Farmacología diabetes, resistencia a la insulina, diabetes gestacional.

H I P O G L I C E M I A N T E S O R A L E S , I N S U L I N O T E R A P I A , R E S I S T E N C I A A L A I N S U L I N A Y D I A B E T E S G E S T A C I O N A L .

FARMACOLOGÍA DE LA DIABETES

Felipe A. R. González Quezada

Ayudante de Farmacología

2013

INTRODUCCIÓN

• Diabetes:

• Denominada por algunos como “síndrome

diabético”, abarca a patologías que se

caracterizan por presentar una elevación de la

glucosa sanguínea (hiperglicemia), esto a causa

de alteraciones de la insulina; ya sea en su

secreción, en su actuar o en ambas.

• Clasificaciones:

• ADA

1) Diabetes Mellitus Tipo

1 (DM 1)

2) Diabetes Mellitus Tipo

2 (DM 2)

3) Diabetes Mellitus

Gestacional

4) Otras Diabetes

INTRODUCCIÓN

• Diabetes Mellitus Tipo 1:

• Tipo de diabetes caracterizado por la falta total de producción de insulina, esto producto de un daño a las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas. La causa mas común es autoinmune.

• Características:

• Pacientes jóvenes, no mas de 20-25 años (NO SIEMPRE).

• Clínica deficiencia de insulina; polidipsia, polifagia, poliuria.

• Presentación habitual es con cetoacidosis diabética.

INTRODUCCIÓN

• Diabetes Mellitus Tipo 2:

• Compleja fisiopatología. Esto por que en este tipo hay producción de insulina, pero puede ser en cantidades menores a la normal o pueden haber alteraciones en su función (o ambas)

• Características:

• Común en personas mayores (sobre 35-40 años)

• Relación con la obesidad

• Puede presentarse, inicialmente, con poca sintomatología por largo tiempo.

• Observaciones metabólicas mas leves que la DM1

• Consecuencias degenerativas, a largo plazo Daño complicaciones vasculares, daño renal, daño ocular, neurológico, etc.

• Resistencia a la insulina es una de sus bases (relación con Sd. Metabólico)

INTRODUCCIÓN

Resistencia a la insulina (RI)

– Disminución de receptores de insulina.

– Disminución de afinidad de receptores de insulina (mayoría

de los casos,

asociado a obesidad): resistina secretada por adipocitos

genera RI.

INTRODUCCIÓN

• Epidemiologia:

• A nivel mundial se estima un total de 173 millones de habitantes que padecen DM2 (2002) Para el 2030 se calcula que serán 366 millones.

• 2/3 de la cifra anterior la componen países de África, Asia y América Latina.

• Chile:

• En nuestro país la prevalencia es del 4.2%-7.5% (2002). Contrario a la mayoría mundial, el 85% de los pacientes CONOCEN y están DIAGNOSTICADOS.

• Problema?------ pacientes controlados correctamente 17-19% aprox.

• Como se diagnostica?

> o = a 126 mg/dL en ayuna a lo menos en

2 determinaciones en días distintos

>200 mg/dL en cualquier minuto del día

>o = 6,5% HbA1c

>o = a 200 mg/dL PTGO a 2 horas

(Intolerancia a glucosa: 141-199 mg/dL a 2

horas)

Examen de orina con glucosuria (pasó el

umbral renal de 180 mg/dL)

INTRODUCCIÓN

Independiente del tipo de diabetes, el diagnostico se realiza de la

misma manera

TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

• Hipoglicemiantes orales:

• Variado grupo de familias de fármacos, cuyo fin es

lograr una disminución de la glucemia posterior a

su administración por vía oral.

• Clasificación:

i. Sulfonilureas

ii. Biguanidas

iii. Inhibidores de la glucosidasa alpha

iv. Tiazolidinedionas

v. Nuevos secretagogos

HIPOGLICEMIANTES ORALES

• Sulfonilureas:

• Su mecanismo de acción base, es el estimular la

liberación de insulina de las células beta

pancreáticas.

• También, produce una reducción de la

concentración de glucagón e incremento de la

insulina a tejidos efectores (se potencia el actuar

de esta).

Se administran por VO

Son metabolizados a nivel hepático

Son excretados por el hígado y/o el riñón


Posibles RAM: Hipoglicemia lo mas común (dentro de las RAM)

Alteración gástrica-intestinal

Afección hepática Efectos teratógenos Esto debido a que atraviesan

la placenta y pueden dañar el páncreas del feto.

Hiponatremia Reacción tipo disulfiram al administrarse junto con

alcohol

Reacciones cutaneas

Guia Clinica Minsal DM2


Duracion corta: Tolbutamida Glibenclamida(Daonil) Glipizida Gliclidona Gliciclamida

Duración intermedia: Acetoexamida Glibormurida Glicazida

De duración prolongada: Cloropropamida

SULFONILUREAS


Cuando usarlos?

• En pacientes DM2, que la han padecido menos de

5 años. Se les tratara con sulfonilureas a aquellos

pctes en que se esta contraindicada metformina.

Cuando no usarlos?

• Diabetes tipo 1, acidosis y/o coma diabético,

insuficiencia renal, insuficiencia hepática,

embarazo, lactancia, alergia a las sulfonilureas.


• Biguanidas:

• Actúa reduciendo la salida de la glucosa hepática, inhibiendo sobretodo la gluconeogénesis.

• Denota de sobremanera su capacidad de disminuir la hiperlipidemia disminuye concentraciones de colesterol LDL y VLDL y aumenta la concentración de HDL.

• Además, presentan un incremento de la glucolisis anaeróbica, aumentando por ende la alanina, el glicerol y el acido láctico.

• No se presenta unión a las proteínas del suero y la excreción es a través de la orina.


Posibles RAM?

• Destacan los de tipo gastrointestinal:

• Principalmente diarreas, pero también pueden presentarse nauseas, vómitos y anorexia.

• Acidosis láctica altamente mortal!! 50% aprox. Muy rara de ver.

Cuando usar?

• Se utiliza como fármaco de primera línea para iniciar tto de DM2. Se puede asociar a otros hipoglicemiantes orales o incluso insulina

Cuando no usar?

Insuficiencia renal; insuficiencia hepatica


Fenformina Buformina Metformina.


• Inhibidores de la glucosidasa alpha

• Acarbosa: inhibe la glucosidasa alpha en el borde

en cepillo de las células intestinales, disminuyendo

así la absorción de almidones y disacáridos. Por

ende, se controla la elevación de glucosa

postprandial.

• No estimula secreción pancreática ni su actuar

en tejidosPor ende NO HIPOGLICEMIA.

• Posibles ram?

• Flatulencia, diarrea, calambres abdominales.


• Cuando usar? • Su principal indicación la

constituyen pacientes con valores de glucemia basales entre 140-180 mg/dl y glicemias postprandiales elevadas (entre 180-250 mg/dl).

• Cuando no usar? enfermedades intestinales crónicas Embarazo y lactancia cirrosis hepática insuficiencia renal


• Tiazolidinedionas

• El actuar de estos fármacos, es disminuyendo la

resistencia insulinica principalmente a nivel de

tejido adiposo. Esto lo logran por un actuar

estimulador de los receptores de la superficie

nuclear.

• Destacable Efectos hipoglicemiantes moderados,

alto valor económico.


• Cuando usar?

• Se recomienda usar en pacientes DM2 con significativa

resistencia a la insulina.

• Cuando no usar?

• Dm1, alergia, embarazo, uso en conjunto con insulina.

• Posibles ram?

• Daño hepático, alteraciones gastrointestinales, edema de

extremidades.

• Nuevos secretagogos:

• Repaglinida y Nateglinida

• Comparándolos con las sulfonilureas, estos tienen una acción mas potente pero a la vez mas corta.

• Se les llama reguladores prandiales de la glicemia, por su rápido efecto sobre la hiperglicemia post prandial.

• Su principal uso es asociados a biguanidas o glitazonas, sobretodo en pacientes diabéticos de tercera edad con hiperglicemias post prandiales.

• No usar asociados a sulfonilureas.


INCRETINAS

• Son hormonas que actúan directamente en la secreción endocrina de insulina.

• Se logra una regulación mas fisiológica de la glicemia.

• Principales: GLP-1 GIP

GLP-1

• Secretado por las células L en intestino, a nivel de íleon y colon. Tiene como función el estimular la liberación de insulina glucosa dependiente.

• Además, suprime la producción hepática de glucosa, al inhibir la respuesta del glucagón.

INCRETINAS

GIP

• Secretado por las células K en el intestino a nivel de

duodeno y yeyuno en su porción mas proximal.

• Lo que hace, es estimular la liberación de insulina

glucosa dependiente.

INCRETINAS

INSULINOTERAPIA

• Insulina:

• Proteína que se compone de dos cadenas de

polipéptidos conectadas por puentes disulfuro.

• Se sintetiza como pro-insulina la cual luego sufre un

desdoblamiento proteolítico y forma insulina y

péptido C.

Individuo normal:

Pro-insulina < Insulina

Dm2:

Pro-insulina > Insulina

Para medición de insulina se usa el péptido C Puesto que en

inmunoensayos la pro-insulina y la insulina son indistinguibles.

INSULINOTERAPIA

• La secreción de insulina se regula por la

concentración de glucosa sanguínea y por

hormonas y mediadores autónomos.

• Con respecto a la insulinoterapia, y

específicamente a los tipos de insulina, estos se

clasifican de acuerdo a su velocidad de acción:

1) Insulinas rápidas

2) Insulinas intermedias

3) Insulinas de acción prolongada

4) Análogos de insulina

INSULINOTERAPIA

• Insulinas rápidas:

• Como su nombre lo indica, es de actuar rápido. Se

administra por vía subcutánea generalmente, pero

también puede ser administrada por vía IV (ES LA

UNICA CON ESTA CARACTERISTICA).

• Es una solución de ph neutro.

• Se le llama cristalina o también regular

Cuando se inyecta por vía SC su acción se inicia recién a los 30

minutos, por esta razón se recomienda que se inyecte 30

minutos antes de la ingesta.

INSULINOTERAPIA

• Insulina de acción intermedia:

• Destacan en este grupo, por su uso habitual, la NPH

y la lenta.

• NPH: muy utilizada, es una solución compuesta de

protamina e insulina en cantidades equimolares.

• Se caracteriza por su capacidad de ser

administrada mezclada con otra insulina, una de

acción rápida, y ambas conservaran su respectivo

actuar.

INSULINOTERAPIA

• Insulina lenta

• Por que lenta? por que se extiende su actuar al

cambiar el buffer de fosfato por acetato y

agregando Zn en exceso.

• Se puede mezclar con insulinas de acción rápida,

pero debe inyectarse a la brevedad posible (se

realiza la mezcla en la jeringa) puesto que el cinc

tiene a transformar parcialmente la insulina rápida en

lenta.

INSULINOTERAPIA

• Insulina de acción prolongada (análogo de insulina)

• Insulina Glargina:

• Suspensión de cristales de insulina cinc en un amortiguador de acetato compuesto de particulas grandes que se disuelven con lentitudInicio lento y efecto hipoglicemiante prolongado.

• Accion prolongada y perfil de accion uniforme con duracion de 24hrs.

• Glicemia basal baja y mas estable.

• Disminuye mas la HbA1c (vs NPH).

INSULINOTERAPIA

• Insulina de acción prolongada (análogo de

insulina)

• Insulina detemir

• Se caracteriza por poseer un efecto enlentecido por doble mecanismo unión a albumina en tejido

celular subcutáneo y en torrente circulatorio.

• Duración de acción: Aprox 20 horas.

INSULINOTERAPIA

• Insulina ultra-rápida (Análogos de insulina)

• Insulina Lispro:

• Comienza su actuar a los 10 minutos, y su nivel máximo plasmático lo consigue a los 90 minutos Reproducción del incremento fisiológico post-prandial.

• Administración Al inicio de las comidas o inmediatamente después.

• Útil para niños.

INSULINOTERAPIA

• Esquemas

• Nocturno de insulina intermedia:

• Se da al iniciar tratamiento de insulina en dm2.

• 22-23 horas.

• Se debe asociar a tto con hipoglicemiantes orales.

• Se caracteriza por disminuir la neo glucogénesis

nocturna y controlar hiperglicemias en ayunas.

INSULINOTERAPIA

• Esquemas

• Doble dosis de insulina intermedia con insulina rápida o ulra-rapida

• La mezcla con rápida o ultra rápida mejora la hiperglicemia post-desayuno por la resistencia insulínica matinal secundaria al alza de cortisol

• La dosis matinal de rápida se calcula de acuerdo a la glicemia pre-almuerzo y es de alrededor un 20-25% de la dosis total

• La dosis de rápida debe ser antes de comida en la noche y la intermedia a las 22-23 horas.

INSULINOTERAPIA

INSULINOTERAPIA

Tabla 4. Tipos de insulina comercializadas en España

Inicio Pico (horas) Duración

(horas)

Presentación y

Nombre

comercial

Ultrarrápida 15 min. 1 5 Lispro (Humalo

g KwikPen®) 1

Aspart (NovoR

apid fp®) 1

Glulisina (Apidr

a solostar y op

tiset®) 1

Rápida 30 min. 3 8 Regular (Actra

pid inn®) 2

Intermedia 1-2 h. 6-10 18 NPH (Humulina

NPH pen®) 2

NPL (Humalog

NPL

KwikPen®) 1

Prolongada 2 h. no 24

20

Glargina (Lant

us optiset y

solostar®) 1

Detemir (Leve

mir fp e inn®) 1

(1) Análogos de insulina (2) Insulinas humanas

http://www.fisterra.com/herramientas/medicamentos/ficha.asp?cid=533








INSULINOTERAPIA

• Ejemplos de pautas con múltiples dosis insulina:

• Rápida[Desayuno] Rápida [Comida] Rápida[Cena]

Prolongada

• Mezcla[Desayuno] Rápida [Comida] Mezcla[Cena]

Tabla 5. Mezclas de Insulina comercializadas en España

Regular + NPH 30 + 70 Humulina 30/70 pen®2

Lispro + NPL

25 + 75

50 + 50

Humalog Mix 25 KwikPen® 1

Humalog Mix 50 KwikPen® 1

Aspart + NPA

30 + 70

50 + 50

70 + 30

NovoMix 30 flexpen® 1



(1) Análogos de insulina (2) Insulinas humanas






INSULINOTERAPIA

DIABETES GESTACIONAL

• Diabetes gestacional:

• “Intolerancia a la glucosa que se inicia o es

reconocida por primera vez durante el embarazo.

Es independiente de su severidad y del

requerimiento de insulina.

Representa alrededor del 90% de las embarazadas

diabéticas y condiciona alto riesgo obstétrico

cuando no es diagnosticada o no es tratada

adecuadamente, asociándose a macrosomía y

complicaciones metabólicas neonatales”

• “Que sucede?”

• En el embarazo, hay aumento de la secreción de estrógenos placentarios así como también de progesterona frente a lo cual se induce una hiperplasia en las células beta pancreáticas aumento en la secreción de insulina, aumento

en la utilización periférica de glucosa y baja en los niveles de glicemia en ayuno (bajan 10-20% aprox).

•


• “Que sucede?”

• En el segundo y tercer trimestre de la gestación la demanda fetal por nutrientes aumenta, produciéndose la movilización de los depósitos de glucosa materna, glicogenolisis hepática y resistencia a la insulina mediada por el aumento del lactógeno placentario, la prolactina y el cortisol. Todo esto se manifiesta como una elevación de los niveles de glicemia postprandiales.



• Como manejar?

• Insulinoterapia:

• Insulina lenta en dosis de 0.3 a 0.4 unidades/kilo(en caso de ser normopeso) o 0.5-0-7 unidades/kilo de peso ideal (en caso de presentar sobrepeso). Más del 90% de las pacientes diabéticas gestacionales se controlan adecuadamente sólo con régimen.

•

• Control obstétrico y evaluación de la condición fetal Control habitual hasta las 28 semanas, luego cada dos semanas hasta las 34 semanas, y semanal hasta el parto. El examen ultrasonográfico debe realizarse a intervalos variables, dependiendo del criterio clínico y del ultrasonografista, destinado a la evaluación del crecimiento fetal, del líquido amniótico y a la realización de perfil biofísico.

Por su atención, muchas

gracias!

Fin

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