce una gran estimulación de todo el sistema nervioso central, agitación, dificultad para respirar, orina oscura y convulsiones, pudiendo llevar a un fallo respiratorio y la muerte cerebral. En dosis mayores de 25 miligramos puede producir la muerte por asfixia debido a la contractura de los músculos torácicos. La dosis letal es de 15 a 25 mg. Las manifestaciones clínicas aparecen de 10 a 30 minutos después de haberlo ingerido.La aplicación local de estricnina a la superficie de la corteza cerebral causa primero una disminución del umbral para la estimulación y momentos después causa estallidos sincronizados de actividad que pueden ser registrados por medio de un electroencefalograma.Modo de acción

La estricnina es un antagonista del aminoácido glicina, neurotransmisor de las células de Renshaw. Al evitar la inhibición sobre las motoneuronas por parte de las células de Renshaw, la estricnina produce hipercontracción muscular. Al inmovilizar el músculo del diafragma el individuo muere por asfixia

PROBLEMA :

¿ Cuál es la vía de administración más rápida frente a un fármaco ( PENTOBARBITAL SÓDICO , SOL AL 2 % Y ESTRICINA SOL. AL 0.1 % ) para que produzca el efecto ?

HIPÓTESIS :La vía tópica específicamente la intraperitoneal es la más rápida en su efecto que la vía oral La combinación de un medicamento con otras sustancias determina el tiempo del principio actúe si es de manera rápida y potente

III . – MATERIAL Y MÉTODO

EXPERIMENTO Nº 1: Vías de Administración

Fármaco: Pentobarbital sódico, sol. al 2 %,

Animales: Ratones, 25 a 30 g de peso

Procedimiento: En cada mesa de trabajo se administrará, a un ratón, 30 mg/Kg de peso de Pentobarbital, en sol. al 2 %, por las siguientes vías:

1. Oral .- Usando una cánula metálica2. Subcutánea .- debajo de la piel del lomo3. Intramuscular .-en el músculo cuadriceps4. Intraperitoneal.- Cuadrante inferior izquierdo del abdomen5. Rectal.- mediante un catéter Tomar como parámetros de comparación: el período de latencia de la droga, la intensidad y la duración del efecto. Comparar la incapacidad de los animales para sostenerse en sus cuatro patas, el reflejo de enderezamiento, latencia de la hipnosis y de la anestesia, etc.

EXPERIMENTO Nº 2: Interacciones Farmacológicas

Fármacos: Estricnina sol. al 0.1 %

Gelatina Sol. 15 % Adrenalina Sol. 1 °/oo Agua destilada

Animales: Ratones

Procedimiento: Inyectar a un ratón, por vía subcutánea, una dosis de estricnina (1.8 mg/Kg.

de peso, sol al 0.1 %, mas 0.30 ml. de agua destilada).

A un segundo ratón, inyectarle la misma droga, a la misma dosis y por la misma vía, pero reemplazando el agua destilada por gelatina en sol al 15 %.

A un tercer ratón, administrarle la misma droga, por la misma vía y a la misma dosis, pero esta vez usando como vehículo una solución de adrenalina al 1 %o.

Contrólese, en los tres casos: el período de latencia, la intensidad y la duración del efecto.

Analizar los resultados.

IV . – RESULTADOS

VÍAS DE ADMINISTRACIÓN

P A R Á M E T R O SRATON N°

(marca)DOSIS DEPentobarbital sódico

VIAS DEADMINIST.

Período deLatencia

INTENSIDAD DEEFECTO

DURACION DE EFECTO

0.35mg ORAL 2min. 6seg ++++ 14 min 18 seg

0.15 mg S.C. 2min 30seg ++++ 22 min

0.15 mg I.M. 2 min +++++

++++

19 min 43 seg

0.15 mg I,P. 50 seg ++++ 8 min 10 seg

0.15 mg RECTAL 1 min ++++++

19 min 14 seg

Intensidad de efectos: Sin efecto o Sedante + Hipnótico (sopor) ++ Hipnosis profunda +++ Anestesia ++++

Peso de ratón X : 30 g

Pentobarbital : Halatal 6.5 %

Cálculo :30 mg ------ 1000 gX ------------- 30 g

X = 0.9 mg

6.5 g ----- 1000 c.c6500mg ----- 100 c.c

+/- 0 .9 mg :0.15 cc

INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS

P A R Á M E T R O S

FARMACOS RATON DOSIS Período de Latencia

Intensidad de efecto

Duración deefecto

Estricnina +Agua Destilada

0.35 mg 3 min 30 seg ++++++

2 min 30 seg

Estricnina +Gelatina

0.35 mg 2 min 54 seg +++++++

1 min 25 seg

Estricnina +Adrenalina

0.35 mg 1 min 41 seg +++

1 min 17 seg

Intensidad de efectos:Sin efecto oHiperreflexia +Convulsiones ++Coma +++Muerte ++++

Peso de ratón X : 30 g

Ericnina 0.1 %

Cálculo :1.8 mg ------ 1000 gX ------------- 30 g

X = 0.054 mg

0.1 g ----- 1000 mg100mg ----- 100 c.c

0.054 cc

V . – DISCUSIÓN

En el experimento 1 , observamos las distintas vías de administración de un medicamento , la manera de actuar midiendo los tiempos de letalidad y duración del efecto , sabemos que los efectos de los barbitúricos son la deprensión del SNC , de la hiperexcitabilidad , etcLos mecanismos de absorción , distribución , metabolismo son observados a través de la aparición del efecto Los cuadros nos dan resultados en que la vía de administración intraperitoneal es la más rápida en el efecto de letalidad porque , en esta vía observamos que es la zona con mayor circulación de las arterias mesentéricas , obviando el paso gástrico y hepático en el metabolismo del fármaco , pasando de frente a la circulación sanguínea , produciendo efectos en menor tiempo, cosa que no ocurre con la vía subcutánea , ya que en esta vía la administración es escalona , porque a pesar que no pasa por la vía gástrica , su efecto es galopante , quiere decir la absorción es más lenta , con efecto prolongado

Otro punto a tomar en cuenta es la dosis , si bien la vía oral es la que mayor cantidad se le administro , no es la vía más rápida por lo que se le administro vía oral mayor cantidad porque el ratón puede votar el líquido cuando lo absorva , y no cumplir con el rango que se desea , además el fármaco debe ser metabolizado por la vía gástrica , absorbido por el duodeno para pasar a la vía hepática y llegar al lugar donde se encuentren sus receptores

A pesar que los barbitúricos son inhibidores , producen hipersensibilidad , porque se produce un cuadro depresión respiratoria , donde no existe mucho oxígeno , existe hipotensión y taquicardia ,como no existe oxígeno , el CO2 , H+

aumenta , lo que hace que el corazón bombee más para producir oxígeno , aumentando la presión arterial , sacando energía de los músculos , haciendo que se contraigan más , produciendo la hiperexcitabilidad

En el experimento 2 tenemos que la estricnina , es un inhibidor de la glicina , donde uno de los daños que produce es los impulsos hipercontroladoos , por el aumento del CO2 , produciéndose un fallo respiratorio y parálisis bulbarOtro de los cuadros que se produce es el coma por el incremento del ácido láctico , produciendo la acidosis metabólica y una hipoxia por acidosis respiratoria En la experiencia de agua destilada con estricnina se determino que el raton empezó a convulsionar , perder la actividad motriz , perder el equilibrio , contracción de los músculos , observando que la estricnina por sus propiedades químicas es soluble en el agua , produciendo un efecto de duración normal

En la experiencia de la estricnina con la gelatina la duración fue intermedia de las tres experiencias realizadas , cuando debería ser la que más demoraba , ya que la propiedad de la gelatina es de adsorber o en otro modo de fijar a sus micelas coloides de estricnicna y además la propiedad de provocar la disminución de la permeabilidad de los capilares sanguíneos a través de los cuales son absorbidas las sustancias fácilmente difusible como en este caso la estricnina . Es notorio la propiedad de la gelatina de disminuir la permeabilidad

de los capilares sanguíneos del fármaco en este caso la estricnina , el efecto será en mucho mayor tiempo en manifestarse El error en esta experiencia es la disolución de la gelatina probablemente la gelatina estuvo muy diluida , cosa que la experiencia salio errónea , por los componentes de los barbitúricos no se unieron del todo a la gelatina

En la experiencia del estricnina y adrenalina , el ratón rápidamente empezó a convulsionar , ya que la adrenalina su afinidad fue menor , permitiendo que no adhiera mucho a la estricnina , actuando más rápido , que en el caso de la gelatina donde s afinidad fue mucho mayor Debemos acotar que en esta experiencia el ratón fue el más pequeño , el efecto duro menos , que los demás.

VI . – RESUMEN Y CONCLUSIONES

En el mundo de los fármacos , debemos de saber la manera de actuación de cada uno de ellos , la vía que mejor se comporta ante un fármaco , y la vía más rápida de actuación para en el caso de emergencia como productos de una intoxicación . Las vías son la oral , las parenterales como : intraperitoneal, subcutánea, intramuscular ,existe más pero esas hemos visto en esta práctica, observando que la vía más rápida es la intraperitoneal , a parte de la vía endovenosa

Los barbitúricos se usan para convulsiones para sedación preoperatorio para casos de hipnóticos , en casos de sobredosis el poder sedativo del barbitúrico produce una depresión respiratoria y un paro cardiaco , como ocurrió en los ratones

Para el caso de las estricnina , se mide las interacciones con diferentes combinaciones como el agua destilada , con la gelatina y con la adrenalina , dando diferentes resultados , donde como ya dijimos en la discusión el efecto más rápido es con la adrenalina , y el menor con la gelatina , gracias a distintos componentes tanto de la adrenalina como de la gelatina , el grado de afinidad que tiene la estricnina con ellos para producir los diferentes efectos ya antes mencionados

Llegamos a las conclusiones : La vía de administración más rápida es la intraperitoneal , ya que ahí

existe demasiada vascularización mesénterica , y el fármaco pasa directamente al torrente sanguíneo , evitando el paso gástrico , mas no el hepático , porque se unen en la vena porta y esta a la vena cava inferior para poder después de eso ir a hacer su efecto al SNC , pasando antes por el corazón para que sea bombeado

No siempre el órgano con mayor irrigación es el más rápido en el perído de latencia de un fármaco , se demostró en la vía intramuscular , , ya que existe un retorno al corazón , y esa fuerza hace que el medicamento se vaya quedando en su recorrido al SNC , demorando un poco de tiempo más de lo que supuestamente se espera

La vía subcutánea posee un efecto más prolongado ya que la absorción es mucho más lenta

La biodisponibilidad de la vía rectal es menor , ya que ahí llegan las venas hemorroidales inferiores que en ayudan en un 50 % para la Vena Cava Inferior y el otro 50 % de las Venas Hemorrroidales Superiores es por la Vena Porta que se dirige al hígado para que sean metabolizados los fármacos

Las interacciones de los fármacos determinan en un mayor o menor grado de letalidad , ya que si esta el fármaco a una sustancia que su dependen de su fijación es mayor , su acción va ser retardada cosa que no ocurre cuando la fijación es menor

VI . – REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

LINCOGRAFÍA

http://www.uam.es/departamentos/medicina/farmacologia/especifica/F_General/sem1.pdf

http://books.google.com.pe/books?id=XpHLCYmOuXcC&pg=PA127&lpg=PA127&dq=porque+los+barbituricos+producen+hipersensibilidad&source=bl&ots=BjrBJSHKxT&sig=brU1jwEwDfF8YZWK2Pffl1b1Ar8&hl=es&ei=Je2SStP2Hcmptge6-ejOBA&sa=X&oi=book_result&ct=result&resnum=1#v=onepage&q=&f=false

TEXTOS

Sinergias , incompatibilidades y antagonismos farmacológicos - Dr . Jack M. rosenberg – Schering Corporation Del Perú S.A , pág. 165 - 189

Las Bases Farmacológicas de la Terapeútica - Goodman e Gilman , 11 edición , pág. 1 - 33

Farmacología Humana , Flores , pág 87 – 104 Guía de Farmacoterapéutica Nacional , Edición 2007

ARTÍCULO CIENTÍFICO

Established and Newly Proposed Mechanisms of Chronic Cyclosporine NephropathyHye Eun Yoon and Chul Woo YangDivision of Nephrology, Transplantation research center, Seoul St. Mary's Hospital, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea.Corresponding author.

Correspondence to Chul Woo Yang, MD, PhD. Department of Internal Medicine, Seoul St. Mary's Hospital, The Catholic University of Korea, 505 Banpo-dong, Seocho-gu, Seoul 137-040, Korea. Tel: 82-2-2258-6037, Fax: 82-2-536-0323,Email: yangch@catholic.ac.kr

ABSTRACTCyclosporine (CsA) has improved patient and graft survival rates following solid-organ transplantation and

has shown significant clinical benefits in the management of autoimmune diseases. However, the clinical

use of CsA is often limited by acute or chronic nephropathy, which remains a major problem. Acute

nephropathy depends on the dosage of CsA and appears to be caused by a reduction in renal blood flow

related to afferent arteriolar vasoconstriction. However, the mechanisms underlying chronic CsA

nephropathy are not completely understood. Activation of the intrarenal renin-angiotensin system (RAS),

increased release of endothelin-1, dysregulation of nitric oxide (NO) and NO synthase, up-regulation of

transforming growth factor-beta1 (TGF-β1), inappropriate apoptosis, stimulation of inflammatory mediators,

enhanced innate immunity, endoplasmic reticulum stress, and autophagy have all been implicated in the

pathogenesis of chronic CsA nephropathy. Reducing the CsA dosage or using other renoprotective drugs

(angiotensin II receptor antagonist, mycophenolate mofetil, and statins, etc.) may ameliorate chronic CsA-

induced renal injury. This review discusses old and new concepts in CsA nephropathy and preventive

strategies for this clinical dilemma.

Keywords: Cyclosporine, Calcineurin inhibitor, Nephrotoxicity, Nephropathy

INTRODUCTION

Cyclosporine (CsA) was first approved by the US Food and Drug Administration in the early 1980s for

prophylactic anti-rejection therapy in patients receiving allogeneic transplants (kidney, liver, and heart). Its

introduction has significantly improved both allograft and patient survival for over two decades .

The immunosuppressive action of CsA involves the intracellular interaction of CsA and calcineurin

phosphatase, which reduces the production of interleukin-2 (IL-2). CsA initially binds to a specific family of

receptors known as cyclophilins . This drug-receptor complex inhibits the activation of calcineurin

phosphatase, a secondary messenger in the dephosphorylation and activation of the nuclear factor of

activation of T-cells (NF-AT). NF-AT is a regulatory protein that promotes the transcription and production

of IL-2 and other cytokines that promote the growth and proliferation of T- and B-cells . Inhibition of IL-2

production by CsA halts the proliferation and activation of helper and cytotoxic T-cells

Despite the therapeutic benefits of CsA, several adverse effects have been reported in both transplant and

non-transplant settings (i.e., autoimmune disorders), including toxicities (nephrotoxicity, hepatotoxicity, and

neurotoxicity), hypertension, dyslipidemia, gingival hyperplasia, hypertrichosis, malignancies, and an

increased risk of cardiovascular events . The most clinically important complication is chronic CsA

nephropathy, which is one of the known non-immunological factors causing chronic allograft nephropathy .

Chronic CsA nephropathy is characterized by progressive renal dysfunction, afferent arteriolopathy,

inflammatory cell influx, striped tubulointerstitial fibrosis, and increased intrarenal

immunogenicity .Nankivell et al. showed that almost all recipients presented evidence of chronic CsA

nephropathy after 10 years of treatment with calcineurin inhibitors. The exact mechanism of this

complication is not fully understood, although many potential mechanisms have been proposed.

Using a well-established animal model, we and other groups recently demonstrated that the mechanism of

CsA-induced renal injury includes immunological and non-immunological pathways,. This review article

summarizes our current understanding of the pathogenesis of chronic CsA nephropathy and discusses

recent literature on the prevention and delay of this complication.

mepithelium and Bowman's capsule cells in CsA-treated rat kidneys. The most striking change was

observed in the renal cortex, which normally expresses very little constitutive OPN. Of note, the sites of

strong OPN expression were in areas of macrophage influx and severe tubulointerstitial fibrosis

Furthermore, a study in OPN-null mice demonstrated that the lack of OPN expression attenuated chronic

CsA nephropathy . These findings imply that OPN plays a pathogenic role in CsA-induced renal injury.

TGF-β1 as a pro-fibrotic cytokine in CsA-induced renal injury

TGF-β1 is a key cytokine implicated in the pathogenesis of a wide range of kidney diseases characterized

by glomerulosclerosis and tubulointerstitial fibrosis, including chronic CsA nephropathy. Both in vivo and in

vitro studies have shown that CsA administration is associated with dose-dependent increases in TGF-β1

expression. Shihab et al. demonstrated that CsA-induced TGF-β1 up-regulation results in tubulointerstitial

fibrosis, probably via its actions on ECM synthesis and degradation, and plasminogen activator inhibitor-1

plays a role in this process. Furthermore, administration of a specific TGF-β-neutralizing antibody

ameliorated morphological alterations and preserved renal function in a mouse model of chronic CsA

nephropathy .

TGF-β1 is secreted as a biologically inactive complex requiring in vivo activation. This latent TGF-β1

complex is activated via cleavage of its N-terminal latency-associated peptide to yield mature dimeric TGF-

β1 through enzymatic and non-enzymatic mechanisms, or by the presence of the proteoglycan decorin

and the scavenging protein α2-macroglobulin ]. Therefore, increased amounts of TGF-β1 mRNA or protein

may not actually represent parallel changes in its biologic activity.

Keratoepithelin (βig-h3) is a secreted matrix protein originally identified from a TGF-β1-stimulated human

lung adenocarcinoma cell line (A549) βig-h3 has been proposed as one of the ECM components

although the precise physiologic function of βig-h3 is unclear, it may connect various matrix components

and resident cells, thereby serving as a bifunctional linker protein . Thus, βig-h3 expression has been used

to assess the biological activity of TGF-β1 . Langham et al. reported that βig-h3 production increased

significantly in non-renal transplant recipients with chronic CsA nephropathy. More recently, we found that

βig-h3 mRNA and protein were normally expressed in the cortex and outer medulla, specifically localized

in the terminal portion of afferent arterioles (vascular pole of glomerulus), the S3 segment (parser recta) of

the proximal tubules, and the distal convoluted tubules. However, in the CsA-treated rat kidney, βig-h3

gene expression was significantly up-regulated in the interstitium, but not in afferent arterioles or tubules,

where interstitial expansion and fibrosis developed Thus, βig-h3 may be a useful index of TGF-β1

bioactivity and may reflect the degree of tubulointerstitial injury in chronic CsA nephropathy.

CsA-induced cell death

Tubulointerstitial injury is the prominent feature of chronic CsA nephropathy, and the major form of cell

death is apoptosis . Excessive loss of cellularity via apoptosis has been observed in fibrotic areas in renal

biopsy specimens obtained from patients receiving long-term CsA therapy. Apoptosis is an active

mechanism of cell clearance and plays a key role in the regulation of cell number during development, in

tissue homeostasis, and following insults. In the kidney, apoptosis may be beneficial but is deleterious if

enough resident cells are lost

CsA has been shown to induce apoptotic cell death not only in T-lymphocytes, thus interfering with T-cell

function , but also in some renal cells, resulting in the deterioration of kidney structure Thomas et al. were

the first to characterize the close link between apoptosis and interstitial fibrosis in a rat model of chronic

CsA nephropathy. Subsequently, we and other groups have reported that CsA-induced renal cell

apoptosis is associated with gene families such as the Bcl-2 proteins, Fas and Fas-ligand, p53, and the

caspases and that Ang II, NO, intrarenal growth factors (TGF-β1), epidermal growth factor (EGF), and

macrophages are also involved

CsA-induced activation of nuclear factor-kappa B and activating protein-1

Transcription factors such as nuclear factor-kappa B (NF-κB) and activating protein-1 (AP-1) regulate the

gene expression of several cytokines, chemotactic proteins, adhesion molecules, and matrix proteins

involved in inflammation, immunologic responses, cell differentiation, and the control of growth The

transcription factors NF-κB and AP-1 are activated by a number of physiological and non-physiological

stimuli such as cytokines, mitogens, viruses, mechanical factors, oxidative stress, and a variety of

chemical agents Recent studies suggest that the activation of NF-κB and AP-1 is involved in the

transcription of monocyte chemoattractant protein-1 and TGF-β1 in the kidney, which is regulated by Ang II

or proteinuria [n rats, Asai et al. reported that the administration of CsA stimulated NF-κB and AP-1 DNA-

binding activity, and this effect was blocked by the ACE inhibitor benazepril and by magnesium

supplementation. In addition, we reported the involvement of the activation of NF-κB and AP-1 during the

activation of innate immunity in chronic CsA nephropathy (described below)

PHARMACOLOGIC INTERVENTIONChronic CsA nephropathy is a major problem in transplant recipients and patients with autoimmune

disorders, as it may lead to end-stage renal disease requiring dialysis. Therefore, renal function should

always be carefully monitored, even in patients in whom renal function appears to be stable. In addition,

early recognition and pharmacological intervention may be necessary to minimize the rate of allograft loss

or chronic renal failure.

It is generally accepted that the modulation of vasoactive factors (Ang II and NO) effectively prevents CsA-

induced renal injury. Previous studies clearly demonstrated that the concomitant administration of ACE

inhibitors and Ang II type I receptor antagonists significantly reduced arteriolopathy, interstitial fibrosis, and

tubular atrophy, independently of hemodynamic effects. However, renal dysfunction was not attenuated,

and a potential explanation for this discrepancy has been discussed above. The molecular mechanisms

underlying the renoprotective effects of these drugs in chronic CsA nephropathy may be related to their

actions on inflammatory mediators, pro-fibrotic cytokines, matrix proteins, apoptotic cell death, and innate

immunity. BQ123, an endothelin receptor blocker, partially improved renal function, but did not reduce

structural damage Similarly, exogenous supplementation of L-arginine, a substrate for NO synthase, also

conferred a renoprotective effect . This effect was associated with the reduction of VEGF expression and

the increased availability of NO.

Drugs with anti-fibrotic properties such as the TGF-β antibody statins pirfenidone, and hepatocyte growth

factor have been shown to have renoprotective effects in chronic CsA nephropathy. Statins are

competitive inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase, the key enzyme

that regulates the synthesis of cholesterol from mevalonic acid by suppressing the conversion of HMG-

CoA The inhibition of HMG-CoA reductase by statins has pleiotropic effects independent of their lipid-

lowering effects (e.g., anti-inflammatory and anti-arteriosclerotic effects) . These benefits are mirrored in

many renal disease models . In a rat model of chronic CsA nephropathy, we showed that pravastatin

treatment attenuated interstitial inflammation and fibrosis. The suppression of OPN, TGF-β1, and

intrarenal C-reactive protein expression along with increased eNOS expression may be responsible for the

renoprotective properties of pravastatin

Anti-inflammatory drugs, such as pentosan polysulfate and mycophenolate mofetil (MMF) , are also

suggested to have protective effects in chronic CsA-induced renal injury. In a study by Schwedler et al. ,

pentosan polysulfate reduced tissue injury but was unable to improve renal function. We have reported

that the administration of MMF is partially effective in preventing the development of chronic CsA

nephropathy. Moreover, the combination of MMF and losartan (an Ang II type 1 receptor antagonist) or the

administration of MMF after CsA withdrawal affords superior protection compared to losartan monotherapy

or CsA withdrawal alone

Other strategies include vitamin E , recombinant human erythropoietin (rHuEPO) , rosiglitazone , or

spironolactone therapy. Vitamin E treatment is reported to preserve renal function and reduce free radical

production, vasoconstrictive thromboxane levels, and tubulointerstitial fibrosis, probably by suppressing

the production of superoxide anion, hydrogen peroxide, malonyldialdehyde, hemeoxygenase I, and some

mediators (TGF-β1 and OPN) . The preventive effect of rHuEPO on chronic CsA-induced renal injury is

associated with its anti-apoptotic and anti-inflammatory properties . The exogenous administration of

rosiglitazone, a peroxisome proliferatoractivated receptor gamma agonist, has been shown to reduce

chronic CsA-induced renal injury , but the mechanism underlying this effect remains unknown. The

blockade of aldosterone receptors with spironolactone has been shown to ameliorate chronic CsA

nephropathy [. Interestingly, spironolactone therapy not only attenuated structural damage, but also

improved renal function, perhaps via the prevention of TGF-β and extracellular matrix protein over-

expression and the reestablishment of renal blood flor

COMENTARIO

En este artículo nos menciona , como la cyclosporina es un fármaco muy importante que nos ayuda a un órgano transplantado , no haya rechazo , sobretodo en el riñon , hígado y corazón Su mecanismo es la inhibición de la interleucina 2 , que permite la proliferación de linfocitos T citotóxicos , reconocen al antígeno injertado y empiezan el proceso de la degradación a través de sus enzimas digestivas que poseenPero si la cyclosporina , puede producir un daño renal crónico por la sobredosis que se producede cyclosporina , pero gracias a nuevos estudios se ha podido determinar otros medicamentos que pueden hacer mejor el efecto de la cyclosporina como el pravastatin , probados en ratones , pero no ha salido al mercado y siguen recetando la cyclosporina , como medicamento principal para evitar el rechazo por injerto de órganosOtra de las estrategias es que el nuevo medicamento juntarlo con la vitamina E para que los radicales libres no realicen su acción de daño , que viene a ser atenuada por la vitamina E

FARMACOLOGÍA

Tema:

Factores que modifican los efectos de los fármacos

Docente:

Dr. Miguel Ángel Marcelo Vereau

Dr. Wilson Becerra Llempén

Alumno: Juan Carlos Núñez Liza

Grupo :

07A