MASTER EN GENETICA AVANZADA MÓDULO DE GENÓMICA Y PROTEÓMICA FARMACOGENÓMICA CARLOS YAULI 2012-2013.
Farmacogenómica y farmacia: un hito en la necesaria evolución profesional
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Enero-Febrero 2015 45
1. Un poco de historia. Los inicios de una
nueva ciencia
Hace unos 150 aos las investigaciones de qqumicos fisilo-
gos pusieron los puntos de partida para comprender las parti-
cularidades de las personas en la respuesta a los frmacos.
Desde 1800 estos investigadores estaban intrigados por los
efectos de sustancias exgenas en el hombre. Pero el progreso
fue extraordinariamente lento hasta el desarrollo de la Qumica
Orgnica en los laboratorios europeos a finales del siglo XIX.
Entre 1850 y 1900 los qumicos descubrieron que las personas
excretaban la mayora de los frmacos bajo formas que diferan
de las ingeridas, lo que evidenciaba su alteracin qumica previa
a su excrecin.
Este periodo de avances en la qumica se produjeron casi si-
multneamente con el descubrimiento de las Leyes de la He-
rencia por G. Mendel en 1865 y su redescubrimiento posterior
por W. Bateson en 1900. Este redescubrimiento gener un gran
flujo de nuevas investigaciones. L. Cuenot en Francia y Archi-
bald Garrod y W. Bateson en Inglaterra fueron los primeros en
sugerir que el material gentico desempeaba un papel esencial
en las transformaciones qumicas que tenan lugar en los orga-
nismos. Cuenot, trabajando con la coloracin del pelo en roe-
dores, y Garrod en la enfermedad metablica de la Alcapotnu-
ria, anticiparon casi simultneamente la conexin entre enzimas
y material gentico. Los intereses cientficos de Garrod se cen-
traban en la fisiologa de los pigmentos urinarios, pero un caso
de porfiria tras la ingesta del hipnptico sulfonal le llev a suge-
rir que las enzimas estaban implicadas en la detoxificacin de
xenobiticos. Dijo que la capacidad del individuo de transformar
estas sustancias en conjugados no txicos como los hipuratos
y glucuronatos daba lugar a que fueran excretadas inocuamen-
te. Centr la atencin en el hecho de que tales mecanismos
podan fallar en algunas personas por ausencia de la enzima de
detoxificacin requerida, una circunstancia que con frecuencia
se olvida hoy.
Sus ideas sobre la detoxificacin de sustancias en alimentos,
en ciertos frmacos y exalados por animales y plantas queda-
ron reflejadas en sus enseanzas, conferencias y escritos con
reiteracin hasta su muerte en 1936.
Explicaba que estas sustancias podan producir en algunas per-
sonas reacciones desproporcionadas de las que producan en
la mayora de las personas y que tales efectos se deban a la
alteracin de factores metablicos. Tambin sugiri que el
agente txico final poda ser un producto del metabolismo nor-
mal que se formaba en cantidades anormales o que poda ser
un producto intermedio que se escapaba de los cambios meta-
blicos que habitualmente se producan con posterioridad o po-
siblemente un producto anmalo formado por alteracin del
proceso metablico normal. Debido a que las desviaciones me-
tablicas de la media son menos obvias que las variaciones de
las formas que l crea normales, pens que atraeran menos la
atencin ya que la mayora se escaparan a la observacin.
Otros investigadores centraron su atencin en las diferencias en
la percepcin de aromas y sabores. Blakeslee descubri la gran
disparidad en la percepcin del aroma de las flores de verbena
rojas y rosas en la poblacin, describi que dos tercios de las
personas testadas podan percibir la fragancia en las flores
rosas pero no en las rojas, mientras que el resto slo podia per-
cibir la fragancia de las flores rojas.
En el tiempo que Garrod present sus ideas ante la Asociacin
Mdica Inglesa en 1914 sobre las enzimas como detoxificantes
que protegen al hombre de los efectos venenosos de las sus-
tancias qumicas, qumicos fisilogos identificaron la mayora de
las reacciones de conjugacin que hoy conocemos y precedie-
ron en unos 50 aos al descubrimiento del otro gran grupo de
enzimas de metabolizacin de frmacos (tabla 1). Los estudios
pioneros de RT Williams en 1963, un bioqumico farmaclogo
que trabajaba en St. Mary en Londres, subrayaron el hecho de
que los humanos y los animales eran capaces de biotransfor-
mar una gran variedad de sustancias diferentes por un sorpren-
dentemente reducido nmero de rutas metablicas. Las enzi-
mas que mediaban estas rutas estaban localizadas en el retcu-
lo endoplsmico del hgado y de otros tejidos y se las refera
Farmacogenmica y farmacia: un hito en la necesariaevolucin profesional
Dr. Andrs Corno Farmacutico. Genetista Clnico. Anlisis Genticos ANCOR.
ACTUALIZACIONES
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como enzimas de metabolizacin de frmacos. Williams vio en
aquellos estudios evidencias para un NUEVO PRINCIPIO DE
LARGO RECORRIDO en el metabolismo de frmacos, esto es
que la disposicin metablica de frmacos en el hombre y ani-
males tena lugar en dos etapas: primero una oxidacin, reduc-
cin o hidrlisis y despus una reaccin de conjugacin y l las
design como reacciones de Fase I y Fase II.
El nacimiento de la Farmacogentica
Durante la dcada de los 50, el desarrollo de nuevas tecnolo-
gas combinadas con una aproximacin ms gentica permiti
la separacin de protenas muy similares y se identificaron dis-
tintos patrones de metabolizacin de frmacos en diferentes su-
jetos. Los investigadores empezaron a descubrir nuevas relacio-
nes entre el destino metablico de sustancias exgenas y el
control gentico de la respuesta farmacolgica.
Las variaciones entre personas en la respuesta al suxametonio,
primaquina e isoniazida fueron las primeras en ser analizadas
con profundidad desde el punto de vista gentico. El descubri-
miento de las variaciones hereditarias en la colinesterasa srica
unido al uso extensivo del suxametonio (succinilcolina) como re-
lajante muscular en ciruga, promovieron los primeros ensayos;
limitados inicialmente a unos cientos de individuos en los que
se encontr una respuesta satisfactoria como frmaco con una
accin muy corta. Sin embargo ensayos posteriores en pobla-
ciones mayores pusieron de manifiesto que el frmaco poda
provocar en algunos pacientes una parlisis muscular respirato-
ria inusualmente prolongada. Generalmente la succinilcolina se
hidrolizaba rpidamente en metabolitos inactivos por accin de
la colinesterasa srica. Werner Kalow y sus colaboradores en la
Universidad de Toronto desmostraron la presencia de formas
anormales de la enzima en las personas afectadas y en sus pa-
rientes cercanos lo que explicaba su sensibilidad al suxameto-
nio. Este trabajo fue el primero en establecer una relacin entre
una variacin heredable en una enzima y la sensibilidad a fr-
macos.
Una observacin relacionada con la variacin en la respuesta
frente al antituberculosttico isoniazida se puso de manifiesto
desde los primeros ensayos clnicos con el frmaco. Dolores,
entumecimiento y hormigueo en brazos y piernas aparecan en
ciertas personas que tomaban la dosis teraputica del frmaco
ACTUALIZACIONES
46 Enero-Febrero 2015
Tabla 1 Reacciones de conjugacin, autor que las describi, ao de publicacin, grupo conjugado y enzima que cataliza la reaccin
Autor
Keller 1842 Glicocola N-aciltransferasa
Baumann 1876 Sulfato Sulfotransferasas
Jasee 1874 Acido glucurnico UDP-glucuroniltransferasas
Hiss 1887 Metilacin Metiltransferasas
Cohn 1894 Acetilacin Acetiltransferasas
Glutation Glutation transferasas
Ao Reaccin conjugacin-molcula Familias enzimticas
Figura 1. De izquierda a derecha, Archibald Garrod y su concepto de la Individualidad Qumica. F. Sanger, doble premio nobel ante una lmina consecuencia ADN de lectura manual. En la Casa Blanca, presentacin en 2001 del Proyecto Genoma Humano El libro de la vida. El presidente deEstados Unidos, Bill Clinton, con F. Collins, director del Proyecto Genoma Humano, y Craig Venter, de Celera Genomi, empresa privada que secuenciel genoma humano simultneamente.
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revelando la aparicin de neurotoxicidad perifrica. Las investi-
gaciones de H. Hughes, L. Schmidt y sus compaeros del Hos-
pital de Nios en Cincinnati demostraron que la isioniazida era
biotransformada por acetilacin y que esas personas diferan va-
rias veces en su capacidad de acetilar la isoniazida. Estudios
con gemelos caucsicos y japoneses y en familias revelaron que
los humanos podian agruparse en subpoblaciones de acetilado-
res rpidos y lentos. Y que la acetilacin lenta de la isoniazida
era el factor gentico responsable de la sensibilidad a la neuro-
toxicidad del frmaco. Estudios moleculares demostraron que el
fenmeno de la acetilacin lenta en humanos y animales se
debia a la presencia de mutaciones en la N-acetiltransferasa.
La confluencia de la Gentica con la Bioqumica y la Farmacolo-
ga reconocida en una publicacin seminal de Arno Motulsky
marca el verdadero inicio de la Farmacogentica como ciencia
experimental relativa a las diferencias interpersonales en la res-
puesta a frmacos que se manifiestan como consecuencia de
la constitucin gentica nica de las personas. Posteriormente
Friedrich Voegel propuso que el trmino de FFARMACOGENTI-
CA se aplicase al estudio de los efectos de la herencia en la
respuesta farmacolgica. En 1962, Kalow public el primer tra-
bajo sistemtico sobre esta ciencia.
2. El Proyecto Genoma Humano HGP: un
hito transcendente para las Ciencias de la
Salud e importante para el farmacutico
Por genoma se entiende el contenido total de material gentico
caracterstico de un organismo. En el caso del hombre est
compuesto por 23 pares de molculas de ADN contenidas en
los 22 pares de cromosomas autosmicos y en los cromoso-
mas sexuales X e Y. Tiene un tamao de 3000 millones de
pares de bases (Pb= Par de bases, unidad de medida referido
a cada nucletido de A, T, G y C, enfrentados a su comple-
mentario) que contienen unos 23.500 genes. Hay que aadir el
genoma mitocondrial, con un solo tipo de molcula de ADN,
del que pueden existir varios miles de copias por clula y con
un tamao de 16 Kb (1 Kb=1 Kilobase que equivale a 1000 pb)
albergando 37 genes.
Conviene recordar que el primer genoma secuenciado lo fue del
bacterifago -X174 en 1977 por el Premio Nobel F. Sanger.Desde entonces hasta finales del siglo XX el nmero de genes
humanos secuenciados fue muy reducido y estaban ligados a
enfermedades hereditarias. Su obtencin era lenta y muy labo-
riosa. La idea de secuenciar un genoma en su totalidad era en-
tonces inimaginable. La idea de secuenciar el genoma a gran
escala se plante en Estados Unidos en 1984 en una conferen-
cia en Alta Utah realizada con el objetivo de analizar en los des-
cendientes de japoneses que sobrevivieron a las bombas at-
micas de 1945 los efectos de la radiacin. En la conferencia
auspiciada por el Departamento de Energa de Estados Unidos,
Robert Shinsheimer, bilogo molecular y rector de la Universi-
dad de California, plante la idea de fundar un Instituto en
Santa Cruz para secuenciar el GH. Despus de esta conferen-
cia la idea fue promovida por dos grupos independientes lidera-
dos por Charles de Lisi, Director de la Oficina de Investigacin
Sanitaria del Departamento de Energa y por el ya mencionado
R. Sinsheimer. El virlogo y Premio Nobel Italiano Renato Dul-
becco, presidente del Salk Institute, public en Science el art-
culo A turning Point in Cancer Research: Sequencing de
Human Genome en el que defenda la secuenciacin sobre la
base de que podra ser til en las investigaciones del cncer,
recibiendo por este motivo el apoyo de la comunidad mdica
ya que se perciba til en el diagnstico, prediccin, prevencin
y terapia de las cuatro mil enfermedades hereditarias y en
menor medida para aquellas que son el resultado de las inter-
acciones entre el material gentico y el medio ambiente.
Durante los aos siguientes se vislumbr la posibilidad real de
acometer cientfica y tcnicamente el proyecto, surgiendo una
gran competencia de ideas y propuestas entre organismos p-
blicos americanos, fundamentalmente el Departamento de Ener-
ga y el Instituto Nacional de Salud. El Gobierno Federal decidi
financiar el proyecto a travs de los Institutos Nacionales de
Salud en Bethesda. El Consejo de la Academia de Ciencias e In-
geniera propuso hacer primero los mapas genticos del hombre
al mismo tiempo que los mapas de 4 organismos modelo (Sa-
charomyces Cerevisiae-Levadura, Drosophila melanogaster-
Mosca, Caenorhabditis elegans-Gusano y Mus Musculus-Ratn)
y como segunda etapa conseguir la secuenciacin de los genes.
Se estableci un presupuesto de 200 millones de dlares anua-
les durante 15 aos. En 1988 J. Wyngaarden, Director General
de los Institutos Nacionales de Salud, anunci la creacin del Ins-
tituto Nacional para las Investigaciones del Genoma Humano
(NHGRI) e invit al Nobel J. Watson a dirigir la investigacin.
Finalmente se cre un comit integrado por miembros de ambas
instituciones para elaborar un Programa del Proyecto que se
envi al Congreso Nacional en febrero de 1990, en el se estable-
can los objetivos concretos que la investigacin deba cumplir.
El programa fue aprobado por el Congreso y financiado a partir
de octubre de 1990 hasta septiembre de 2005. Posteriormente
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se propuso terminar antes, en 2003, para que la fecha coinci-
diese con el cincuenta aniversario del descubrimiento de la es-
tructura del ADN en 1953. EEl primer borrador del genoma hu-
mano se public en Nature en febrero de 2001 en el que esta-
ba completada la secuencia del 90% de los 3000 millones de
pb. Desde el momento de su puesta en marcha se prest una
atencin especial a las cuestiones ticas, Legales y Sociales
(ELSI) derivadas de estos nuevos conocimientos, que suponen
una nueva percepcin del hombre como ser humano as como
el fin de paradigmas que rigen el quehacer en salud.
El Proyecto Genoma Humano no podra haberse completado de
una forma tan rpida y efectiva sin la estrecha colaboracin inter-
nacional de numerosas universidades y centros de investigacin
en Estados Unidos, Inglaterra, Francia, Alemania, Japn y China.
Qu es la secuenciacin y cmo se secuenci el genoma
Secuenciar significa determinar el orden exacto de los nucleti-
dos (A;T;G;C) en un segmento de ADN. Los cromosomas hu-
manos tienen un tamao variable entre 50 y 300 millones de
pb. El mtodo empleado para obtener la versin final est ba-
sado en mapas o en BAC (Bacterial Artificial Chromosome),
cromosomas artificiales en bacterias. El ADN humano, una vez
extrado y purificado a partir de la sangre, se fragmenta en pe-
dazos grandes pero manejables de un tamao entre 150.000 y
200.000 pb, fragmentos que se clonan en bacterias para repli-
car y conservar el ADN humano. As se pueden obtener estos
pedazos en cantidades suficientemente grandes para ser se-
cuenciadas. Se seleccionaron cuidadosamente para minimizar
las regiones solapantes y se obtuvieron 20.000 clones BAC
para contener los 3000 millones de pb. Estas colecciones de
clones se conocen como una librera de BAC. Para secuenciar
los BAC se cortaron en fragmentos ms pequeos de alrededor
de 2000 pb; estos fragmentos se conocen por subclones.
Los secuenciadores leen estos subclones unas 10 veces y pro-
gramas informticos ensamblan estos fragmentos de secuen-
cias en fragmentos contiguos que representan la regin de ge-
noma humano contenido en cada BAC. El proyecto ha llevado
parejo un extraordinario desarrollo tecnolgico y bioinformtico.
A la vista de los resultados en algunos aspectos inesperados
se han ido generando otros proyectos de investigacin coope-
rativa internacional como ENCODE, HAPMAP y otros.
De especial inters en salud y en el mbito de la Farmacia es el
Mapa de las Variaciones Genticas Humanas que motiv que se
constituyese el llamado SNP Consortium en 1999 formado por el
Welcom Trust y 12 compaas fundamentalmente farmacuticas
para describir el mapa de las variaciones genticas humanas co-
nocidas por el acrnimo SNP (single nucleotide polymorphism) de
Polimorfismo de Nucletido sencillo que alude a los cambios en la
secuencia de un determinado nucletido en una posicin por cual-
quiera de los otros tres. Al comparar la misma secuencia en hu-
manos aparentemente normales se comprob que haba cambios
en un nucletido cada 300 pb. Se pens que aunque la mayora
de ellos no tendran un significado funcional, aquellos que promo-
viesen cambios en aa podran afectar a la estructura y funcin de
las protenas. El estudio y anlisis de estas variaciones que afectan
a la respuesta a los frmacos constituye uno de los ejes centrales
de esta nueva ciencia que es la Farmacogentica-Farmacogenmi-
ca. Todas las variaciones caracterizadas estn disponibles pblica-
mente; as, la versin dbSNP127 contiene 11 millones de variacio-
nes-polimorfismos y est soportada por el National Center Bio-
technology Information (www.ncbi.nlm.nih.gov).
Desde el ao 2000 la naciones ms avanzadas han dedicado re-
cursos en este campo. Hay que resear los acuerdos entre el Mi-
nisterio de Sanidad japons y 43 compaas farmacuticas japone-
sas que conjuntamente financiaron la secuenciacin (Pharma SNP
Consortium) de los 200 genes ms impor-
tantes de metabolizacin de frmacos en
1000 japoneses, caracterizando variaciones
y frecuencias que son utilizadas para un
mejor tratamiento de la poblacin. As, por
ejemplo, se determin que la variante *2
(alelo 2) de la ALDH2 (aldehido deshidroge-
nasa mitocondrial) frecuente en esa pobla-
cin condiciona la utilizacin de la nitrogli-
cerina en el tratamiento de la angina de
pecho en los pacientes que portan la va-
riante citada. Es necesario saber que el fac-
ACTUALIZACIONES
48 Enero-Febrero 2015
Figura 2. Portada de Science 2007 dedicada a la Variacin Gentica Humana. Ejemplo defragmento de secuencia en la que en la posicin 3, tres personas distintas portan un nucletidodistinto, la 1 una adenina codifica protena normal, personas 2 y 3 en la misma posicin, la 2 unatimina y la 3 una citosina que dan lugar a protenas con una funcin alterada, normalmente conactividad disminuida.
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tor ms importante determinante de la frecuencia de una variacin
es la etnia y que una misma variacin puede tener frecuencias
muy diferentes segn la poblacin.
El NNIH inici igualmente en el ao 2000 una lnea de apoyo a la
investigacin en el campo de la Farmacogenmica con tres
grandes reas iniciales que se centraron en: A, determinar la in-
fluencia de la gentica en la respuesta al tratamiento de 3 fr-
macos para el asma, del tamoxifeno y de antidepresivos; B, ge-
nerar conocimientos bsicos sobre los genes que codifican pro-
tenas de transporte, responsables de la entrada y salida de las
molculas en las clulas; y C, desarrollar herramientas bioinfor-
mticas y recursos en la web para recopilar todos los resulta-
dos de la investigacin propia y de otros grupos en este
campo, hacindolas accesibles a la comunidad internacional.
Esta base del conocimiento farmacogenmico est accesible al
farmacutico en www.PharmGkb.org, siendo una base de ne-
cesario conocimiento y uso por todo farmacutico en ejercicio
profesional. En los ltimos aos se ha realizado un gran esfuer-
zo dirigido a la implementacin clnica. El ltimo plan de los NIH
en el 2010 en este campo destin 161 millones de dlares a
proyectos en los prximos 5 aos dirigidos al PGRN (Red de
Investigacin en Farmacogenmica), grupos de investigadores
que trabajan en colaboracin en todo el territorio americano,
centrados en comprender cmo los genes afectan a la res-
puesta farmacolgica en las personas. Ver direcciones en
www.nigms.nih.gov y http://pgrn.org
Como dice el Director del NIH, Francis S, Collins, a travs de
estos estudios cada vez nos acercamos ms al objetivo de em-
plear la informacin gentica para ayudar a prescribir el frmaco
ms seguro y eficaz para cada paciente. De hecho ya hay
identificadas variantes ligadas a la respuesta teraputica en di-
ferentes tipos de cncer, enfermedades cardiacas, asma, adic-
cin a la nicotina y otras enfermedades que tambin emplea-
mos en Espaa en clnica.
Por ltimo, resear que en los ltimos aos han surgido un
buen nmero de sociedades cientficas en todo el mundo que
trabajan entre otros en el campo especfico de la prevencin de
efectos adversos, jugando en ellas un papel central la farmaco-
gentica. Entre ellas se encuentran: DILIN (United States Drug
Induced Liver Injury Network), EUDRAGENE (European collabo-
ration for studying the genetics basis of adverse drug reactions),
SAEC (Serious Adverse Event Consortium) y GATC (Canadian
Genotype-specific Approaches to Therapy in Childhood pro-
gram). En Espaa se cre en 2005 la SEFF, Sociedad Espaola
de Farmacogentica y Farmacogenmica. (www.seff.es)
3. La farmacogenmica: rea de
conocimiento nuclear bsica y aplicada
para la farmacutico. La importancia en
farmacia de las variaciones genticas
Mximas latinas como Primum non nocere o el mtodo En-
sayo-Error que siguen rigiendo el quehacer clnico en general y
que no son ajenas a la profesin farmacutica, ponen de mani-
fiesto lo que todos sabemos, aunque con frecuencia olvidamos,
y son las lagunas que tenemos en el conocimiento del funcio-
namiento del cuerpo humano tanto en condiciones fisiolgicas
como patolgicas. Sin embargo las cosas en estas dos ltimas
dcadas han cambiado considerablemente. Por razones de ex-
tensin solo har un ejercicio de sntesis con relacin a lo cono-
cido sobre los actores genticos que intervienen en la metaboli-
zacin de todo frmaco, molculas orgnicas, no de protenas
(anticuerpos monoclonales), comentando tambin brevemente
el principio del fin del mtodo ensayo-error que han supuesto
los GWAS, Estudios de Asociacin Gentica a gran escala.
A las reacciones de Fase I y Fase II propuestas por RT Williams
en 1963 se le aadieron las de Fase III, trmino propuesto por
Ishikawa en 1992 (2). La acumulacin de los metabolitos resul-
tantes de las reacciones de conjugacin pueden conducir a una
disminucin en la actividad del sistema de Fase II, por ello un
sistema de protenas transportadores de membrana debe reali-
zar esta tarea de sacarlos de las clulas. Ishikawa propuso este
nuevo concepto de Fase III en la detoxificacin, enfatizando la
importancia biolgica de estas bombas exportadoras de meta-
bolitos y frmacos de las clulas dependientes de ATP.
Desde entonces se han descrito en el hombre ms de 40
miembros de estas familias de transportadores ABC, conocin-
dose otras familias de transportadores pasivos que se denomi-
nan colectivamente como SLC (transportadores de solutos, ej
de serotonina (SLC6A4), cido ascrbico, urea, folatos, aminas,
glutamato, Zn, Cu, glucosa, etc.).
Ms recientemente unos nuevos actores han entrado en la es-
cena de los determinantes genticos de la respuesta farmacol-
gica, responsables de lo que llamo Reacciones de Fase IV.
Las evidencias cientficas revelan que la expresin o represin
de las enzimas de Fase I y Fase II y de las protenas transporta-
doras es una accin coordinada de respuesta en nuestro orga-
nismo mediada por la exposicin de ligandos bien sean frma-
cos, nutrientes, txicos, etc. Estos se unen a distintos miem-
bros de una familia de protenas conocidas como Receptores
Nucleares que, actuando como factores de transcripcin tras
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ACTUALIZACIONES
50 Enero-Febrero 2015
unirse con los ligandos, forman complejos de reconocimiento
que marchando al ncleo celular promueven la induccin o re-
presin selectiva de enzimas y transportadores que son los
efectores finales de la respuesta. Son por tanto mediadores
cruciales de la accin no slo de frmacos y xenobiticos
como nutrientes sino tambin de contaminantes ambientales y
de endobiticos como las sales biliares, los esteroides, los ci-
dos grasos, los glucocorticoides, ROS, etc. Esta familia de
Receptores Nucleares comprende 48 miembros, con una no-
menclatura unificada en 1999. Hoy sabemos que estas prote-
nas regulan crticamente la expresin de genes responsables
del desarrollo embrionario, enfermedades del metabolismo
como la obesidad, diabetes tipo 2, hipertensin, aterosclerosis,
muerte celular y fenotipos de diferenciacin celular. Resumimos
en la tabla 2 las principales familias gnicas que intervienen en
la metabolizacin de frmacos y en la Figura 3 un esquema de
los sistemas aludidos en el texto.
Figura 3. Esquema hepatocito con reacciones tipo Fase I, II y III.Transportadores regulan entrada y fundamentalmente salida y receptoresnucleares citoslicos que traslocan al ncleo promoviendo la expresin degenes diana. Tomado de K Nakata Drug Metab Pharmacokinet 2006 (3).
Tabla 2 Relacin de las principales familias gnicas que intervienen en la metabolizacin de frmacos, con nmero de miembros quelo forman y algunos genes en cada una de las familias.
Fase I Activacion
CYP-450 Citocromo P-450 59 CYP2D6,CYP2C19,CYP2C9,CYP2C8,CYP2B6
FMO Flavin monoxigenasas 5 FMO1 ,FMO2, FMO3 , FMO4, FMO5
ADH Alcohol deshidrogensasas 8 ADH1A,ADH1B,ADH1C,ADH4,ADH5,ADH6,ADH7,ADHFE1
ALDH Aldehido deshidrogenasas 19 ALDH1A1-3,ALDH1B1,ALDH1L1-2,ALDH2,ALDH3A1-2.
AKR Alfa Ceto Reductasas 14 AKR1A1,AKR1B1,AKR1B10,AKR1C1-4,AKR1D1,AKR1E2,AKR6A3
CES Carboxil Esterasas 3 CES1,CES2,CES3
MAO Monoamino oxidasas 2 MAOA,MAOB ( mit)
Fase II Conjugacin
GST Glutation Transferasas 22 GSTM1-5, GSTT1, GSTP1,GSTZ1,GSTS1,GSTA1-4,GSTO1,GSTK1,
SULT cit. Sulfotransferasas 13 SULT1A1-4,SULT1B1,SULT1C2-3-4,SULT1E1,SULT2A1,SULT2B1
SULTmen. Sulfotransferasa membrana 37 CHST1-15,GALST1-4,HS2ST1,HS3ST1-3 A1,HS3ST4-6,
HS6T1-3,NDST1-4,TPST1-2,UST
UGT UDP glucuronosiltransferasas 22 UGT1A1-10, UGT2A1-3, UGT2B4,7,10,11,15,17,28, UGT3A1-2,UGT8
MT Metil Transferasas 3 TPMT, COMT, HNMT
NAT N-Acetil Transferasas 3 NAT2,NAT1,
Fase III Transporte
SLC Soluto Carriers 391 SLC6A4(serotonina),SLC19A1(folato)SLC14A2(urea),SLC39A14(zn)
ABC ATP Binding Proteins 63 ABCA1-4,ABCB1-11,ABCC1-8,ABCD1,ABCE1,ABCG1-8
Fase IV Receptores Nucleares 48
NR1 Receptor Nuclear Familia 1 19 1A, 1B,(NR1B1=RAR), 1C, 1D, 1F, 1H, 1I(VDR)
NR2 Receptor Nuclear Familia 2 12 2A, 2B, 2C, 2E, 2F (NR2A1=HNF4)
NR3 Receptor Nuclear Familia 3 9 3A, (NR3A1=ER) ,3B, 3C (NR3C1=GR)
NR4 Receptor Nuclear Familia 4 3 4A
NR5 Receptor Nuclear Familia 5 2 5A
NR6 Receptor Nuclear Familia 6 1 6A
NR0B Receptor Nuclear Familia 0 2
Nombre Familia GnicaAcrnimo Fam.Gnica
N GenesFamilia
Miembros familia implicados respuesta frmacos
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Algunas nociones para no perderse sobre nomenclatura y
varibilidad gentica
Tomar como ejemplo la familia de genes del citocromo P-450,
hemoprotenas presentes en el hombre y en otras especies
desde mamferos a bacterias y principales responsables del me-
tabolismo oxidativo de xenobiticos. Todos los miembros de
esta familia, al igual que los de otras familias que intervienen en
la metabolizacin y transporte de frmacos, xenobioticos y en-
dobiticos, se nombran siguiendo un criterio comn de agrupa-
miento en familias y subfamilias segn la similitud de la secuen-
cia nucleotdica.
En el hombre vemos que hay 27 familias que se identifican por
nmeros CYP 1-27 y dentro de cada familia se dividen en sub-
familias que se identifican siguiendo al nmero identificativo de
familia por una letra en mayscula identificativa de subfamilia.
Por ltimo cada miembro se designa por un nmero que sigue
a la letra identificativa de subfamilia. As, en el caso de la familia
2 de CYP450, tendramos CYP2, las subfamilias: CCYP2A,
CYP2B, CYP2C, CYP2D, CYP2E, CYP2F, CYP2F, CYP2J,
CYP2R, CYP2S, CYP2U y CYP2W.
En 1987, cuando se realiz la primera clasificacin de esta super-
familia de enzimas en las distintas especies, comprenda unos 30
genes agrupados en 10 familias; en la actualidad su nmero su-
pera los 2000 incluidos en 200 familias diferentes. En el hombre
se han identificado y secuenciado 57 genes y 47 pseudogenes
(versiones no funcionales de los genes) agrupados en 18 familias.
Las familias CYP1, CYP2 y CYP3 estn constituidas por enzimas
que intervienen en la metabolizacin de xenobiticos, principal-
mente frmacos, y por ello estn muy bien caracterizados a nivel
molecular. Teniendo presente que tambin se encargan de meta-
bolizar otros compuestos exgenos presentes en bebidas como
la cafena de caf (CYP1A2), en el tabaco, contaminacin urbana
(CYP1A1), etc. Se pueden consultar los miembros de estas fami-
lias en www.cypalleles.ki.se (The human cytochrome P450 (CYP)
allele nomenclature database).
Es necesario tener presente que aunque los miembros
CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19,
CYP2D6, CYP3A4 y CYP3A5 son los miembros de estas fami-
lias ms importantes en la metabolizacin de frmacos, otros
miembros de esta familia tambin son importantes para el far-
macutico pues intervienen en la metabolizacin de mleculas
importantes conocidas y utilizadas en el ejercicio de la profesin
como la vitamina D (CYP24 y CYP27B1), cido araquidnico
(CYP4B1, CYP4F2, CYP5 y CYP8) y cido retinoico (CYP26A1,
CYP26B1), al igual que en el metabolismo de leucotrienos, cor-
tisol, estrgenos y sales biliares, por citar algunos ejemplos.
Por ltimo, describir el eje central de la Farmacogentica y resear
la importancia que para el farmacutico tiene el anlisis e interpre-
tacin de la variabilidad gentica, es decir el genotipado en genes
de metabolizacin de frmacos en la prescripcin y dispensacin.
Tomar como ejemplo el caso del gen CY2D6 que codifica la enzi-
ma debrisoquina 4 hidroxilasa, de gran importancia histrica en
Farmacogentica y en clnica ya que est implicado en la metaboli-
zacin de ms del 25% de principios activos de uso frecuente en
clnica como: amitriptilina, atomoxetina, carvedilol, clorpromazina,
citalopram, clozapina, codeina, debrisoquina, dextrometorfano, do-
xepina, flecainida, fluoxetina, fluvoxamina, gefitinib, haloperidol, imi-
pramina, maprotilina, metoprolol, mianserina, morfina, nortriptilina,
paroxetina, perfenazina, propafenona, risperidona, tamoxifeno, ti-
molol, tramadol y zuclopentixol, entre otros. Pues bien, varios in-
vestigadores trabajando con la debrisoquina (1990-1993, Cough y
Mura) comprobaron la existencia de un patrn de respuesta bimo-
dal: la mayora de los pacientes presentaban una farmacocintica
normal pero otros mostraban una gran dificultad en la metaboliza-
cin. Hoy sabemos que de este gen hay ms de 100 variaciones
descritas; a cada una de estas variaciones le llamamos en genti-
ca: alelos. En la tabla 3 representamos, de las 100 variaciones,
aquellas ms importantes y frecuentes que son las que genotipa-
mos clnicamente pues van asociadas a fenotipos de metaboliza-
cin lenta y ultrarrpida y son responsables de la aparicin de
efectos adversos o de no efectos en los frmacos reseados.
Las variantes allicas en los genes de metabolizacin se repre-
sentan normalmente con el sistema de nomenclatura Estrella
en el que cada alelo se nombra aadiendo un arterisco y un
nmero al acrnimo del gen. As con CYP2D6*4 nos referimos
a la variante allica 4 del gen CYP2D6. El alelo *1 se refiere a la
versin tipo o secuencia de referencia de cada gen. Los nme-
Enero-Febrero 2015 51
Figura 4. Esquema representativo de las familias, subfamilias ymiembros del citocromo P-450 en el hombre. En negrita aquellosmiembros que son importantes en la metabolizacin de frmacos.
-
rros *2, *3, *4, etc. se refieren a cambios concretos en la se-
cuencia, como se puede ver en la tabla 3, y se numeran si-
guiendo el orden en el tiempo en que se descubrieron.
El Proyecto Genoma Humano y el desarrollo de tecnologas de
secuenciacin nos han permitido disponer de secuencias gni-
cas en diferentes poblaciones. Un hecho inesperado ha sido el
descubrimiento de la gran variabilidad humana y de una forma
especial en aquellos genes que intervienen en la metabolizacin
de xenobiticos entre los que se encuentran los frmacos. Se
ha puesto fin a uno de los dogmas centrales de la Biologa Mo-
lecular: un gen una protena, dado que hoy sabemos quede cada gen existen mltiples versiones y que muchas de estas
diferentes versiones tienen consecuencias fenotpicas tanto en
el mundo del medicamento como en el campo de las enferme-
dades humanas ya que hoy conocemos variaciones genticas
asociadas a enfermedad que permiten nuevos abordajes.
Ello tiene una gran importancia para el farmacutico porque
amplia su campo de accin en salud, especialmente en el rea
de la prevencin. De una prevencin basada en el conocimien-
to, precisa, rigurosa, que no tiene precedentes. As, por ejem-
plo, hoy sabemos que el riesgo de padecer cncer de pulmn
est asociado con el ser portador de variantes genticas, por
ejemplo en CYP1A1, que confieren unas caractersticas espe-
ciales, pero predecibles de metabolizacin anmala con una
gran produccin de carcingenos y otro tanto cabe decir con
relacin a la salud y la enfermedad en la diferente capacidad de
absorber, metabolizar, transportar y excretar nutrientes, fitonu-
trientes, contaminantes ambientales, sustancias txicas presen-
tes en el medio laboral, etc. En resumen, podemos empezar a
predecir con un conocimiento preciso quin tiene riesgo y por
qu.
Un aspecto importante a tener presente en la prctica diaria de
la profesin es que a diferencia de las patologas hereditarias
que son poco frecuentes, las variaciones en genes de metaboli-
zacin, como podemos ver en CYP2D6, son frecuentes en la
poblacin normal. Si sumamos los metabolizadores ultrarrpi-
dos de CYP2D6 (2,84%) con los metabolizadores lentos
(22.23%) vemos que aproximadamente un 25% de la poblacin
(1 de cada 4) es portadora de fenotipos de metabolizacin an-
mala de frmacos que pueden dar lugar tanto a la aparicin de
efectos adversos graves como a un no efecto.
4. Ejemplo de biomarcadores
farmacogenticos
Respuesta al Clopidogrel-Plavix y genotipado de CYP2C19
En la actualidad los prospectos del Plavix, despus de la revisin
realizada por la FDA, contienen la siguiente llamada de alerta:
La efectividad del Plavix depende de la activacin a su me-
tabolito activo por el sistema del Citocromo P450 (CYP),
principalmente por CYP2C19. Los metabolizadores lentos
tratados con Plavix a las dosis recomendadas muestran
unas mayores tasas de eventos cardiovasculares tras un sn-
drome coronario agudo o intervencin coronaria percutnea
que los pacientes con una funcin normal de CYP2C19.
ACTUALIZACIONES
52 Enero-Febrero 2015
Tabla 3 Se representan las principales variantes allicas en clnica de CYP2D6, reflejando que cambio comporta en la secuencia delgen referido a la secuencia de referencia. Se refleja igualmente la frecuencia de la variante en poblacin normal caucsica y la reper-cusin en la actividad enzimtica y fenotipo de metabolizacin farmacolgica.
Variante AllicaSistema Estrella
Cambio secuencianucleotdica o aa
FrecuenciaCaucsicos
Actividad enzimticaFenotipo Metabolizacin
CYP2D6*1 Secuencia tipo 48,40 NormalMetabolizadores extensivos ME
CYP2D6*1XN Duplicacin 2,84 Expresin protena aumentadaCYP2D6*2XN Multiplicacin gen Metabolizador ultrarrpido MU
CYP2D6*3 2549delA 1,27 No actividadMetabolizador lento ML
CYP2D6*4 1846G>A 18,32 No actividad Defecto corte/empalme Metabolizador lento ML
CYP2D6*5 Deleccin=prdida 2,74 No actividadgen entero Metabolizador lento ML
CYP2D6*6 1707delT 0,96 No actividadMetabolizador lento ML
CYP2D6*10 4180 G>C S486T 2,76 Actividad disminuidaMetabolizador lento ML
-
Se dispone de test analticos para determinar el genotipo en
CYP2C19 del paciente, que pueden emplearse como ayuda
para establecer la estrategia teraputica.
Considerar un tratamiento alternativo o estrategias teraputi-
cas en pacientes identificados como metabolizadores pobres
en CYP2C19.
El clopidogrel es un antiagregante plaquetario que acta impi-
diendo la unin del ADP a su receptor plaquetario purinrgico
PP2Y12. Se administra como profrmaco que es metabolizado a
su metabolito activo en el hgado en una reaccin catalizada
por el producto del gen del citocromo P450, CYP2C19, que es
por tanto responsable de su activacin metablica. Hoy sabe-
mos que en este gen existen en la poblacin tanto variantes
que conducen a una metabolizacin lenta como variantes que
conducen a una situacin opuesta, esto es, una metabolizacin
ultrarrpida. Las variaciones genticas responsables de esta va-
riabilidad fenotpica as como su frecuencia en la poblacin cau-
csica aparecen reflejadas en la tabla 4.
En el meta-anlisis de Mega et al de 2010 (4) con casi 10.000
pacientes se concluye que existe un mayor riesgo significativo
de efectos adversos cardiovasculares en los portadores de
genotipos de metabolizacin lenta, siendo especialmente rele-
vantes en pacientes con intervencin percutnea. Este incre-
mento de 2-3 veces en el riesgo del trabajo de Mega et al,
junto a otros como los de Wallentin et al en 2010 (5) y Harms-
ze et al en 2010 (6), son los que llevaron a la inclusin de la
recomendacin de la FDA sobre la reduccin de la efectividad.
En sentido opuesto, se ha publicado en un estudio frente a
placebo que portadores del alelo de metabolizacin rpida
CYP2C19*17 presentan unas tasas menores de eventos car-
diovasculares (7) y otros describen en estos portadores un
mayor riesgo de sangrado (5, 8). Otros trabajos ponen de ma-
nifiesto que variantes en otros genes que intervienen en la me-
tabolizacin y accin del clopidogrel como ABCB1 y P2Y12,
entre otros, confieren mayores tasas de mortalidad general, in-
farto de miocardio o ictus (9).
Miopatas, simvastatina y genotipado en SLCO1B1*5
La administracin de estatinas en el tratamiento de la hipercoleste-
rolemia puede dar lugar a la aparicin de efectos adversos como
miopatas, miositis e incluso rabdomiolisis. Su incidencia es
1/10.000 en dosis de 20-40 mg pero se incrementa a dosis mayo-
res (10). Un estudio GWAS de asociacin genmica a gran escala
en sujetos con administracin diaria de 80 mg de simvastatina de-
mostr una asociacin significativa muy fuerte entre el alelo 5 del
gen SLCO1B1 (tambin conocido por OATB1B1) que supone el
cambio de valina por alanina en la posicin 174 en la protena
transportadora de aniones orgnicos con la miopata (10). Este po-
limorfismo da lugar a un transporte disminuido del frmaco al inte-
rior del hepatocito donde tiene que ejercer su accin (efectividad
comprometida?) y a un incremento de las concentraciones plas-
mticas (11) con miopata (Figura 5). Este polimorfismo tambin
afecta a la farmacocintica de otras estatinas y frmacos como el
antidiabtico repaglinida, el antihistamnico fexofenadina y el anta-
gonista del receptor de endotelina A, Atrasetan (11).
En el estudio GWAS mencionado se utilizaron 300.000 SNPs
en 85 personas con miopata definida por los niveles de CK y
90 pacientes sanos, que formaban parte de un ensayo con
simvastatina con 12.000 pacientes. Ensayo que posteriormente
se replic con 20.000 pacientes que tomaban 40 mg de sim-
vastatina diaria. Se confirm que ser portador de un alelo C su-
pona un riesgo de afectacin muscular con un OR=4.5 (2.7-
7.79) que pasaba a OR=16.9(4.7-61.1) P=4x10-9 en los homo-
cigotos. La frecuencia del alelo C en la poblacin es del 15% y
ms del 60% de los casos de miopata se asocian al alelo C.
Este tipo de ensayos, los GWAS, han supuesto un cambio de
mtodo en las ciencias biomdicas, el principio del fin del mto-
do ensayo/error, dado que en l no se parte de hiptesis pre-
vias con relacin a la pregunta cuya respuesta se busca. Ello se
debe a que sobre poblaciones grandes (3000-14000 individuos)
con fenotipos de enfermedad o respuesta a frmacos muy bien
definidos se barre todo el genoma con un gran nmero de son-
das genticas, 300.000, 500.000 o ms segn la plataforma
Enero-Febrero 2015 53
Tabla 4 Variaciones allicas mas importantes en CYP2C19 con repercusiones en la respuesta farmacolgica e incidencia en la poblacincaucsica. Frecuencias de homocigotos, es decir de aquellas personas que portan los dos alelos (paterno y materno) de metabolizacinlenta. Los heterocigotos, un alelo lento y uno normal, constituyen el 30% de la poblacin
CYP2C19Variacin
AleloActividad enzimtica
Fenotipo metabolizacin Frecuencia *
681 G>A Pro227Pro CYP2C19*2 Nula-Metabolizador lento4%
636 G>A Trp212Stop CYP2C19*3 Nula-Metabolizador lento
-806 C>T CYP2C19*17 Incrementada 4-18%
-
para pescar alguna/s variantes asociadas significativamente al
rasgo, enfermedad o efecto de inters. Este tipo de estudios
estn permitiendo notables avances en el mundo del frmaco.
Analgesia con codena, tramadol y genotipado de CYP2D6
Polimorfismos en CYP2D6 desempean un papel importante en la
activacin de profrmacos como la codena y el tramadol. Los pa-
cientes portadores de genotipos de metabolizacin ultrarrpida tienen
elevados niveles enzimticos fundamentalmente debidos a la duplica-
cin o multiplicacin del gen y padecen efectos adversos por los ele-
vados niveles del metabolito activo. Por el contrario aquellas perso-
nas con genotipo de metabolizacin lenta por baja actividad enzim-
tica o ausencia del gen no muestran alivio del dolor (Figura 6).
En los opioides, CYP2D6 convierte la codena en su metabolito
activo, la morfina, mientras que los metabolizadores lentos no
bioactivan suficiente codena para alcanzar un efecto teraputi-
co, los metabolizadores ultrarrpidos comportan riesgo de de-
presin del sistema nervioso central y otros efectos adversos
debidos a los niveles elevados de morfina (12,13). Koren et al.
seal el riesgo potencial del fenotipo de metabolizacin ultra-
rrpida en madres lactantes que puede causar la muerte del
nio por la masiva activacin de la codena a morfina (14). Tam-
bin se ha descrito depresin respiratoria en adultos en
CCYP2D6 M. Ultrarrpidos aunque se necesita una mayor inves-
tigacin en este rea. CYP2D6 tambin es activo en la conver-
sin del tramadol en su metabolito activo, el O-desmetiltrama-
dol. Una menor respuesta y la necesidad de mayores dosis se
ha observado entre los CYP2D6 M. Lentos (12,13)
Junto a los ejemplos expuestos, existen evidencias que avalan el
uso de biomarcadores farmacogenticos en un gran nmero de
frmacos. La FDA revis las fichas de ms de 130 frmacos per-
tenecientes a todos los grupos farmacolgicos (17). En algn
rea clnica como en Oncologa, la utilizacin de biomarcadores
farmacogenmicos ha supuesto uno de los mayores avances en
el tratamiento farmacolgico, siendo el Trastuzumab-Herceptin
(anticuerpo monoclonal dirigido a HER2) el primer frmaco apro-
bado, diseado para su direccionamiento especfico frente a una
diana tumoral, base de su efectividad en aquellas mujeres cuyos
tumores de mama sobreexpresan el gen del Receptor del Factor
de Crecimiento Epidrmico 2 (HER2). Existen otros frmacos
como el cetuximab, panitumumab, imatinib, gefitinib, etc. cuya
utilizacin viene determinada por la utilizacin de biomarcadores.
Aunque los ejemplos expuestos se refieren mayoritariamente a
variaciones en genes de metabolizacin y transportadores los po-
limorfismos existen igualmente en las dianas farmacolgicas que
tambin condicionan su utilizacin (ej. ajuste de dosis); es por
ejemplo el caso de la diana farmacolgica de anticoagulantes
como la warfarina o el fenprocumon (Sintrom) que es la enzima
codificada por el gen de la Vitamina K epxido reductasa:
VKORC1 y su variante -1639G>A que es junto con el genotipo
de CYP2C9 la base de un algoritmo gentico empleado en USA
en el ajuste de la dosis de la warfarina.
He realizado un repaso de los avances en el conocimiento y sus
repercusiones relacionadas con las caractersticas genticas de
cada persona relativas a la respuesta farmacolgica. Conviene
tener presente que paralelamente se han producido sustanciales
avances en el conocimiento de las causas y mecanismos a nivel
gentico, molecular y celular de la mayor parte de las patologas
humanas, que trminos como transcriptmica, protemica, me-
tabolmica o epigenmica se han incorporado a nuestro lxico
y que estn teniendo repercusiones en nuestro mundo del fr-
maco, de la nutricin, de la cosmtica y estn emergiendo nue-
vos campos de actuacin.
5. Implicaciones de la Farmacogenmica
en Farmacia. Biomarcadores de seguridad
y eficacia
La mayora de los principios activos disponibles en farmacoterapia
se han desarrollado con un conocimiento muy limitado de lo que
acontece a nivel molecular. Un buen nmero de medicamentos se
han retirado del mercado tras su aprobacin en los primeros aos
de comercializacin. Es en este espacio donde interacciones mol-
culas-protenas inician la accin teraputica y el que la farmacoge-
nmica est empezando a definir con detalle. Veamos las repercu-
siones que este limitado conocimiento tiene sobre la seguridad y la
eficacia de todo frmaco y cul es el campo de actuacin en la
profesin de los biomacardores farmacogenticos.
La seguridad
En nuestro pas, segn el trabajo de Antoanzas 2013 (17) se esti-
man en 240.000 los ingresos anuales derivados de pacientes am-
bulatorios que acudiran a un hospital por la no seguridad del fr-
maco, con un coste de 912 millones de euros (estimacin referida
a 2011). Los biomarcadores pueden contribuir a reducir significati-
vamente su nmero. Se estima que la farmacogentica ejerceria un
efecto directo en al menos 10-20% de las reacciones farmacolgi-
cas adversas y un papel indirecto en un 15-40% adicional (19). Se
ACTUALIZACIONES
54 Enero-Febrero 2015
-
citan frecuentemente 27 frmacos como causantes de reacciones
adversas; de ellos el 59% son metabolizados por al menos una en-
zima con variantes allicas de metabolizacin lenta (18). Emerge un
importante nnuevo mensaje a transmitir a pacientes y poblacin ge-
neral: se estn descubriendo las causas de su aparicin y pode-
mos, analizando en el paciente el estado de portador o no de va-
riantes de metabolizacin anmalas frecuentes, evitar su aparicin.
La eficacia
Segn el trabajo de Brian B. Spear et al 2001 (20) la eficacia es
del 60% para todos los grupos farmacolgicos (ver Figura 7),
variando desde el 20% en los antineoplsicos (los menos efica-
ces) hasta el 80% en los analgsicos (los ms eficaces). Un
ejemplo que puede ilustrar lo expuesto es el caso de la tera-
putica en la enfermedad bipolar. Nos preguntamos y conoce-
mos antes de la prescripcin y dispensacin, cules son las
causas y mecanismos que llevan a la enfermedad en nuestro
paciente?. En el estudio de Ali Torkamani en 2008 (21) se eva-
luaron en siete patologas (artritis reumatoide, diabetes 1 y 2,
trastorno bipolar, hipertensin, etc.) cules eran las rutas meta-
blicas donde se producan ineficiencias genticas como causa
de la enfermedad. En el caso de la enfermedad bipolar, consi-
derada ayer como enfermedad neurolgica, aparecieron valores
significativos en al menos cuatro rutas:
1. Ruta del Heparan sulfato. Afectadas glucosiltransferasa y 3
sulfotransferasas expresadas en cerebro que inactivan a la
dopamina, afectando posiblemente a su aclaramiento en el
espacio extracelular neuronal. Afectacin de la sealizacin
de la dopamina.
2. Remodelacin del citoesqueleto mediada por Receptor Alpha
1A adrenrgico-dependiente de la inhibicin de PI3K.
3. Metabolismo de la niacina (Vitamina B3) y de HDL.
4. Procesos neurofisiolgicos. Regulacin por glutamato de la
sealizacin del receptor D1A de la dopamina.
Lo que nos lleva a considerarla hoy no slo como una patologa
neurolgica sino tambin como metablica. Tenemos la enfer-
medad diagnosticada, pero con un conocimiento limitado sobre
las causas, los mecanismos que conducen a ella o el porqu
algunos pacientes no responden o responden mal. La reflexin
es obvia:
Cmo podemos entonces tratarla eficazmente? El profesional
recurre al ensayo/error que con frecuencia conduce al fracaso
teraputico o a la falta de adherencia. Es necesaria la incorpo-
racin de biomarcadores que permitan conocer las causas/me-
canismos en nuestro paciente en concreto.
A la vista de todo lo expuesto creo que no es osado manifestar
que las ciencias farmacuticas se han visto enriquecidas con
una nueva ciencia aplicada y bsica que est destinada a con-
vertirse en uno de los pilares centrales de la Farmacia, en una
herramienta de actuacin profesional de primer orden en Aten-
cin Farmacutica. La nueva orientacin profesional sustentada
Enero-Febrero 2015 55
Figura 5. Consecuencias sobre la metabolizacin en el hepatocito de lasimvastatina de los alelos *1 y *5 del gen SLCO1B1 y su acumulacin enlos portadores del alelo 5 a nivel muscular y miopatas.
Figura 6. Consecuencia de los genotipos CYP2D6xN MU y CYP2D6*4ML tras la administracin de codena y sus efectos sobre el SNC y eltratamiento del dolor.
Figura 7. Eficacia de la teraputica farmacolgica frente a diferentespatologas. Tomado de Spear 2001.
-
conceptualmente en las propuestas de Charles D. Hepler (1985)
en el sentido de que haba una oportunidad para la farmacia
para madurar como profesin aceptando su responsabilidad
social para reducir la mortalidad y morbilidad prevenibles rela-
cionadas con el uso del medicamento, se ven hoy bajo la
perspectiva de la Farmacogenmica respaldadas aun ms y
ampliadas no solo en el campo del frmaco, sino tambin del
nutriente y en la prevencin. La oportunidad y responsabilidad
propuestas se convierten en un imperativo tico, moral y so-
cial. El compromiso de todos, siempre, pero hoy ms en nues-
tro pas, debe centrarse en que las nuevas generaciones hagan
posible que la sociedad se beneficie de frmacos ms eficaces
y seguros y amplen los lmites de nuestra profesin.
El farmacutico, por su formacin, su experiencia, sus inquietu-
des, su consejo especializado, su disponibilidad y su accesibili-
dad, si actualiza sus conocimientos incorporando la Gentica M-
dica y la Farmacogenmica en su bagaje profesional, puede des-
empear un papel crucial para que la sociedad se beneficie con
eficacia y rigor de los nuevos avances cientficos y tecnolgicos.
La Gentica no ha estado presente en Farmacia en los mbitos
docentes y profesionales. Su incorporacin en la Licenciatura-
Grado es reciente, con contenidos no homogneos, con la necesi-
dad de un enfoque ms prctico y clnico. Es necesario estratificar
mejor a los pacientes y estimular una colaboracin con la industria
en beneficio del paciente. Por ello son de agradecer las iniciativas
del Instituto de Formacin Continua de la Universidad de Barcelo-
na con un posgrado en Farmacogentica y Farmacogenmica y
Medicina Personalizada que ha arrancado en el presente ao y el
Master en Pharmacy Practice Servicios Farmacuticos orientados
al paciente, promovido por la Ctedra de Atencin Farmacutica
de la Facultad de Farmacia de Granada puesto en marcha a prin-
cipios de 2015. Confo en que estas y otras iniciativas que surjan
contribuyan a esta necesaria actualizacin de la profesin.
Las Figuras 5 y 6 han sido elaboradas por Paula Crespo durante estan-
cia Beca Banco Santander en nuestro Laboratorio.
Conflicto de inters:
El autor manifiesta que no ha formado, ni forma parte del personal de
compaas farmacuticas ni tiene conflicto de intereses con entidades u
organismos pblicos o privados.
ACTUALIZACIONES
56 Enero-Febrero 2015
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