FARMACOLOGIA SECCION 1: PRINCIPIOS GENERALES

FARMACOCINETICA: DINAMICA DE LA ABSIORCION, METABOLISMO Y EXCRESION DE LOS FARMACOS.

FACTORES FISICOQUIMICOS EN LA TRANSFERENCIA DE LOS FARMACOS A TRAVES DE LA MEMBRANA:

Las característica de un fármaco son su tamaño yo forma moleculares, grado de ionización, solubilidad relativa en lípidos de sus variantes ionizadas y no ionizadas, y su enlace con las proteínas sericas y histicas.

En cuanto al tamaño los fármacos unidos a proteínas son demasiado grandes, por lo que esto modifica su absorción, además de que el desplazamiento a travez de la membrana por lo general se limita a los fármacos que se encuentran libres, el mecanismo de paso de los farmacos es por transporte pasivo o transporte activo con sus diferentes variantes, tambien por medio de la fagocitosis y pinositosis; un trasportador importante es la glucoproteina P codificada por el gen MDR1 relevante en la eliminación de ciertos fármacos.

ELECTROLITOS DEBILES E INFLUENCIA DEL PH:

Casi todos los fármacos son acidos o bases débiles, que están en solución en su forma ionizada (escasa liposolubilidad) /no ionizada (alta liposolubilidad); dependiendo de su pK-pH. Teneido asi que el garidiente y lugar de absorción dependerá si es un acido ira a un lugar alcalino de absorción y visceversa.

ABSORCION, BIODISPONIBILIDAD Y VIAS DE ADMINISTRACION DE LOS FARMACOS:

La biodisponibilidad es el grado en que una dosis de un fármaco llega a su sitio de acción, teniendo en cuanta su sitio de destino y el efecto de primer paso ( capacidad metabolica o excretora del hígado en relación con el fármaco en cuastion) que disminuye la misma.

Vías de administración de medicamentos:

via Ventajas Desventajas Efectos adversos Característicasoral Común, inocua,

cómoda y barata.

Necesidad del paciente, incapacidad de absorción por características físicas, destrucción por enzimas digestivas o pH, irregularidades en absorción o aceleración de la evacuación en presencia de alimentos u otros medicamentos.

Alteraciones por irritación de mucosa GI.

Acidos se absorben en estomago, bases en duodeno o yeyuno. Rapidez e índice de absorción de acidos y bases es mayor en intestino, en la mujer los estrógenos actúan sobre el vaciamiento gástrico (mas lento)

Preparados de liberación controlada

Efecto terapéutico constante

Depende de su velocidad de disolución en los

la menor frecuencia e intensidad de

Administración por via de tabletas o soluciones inyectadas de control

durante la noche,

liquidos GI, la forma farmacéutica falla y origina una descarga masiva de la dosis.

efectos indeseables

sublingual Potente y de acción inmediata

Puede provocar porvemas del sistema venoso sublingual e irritación de la mucosa

Drenaje venoso rico directo a la vena cava superior, evita metabolismo de primer paso

trasdermica Efecto local Depende de superficie de aplicación y de liposolubilidad

La inflamación y otras circunstancias aumentan la irrigación cutánea aumentan la absorción.Debe suspenderse en un vehiculo oleoso y frotándolo sobre la piel.

rectal Rápido efecto potente acción, evita primer paso

Incomodidad, dependencia de una gran liposolubilidad

Irritación de la mucosa anal

Especialmente para niños. Cuando la ingestión resulta imposible

intravenosa Biodisponibilidad completa y rapida

No se puede determinar la dosis si no viendo los efectos en el paciente

Evitar fármacos suspendidos en un componente oleoso, con sust. Hemolisantes o componentes sanguíneos.

subcutanea Administración constante y lenta para efecto sostenido.

Irritación de los tejidos

Necrosis, dolor intenso y desprendimiento de tj.

intramuscular

Administración constante y lenta para efecto sostenido.

Técnica especifica, infecciones

La velocidad depende de la irrigacio del tejido pudiendo aumentar por medio de calor masaje o ejercicio.

intraarterial Limitación de efecto a un tj u órgano particular.

Técnica especifica, necesita asepsia rigurosa

Se pierde metabolismo de primer paso y efecto depurador de los pulmones.

Intraraquidea

Obtener efectos rapidos y locales en las meninges

pulmonar Absorción instantánea en sangre

irritativa No sufre efecto de primer paso

BIOEQUIVALENCIAS: Los productos medicamentosos se consideran equivalentes farmacéuticos si contienen los mismos ingredientes activos y tiene potencia o concentración, presentación y vías de administración idénticas.

DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS

Los fármacos se distribuyen en los liquidos intersticial e intracelular; los elementos que rigen la llegada de los mismos son el gasto caridaco, la corriente sanguínea reguional y el volumen histico. Arriban primero a hígado, riñones, encéfalo y otros órganos con gran riego para después llegar a musculos, piel, vísceras y grasapor efecto de “segunda distribución”, el factor determinate de esto es la liposolubilidad.

El factor determinante de mayor cuantia en la partición sangre/tejido es la unión relativa del medicamento a las proteínas plasmáticas y macromoléculas tisulares.

PROTEINAS PLASMATICAS: La albumina se encarga de los medicamentos acidos débiles mientras que la glucoproteina acida alfa 1 de los álcalis débiles, teniento también a la globulina fijadora de hormonas; es una unión reversible. Si la concentración del fármaco es pequeña la fracción ligada estará en función del numero de sitios de unión y de la constante de disociancion. La unión a proteínas plasmáticas es un fenómeno saturable y no lineal, no es selectiva sabiendo entonces que muchos medicamentos con características fisicoquímicas similares pueden competir entre ellos y con varias sustancias endógenas. La unión de un fármaco con una proteína plasmática reduce su concentración en los tejidos y en su sitio de acción , limita la filtración glomerular pero no la secresion tubular renal ni la biotransformacion.

FIJACION HISTICA: muchos medicamentos se acumulan en mayor cantidan aquí que en LEC y sangre, teniendo asi una fracción que puede fujarse a los tejidos y constituir un reservorio que prolongue la acción del medicamento. La grasa es un reservorio bastante estable gracias a su reducida irrigación.

REDISTRIBUCION: cuando un producto fuertemente liposoluble con acción en el encéfalo o en el aparato cardiovascular, se administra de forma rápida mediante una inyección intravenosa o por inhalación, la redistribución es el factor que mas influye en el termino del efecto medicamentoso.

En el SNC y liq cefaloraquideo la redistribución depende del transporte transcelular y no del paracelular, a causa de la barrera HE; cuanto mas lipofilo sea el medicamento, con mayor facilidad cruzara la barrera.

EXCRESION DE FARMACOS

Los fármacos se eliminan por la excresion o se transforman en metabolitos, los medicamentos liposolubles no se eliminan de manera fácil hasta que se metabolizan a compuestos mas polares.

Los riñones son los órganos mas importantes en la excresion, seguidos por las vías GI y enterohepaticas por via biliar, por ultimo en secresiones como saliva y leche materna dependientes de pH.

EXCRESION POR RIÑONES: Dada por tres procesos concretos: filtración glomerular, secresion tubular activa y resorción tubular pasiva.

La filtración glomerular se da por el tubulo proximal, gran parte de la resorción en cuestión se realiza por difusión no ionica.

En los tubulos proximales y distales las formas no ionizadas de acidos y bases débiles experimentan resorción pasiva neta.

En el tratamiento de la intoxicación es posible acelerar la ecresion de ciertos fármacos por alcalinización o acidificación de la orina.

EXCRESION BILIAR Y FECAL: La membrana canalicular de los hepatocitos secreta de manera activa fármacos y metabolitos hacia la bilis. Los enterocitos también expresan transportadores secretores en su membrana apical , de manera que hay secresion directa hacia la luz intestinal. Existe un reciclaje enterohepatico que prolonga la concentración del fármaco por mayor tiempo, además de que tiene la ventaja de la creación de fármacos (p.e. ezetimibe vs colesterol).

METABOLISMO DE FARMACOS

Las reacciones de biotrasformacion generan metabolitos inactivos mas polares que se excretan con facilidad al exterior, en algunos casos se forman metabolitos con potencial actividad biológica.

El metabolismo de biotransformacion se clasifican como reacciones de funcionalización de la fase 1 o de reacciones biosinteticas de la fase 2 (conjugación). Los profarmacos son los compuestos inactivos desde el punto de vista farmacológico creados para aumentar las especies activas que alcanzan su sitio de acción.

La mayor parte de la actividad metabolica de los fármacos en el interior de la celula se realiza en el REL y en el citosol, en menor manera en las mitocondrias, cubierta nuclear y membrana plasmática. Los encargados de estas reacciones son el citocromo p450 (CYP)y varias trasferasas.

FARMACOCINETICA CLINICA

Es la relacion entre los efe ctos farmacologicos de un medicamento y su concentracion asequible. Los cuatro parámetros principales que riguen la disposición de los fármacos son: la eliminación que es una medida de la eficacia del organismo para eliminar el fármaco; el volumen de distribución, que es una medida del espacio disponible en el organismo para contener al fármaco; la semivida de eliminación , que es una medida de la velocidad con la que se expulsa el fármaco del organismo, y la biodisponibilidad, que es la fracción del fármaco que se absorbe como tal hacia la circulación general.

ELIMINACION:

DISTRIBUCION: ( CANTIDAD DE FARMACO DEL ORGANISMO/V=C )

El volumen de distribución varia consideablemente según el grado relativo de unión de alta afinidad con otros sitios receptores, proteínas plasmáticas e histicas, el coeficiente de fragmentación del fármaco en la grasa y la acumulación en los tejidos poco irrigados. La velocidad de distribución depende de la relación entre la perfusión del tejido y la fragmentación del fármaco en el tejido; el efecto de un medicamento en diversos sitios de acción puede variar de acuerdo con el riego sanguíneo que recibe.

El volumen multicompartamental ( Vss=Vc+Vt) donde Vc es el volumen de distribución del fármaco el compartimiento central y Vt es el mismo volumen en el compartimento histico.

SEMIVIDA: La semivida (t1/2) es el tiempo que necesita la concentración plasmática o la cantidad del medicamento el el cuerpo para disminuir a la mitad. La semivida de algunos medicamentos es consecuencia de su acumulación en los tejidos por su administración crónica o durante periodos mas cortos de tratamiento pero con una dosis alta.

ESTADO ESTABLE: la ecuación de la velocidad de administración indica que la concentración estable finalmente se obtiene cuando el fármaco se administra a una velocidad constante.

GRADO Y TASA DE BIODISPONIBILIDAD

BIODISPONIBILIDAD: es la cantidad de medicamento que llega a la circulación gral depende no solo de la dosis administrada, sino también de la fracción de la dosis que es absorbida y que escapa de la eliminación de primer paso. Esta fracción es la biodisponibilidad del fármaco.

VELOCIDAD DE ABSORCIÓN: Si el producto se absorbe con gran rapidez y tiene un volumen central pequeño, la concentración del medicamento será grande en un principio, después de lo cual disminuirá a medida que el medicamento se distribuya hasta alcanzar su vol final.

FARMACOCINETICA NO LINEAL: Depende de la saturación de la unión a proteínas, el metabolismo por el hígado o el transporte activo del medicamento a los riñones.

FARMACODINAMIA

MECANISMO DE ACCION FARMACOLOGICA Y RELACION ENTRE LA CONCENTRACION DEL FARMACO Y SUS EFECTOS

MECANISMO DE ACCION DE LOS FARMACOS

El mecanismo de acción farmacológica esta mediada casi en su totalidad por una interaccion fármaco-receptor. El termino receptor denota el componente del organismo con el cual se supone que interactua la sustancia química.

RECEPTORES FARMACOLOGICOS

Las proteínas constituyen el grupo más importante de receptores de fármacos.entre otros podemos encontrar citocinas y quimiocinas, receptores químicos y fisiológicos entre otros. Los acidos nucleicos, son receptores importantes de los fármacos, en especial en la quimioterapia.

Los fármacos que se ligan a receptores fisiológicos y remedan los efectos reguladores de los compuestos endógenos que envían señales reciben el nombre de agonistas; los compuestos en cuestión que aun pueden ejercer efectos favorables al inhibir la acción de un agonista , reciben el nombre de antagonistas. Los agentes que son parcialmente eficaces como agonistas reciben el nombre de agonistas parciales, y los que estabilizan al receptor en su conformación inactiva se denominan agonistas inversos. Utilizan varios tipos de interaccion: ionica, enlace de hidrogeno, hidrófoba, de Van der Waals y covalentes.

La solidez de la interaccion reversible entre un fármaco y su receptor, con base en su constante de disociación, se define como afinidad.

Si un producto medicinal actua en un receptor cuyas funciones son comunes a la generalidad de las células, sus efectos serán amplios y generales.

RECEPTORES DE MOLÉCULAS REGULADORAS FISIOLOGICAS

La función de estos consiste en la unión al ligando apropiado, y la consecuente propagación de su señal reguladora en la celula blanco. Los efectos reguladores de un receptor pueden ejercerse de manera directa en sus objetivos celulares, es decir, la proteína o las proteínas efectoras, o bien transmitirse por moléculas intermediarias de señalización, que son los transductores. Se conoce como sistema de receptor-efector o via de transducción de señales de receptor, su blanco. El objetivo fisiológico final es una enzima o proteína transportadora que crea conocido como segundo mensajero.

Una propiedad importante de los receptores es que son amplificadores de señales bioquímicas.

ENLACE FARMACORECEPTOR Y AGONISMO: los receptores pueden tener dos configuraciones, activa e inactiva. La magnitud con la que el equilibrio se desvía hacia el sitio activo Ra o inactivo Ri depende de la afinidad relativa del fármaco por alguna de estas dos vías. Cuando hay desviación hacia el sitio activo se considera un fármaco agonista, mientras que cuando hay afinidad hacia el sitio inactivo se considera antagonista o agonista inverso.

En términos absolutos, todos los agonistas son parciales; la selectividad por Ra o Ri no puede ser total, el agonismo inverso se puede medir solo en dos sistemas donde existe equilibrio entre Ri y Ra.

RECEPTORES FISIOLOGICOS, FAMILIAS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES

RECEPTORES COMO ENZIMAS: CINASAS Y GUANILILCICLASAS: Es el grupo mas grande de receptores con actividad enzimática intrinceca conprende a las cinasas de la superficien celular

SEÑALES DE LOS RECEPTORES ACTIVADOS POR PROTEASAS: Las proteasas unidad a la membrana plasmática o soluble en el LEC fragmentan ligandos o receptores en la superficie celular para iniciar o interrumpir la trascripcion de las señales.

CANALES IONICOS: Tras su unión con el ligando inducen cambios en el potencial de membraba celular o la composición ionica.

RECEPTORES LIGADOS A LA PROTEINA G: Estas proteínas g son transductores de señales que llevan información desde el receptor hasta una o mas proteínas efectoras, los GPCR constituyen objetivos muy utilizados para los fármacos; quiza la mitad de los fármacos que no son antibióticos están dirigidos hacia estos receptores, que constituyen la 3ra familia mas grande de genes en el humano. Los GPCR ocupan la membrana plasmática formando un manojo de 7 hleices alfa, los agonistas se fijan a una grieta dentro de la cara extracel del manojo o a un dominio fijador de ligandos globulares que en ocaciones aparece en el grupo aminoterminal. La proteína g permanece inactiva hasta que hidroliza al GTP para formar GDP

SEGUNDOS MENSAJEROS CITOPLASMÁTICOS: AMPc (el AMPc es el prototipo del segundo mensajero) y GMPc

ACCIONES DE LOS NUCLEOTIDOS CICLICOS: E n la mayor parte de los casos el AMPc funciona activando a las isoformas de la proteincinasa superitada al AMPc (PKA) y el GMPc activa a la proteincinasa superitada al GMP (PKG).

CANALES REGULADOS POR NUCLEOTIDOS CICLICOS: A demás de activar a una cinasa el AMPc también regula directamente la actividad de los calanes regulados por nucleótido cíclico (CNG)

CALCIO

REGULACIÓN DE RECEPTORES

Tales controles comprenden regulación de la síntesis y degradación del receptor por multiples mecanismos, modificación covalente, vinculo con otras proteínas reguladoras, cambio de lugar dentro de la celula. La estimulación interrumpida de células por agonistas suele culminar en un estado de desensibilizacion, también llamado estado de resistencia o de regulación sutractiva; conocido como taquifilaxis.

CAPITULO 2 RECEPTORES PARA FÁRMACOS Y FARMACIDINAMICA

Receptor es el componente de una celula o un organismo que interactua con un fármaco e inicia la cadena de fenómenos que conduce a los efectos observados de un medicamento.

1. Los receptores determinan en gran medida las relaciones cuantitativas entre la dosis o la concentración del fármaco y los efectos farmacológicos.

2. Los receptores son los que explican la selectividad de la acción farmacológica3. Los receptores median las acciones de los agonistas y antagonistas.

Los fármacos agonistas pueden activar al receptor, algunos agonistas activan un solo tipo de receptor, los antogonisats interfieren con la capacidad de un agonista para activar al receptor. Casi todos los receptores son proteínas.

Los receptores farmacológicos mejor caracterizados son las proteínas reguladoras, otras clases de proteínas incluyen a las enzimas, proteínas transportadoras y proteínas estructurales.

CURVAS DE CONCENTRACION/EFECTO Y UNION DEL RECEPTOR CON AGONISTAS:

En sistemas ideales la relación entre la concentración de un fármaco y su efecto se describe con una curva hiperbolica.

E= (Emax*C)/(C+EC50)

Donde E es el efecto observado con la concentración C, Emax es la respuesta máxima que puede producise con el fármaco y EC50 es la concentración del fármaco que produce el 50% del efecto máximo.

ACOPLAMIENTO RECEPTOR/EFECTOR Y RECEPTORES DE RESERVA

El proceso de transducción que vincula la ocupación de un receptor por un fármaco y la respuesta farmacológica a menudo se denomina acoplamiento. Los agonistas totales tiene un acoplamiento mas eficiente con la ocupacion que los efectos de los agonistas parciales. Los receptores de reserva existen en una respuesta farmacológica determinada si es posible inducir una respuesta biológica máxima con una concentración de agonista que no produzca la ocupación de todos los receptores disponibles.

La sensibilidad de una celula o tj a una concentración particular de agonista depende no solo de la aifnidad del receptor para la unión del agonista, también el grado de R reserva

ANTAGONISTAS COMPETITIVOS E IRREVERSIBLES

La acción principal de los antagonistas es impedir que los agonistas activen a los receptores, también se considera en esta categoría a algunos agonistas llamados agonistas inversos. Los antagonistas se dividen en dos clase según compitan o no en forma reversible con agonistas.

El grado de inhibición producida por un antagonista competitivo depende de la concentración de antagonista. (propanolol-antagonista competitivo de adrenoreceptores beta). La respuesta clínica a ellos depende de la concentración de agonista que compite por unirse con los receptores. algunos antagonistas se unen en forma irreversible o casi irreversible y forman un enlace covalente con el receptor. (fenoxibenzamina- antagonista irreversible

que se utiliza para Tx HA por catecolaminas liberadas por feocromocitoma). Algunos fármacos llamados moduladores alostericos se unen en un sitio diferente en la proteína receptora y alteran la función del receptor sin desactivarlo.

AGONISTAS PARCIALES

Los agonistas pueden dividirse en dos clases: agonistas parciales y totales. Los agonistas parciales inhiben en forma competitiva las respuestas producidas por los totales.

Un fármaco actua como antagonista químico de otro tan solo por al unión ionica que hace que el otro fármaco no este disponible. El antagonismo fisiológico es similiar asociado a hormonas.

MECANISMO DE SEÑALIZACION Y ACCION FARMACOLOGICA

Se conoce bien 5 mecanismos

1- Ligando tipo soluble que cruza la membrana: incluye los esteroides, coesteroides, mineralocorticoides, esteroides sexuales, vit D y hormona tiroidea, cuyos receptores estimulan la transcripción de genes al unirse con secuencias especificas de DNA.tienen dos consecuenscias importantes: producen sus efectos después de un periodo de 30 min y varias horas y los efectos pueden persistir horas o días al recambio lento de la mayor parte de enzimas y proteínas.

2- enzimas receptora transmembrana de regulación alosterica por ligando: media la señalización de la insulina, el factor de crecimiento epidérmico (EGF) factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), ANP,TGF-By muchas otras hormonas troficas, la via de señalización inicia con la unión del ligando, induce la fosforilacion. Los receptores activados catalizan la fosforilacion delos residuos de tirosina en diferentes prot de señalización lo que permite que un receptor module varias respuestas bioquímicas.

3- Receptor transmembrana que se une y estimula a tirosin cinasa: responden a ligandos perpeptidicos, incluyen a la hormona del crecimiento, eritropoyetina, reguladores de crecimiento y la diferenciación.

4- Conducto ionico transmembrana que se abre o cierra mediante unión de un ligando y mediados por voltaje: muchos de los fármacos actúan mediante simulación de los ligandos, los ligandos naturales son ACh, serotonina, GABA y glutamato. Todas estas sustancias son transmisores en la sinapsis. Cada receptor transmite su señal a través de la membrana plasmática por aumento en la conductancia transmembrana del ion relevante y por lo tanto por alteración del potencial eléctrico a través de la membrana. (verapamilo inhibe conductos de Ca activados por voltaje presentes en el corazón y el musculo liso vascular, efects antiarritmico reduce TA)

5- Proteína receptora transmembrana que estimula que estimula a una proteína transductora de señal para unión con GTP que a su ves modula la producción de un 2do mensajero intracelular.

PROTEINAS G Y SEGUNDOS MENSAJEROS

Utilizan un sistema de señalización transmembrana con tres componentes separados. Primero se detecta el ligando extracelular mediante un receptor en la superficie, el receptor desencadena la activación de una PG, la PG activada.

Los receptores para aminas adrenérgicas, serotonina, ACh (muscarinicos pero no nicotínicos) para muchas hormonas peptidicas, receptores olfativos y visuales pertenecen a la familia serpentina

REGULACION DEL RECEPTOR

El mecanismo que media la desensibilizacion rápida de los receptores acoplados con PG a menudo incluyen fosforilacion del receptor. El cambio en la conformación del receptor incluido por el agonista hace que se una active y sirva como sustrato para una familia de cinasas de receptor especificas llamadas cinasas de receptor acopladas con PG (GRK). La GRK activada fosforila serina. La presencia de fosfoserinas aumenta la afindad del receptor para unirse con la arrestina

B. la unión de la arrestina B disminuye la capacidad del receptor para interactuar con Gs. Cuando se retira el agonista termina la activación de la GRK y el proceso de desensibilizacion puede revertirse mediante fosfatasas celulares.

SEGUNDOS MENSAJEROS BIEN ESTABLECIDOS

AMPc: participa en respuestas hormonales tales como la movilización de energía almacenada, conservación renal del H2O , homestasis del calcio y aumento de la frec y fuerza contractiva, regula síntesis de esteroides suprarrenales y sexuales y la relajación del musculo liso.

Ejerce sus efectos mediante la estimulación de cinasas de proteína dependientes de AMPc. Estas cinasas se componen de un dimero regulador para unión con AMPc y dos cadenas catalíticas. Cuando se une con el dimero R las cadenas c activas se liberan para difundir por el citoplasma y el nucleo dode transfieren fosfato del ATP. La cafeína teofilina y otras metilxantinas ejercen sus efectos de inhibición competitiva mediante la degradación de AMPc.

CALCIO Y FOSFOINOSITIDAS: Estimulacion hormonal de fosfoinositida, el paso crucial es la estimulación de la fosfolipasa c (PLC) que separa un fosfolipido menor componente de la membrana plansmatica, en 4,5-bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2) en dos segundos mensajeros: el DAG y el 1,4,5-trisfosfato de inositol (IP3 o InsP3). El DAG se limita a la membrana, activa a una prot cinasa, fosfolipidos y Ca cinasa c. El IP3 hidrosoluble se encarga de iniciar la liberación de Ca mediante su unión con los conductos de Ca activados

GMPc: se encuentra en la mucosa intestinal y es musculo liso vascular, se parece al AMPc. El aumento en la concentración de GMPc incluye la relajación del m. lisso vascular, produce desfosofrilacion del as cadenas ligeras de miosina. (trastuzumab, tamoxifeno, antagonistas de la señalización útil en terapia de cancer mamario)

DOSIS Y RESPUESTA EN PACIENTES

Para elegir entre fármacos se debe conocer: la potencia farmacológica relativa y la eficacia máxima de los fármacos.

1- Potencia: concentración o dosis requerida de un fármaco para producir el 50% del efecto máximo de ese compuesto. Depende en parte de la afinidad de los receptores para unirse con el fármaco y enparte de la eficiencia de la interaccion entre fármaco-receptor-respuesta.

2- Eficacia máxima: puede determinarse por el modo de interacciones del fármaco con los receptores o por las características del sistema receptor-efector implicado.

FORMA DE LAS CURVAS DOSIS-RESPUESTA

Cuando presentan pendientes muy marcadas pueden ser consecuencia de interacciones cooperativas de un fármaco

Curvas dosis-efecto cuánticas: para la mayor parte de los fármacos las dosis requeridas para producir un efecto cuantico especifico en los individuos tienen una distribución log normal. Cuando se suman la distribución por frecuencia acumulativa constituyen una curva cuántica.

Dosis efectiva media (Ed50): dosis con la cual el 50% de los individuos presentan el efecto especificado.

Dosis toxica media (Td50) y dosis letal media (Ld50)

VARIACION EN LA CAPACIDAD DE LA REPUESTA FARMACOLOGICA

Entre las variantes podemos encontrar una respuesta farmacológica inusual o idiosincrásica, un evento hiporeactivo y hiperreactivo, una tolerancia a los fármacos y una taquifilaxia cuando la administracion en rápida y hay reacción a la misma.

También podemos encontrar:

A) Alteración en la concentración del fármaco que llega al recptorB) Variación en la concentración de un ligando endógeno para el receptorC) Alteraciones en el numero o función de los receptoresD) Cambios en los componentes de la respuesta distal al receptor

SELECTIVIDAD CLINICA: EFECTOS FARMACOLOGICOS BENEFICIOSOS FRENTA A TOXICOS

Los fármacos solo son selectivos, no específicos en sus acciones porque se unen con uno o unos cuantos tipos de receptor con mas firmeza que con los otros. Entre los diferentes efectos podemos encontrar:

a) Efectos beneficiosos y toxicos mediados por el mismo mecanismo receptor-efectorb) Efectos beneficiosos y toxicos mediados por receptores idénticos pero en tj distintos o por vías efectoras

diferentesc) Efectos beneficiosos y toxiocs mediados por distintos tipos de receptores.

CAPITULO 3 FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMICA: DOSIFICACIÓN RACIONAL Y EL CURSO TEMPORAL DE LA ACCIÓN FARMACOLÓGICA

La farmacodinamia regula la parte de la concentración-efecto de la interaccion, la farmacocinética de la parte de la dosis-concentracion.

FARMACOCINETICA

Sus dos parámetros básicos son la eliminación y el volumen de distribución.

La eliminación es el factor que predice la velocidad de depuración con respecto a la concentración de un compuesto.

CL= V EL/C

Los dos sitios principales de depuración farmacológica son los riñones y el hígado. En el hígado se lleva a cabo el metabolismo o biotransformacion mientras que los riñones por medio de la excresion.

La eliminación se puede considerar :

A) Limitada por la capacidad: varia según la concentración del fármaco, dependiente de la dosis, no lineal y de Micaelis Menten.

B) Eliminación dependiente del flujo

VIDA MEDIA

La vida media (t ½) es el tiempo necesario para reducir a la mitad la cantidad de fármaco en el cuerpo durante la eliminación.

T1/2 = 0.7xVd/ CL

Indica el tiempo medio para alcanzar el 50% del equilibrio.

ACUMULACION DE FARMACOS

Siempre que las dosis se repiten el fármaco se acumula en el cuerpo hasta que la administración se detiene.

BIODISPONIBILIDAD

Fracción de farmaco sin cambios que llega a la circulacion sistemica despues de la administracion por cualquier via . Puede ser menos al 100% por dos razones:

1- Absorcion incompleta : esto se debe sobre todo a la falta de abs en el intestino, cuando los fármacos son demasiado hidro/lipofilicos

2- Eliminación de primer paso: después de la abs intestinal la sangre portal lleva el fármaco al hígado

Velocidad de absorción: depende del sitio de adm y la formulación del fármaco. Casi siempre es proporcional a la concentración GI y se dice que es de primer orden.

CURSO TEMPORAL DEL EFECTO FARMACOLOGICO

EFECTOS INMEDIATOS: tienen relación directa con las concentraciones plasmáticas, el efecto no mantiene proporción lineal con l concentración.

EFECTOS TARDIOS: los efectos farmacológicos a menudo son tardios pudiendo reflejar el tiempo necesario para que un fármaco se distribuya del plasma al sitio de acción.

EFECTOS ACUMULATIVOS: Algunos efectos farmacológicos tienen una relación mas evidente con una acción acumulativa que con un efecto reversible rápido.

LA ESTRATEGIA DE CONCENTRACION DESEADA PARA DISEÑAR UN REGIMEN DE ADMINISTRACION RACIONAL

Se basa en la suposición de que existe una concentración ideal que producirá el efecto terapéutico deseado.

DOSIS DE MANTENIMIENTO: los fármacos se adm de tal manera que se mantenga el estado de equilibrio del fármaco en el cuerpo.

Velocidad de adm= velocidad de eliminación

=CLxTC

DOSIS DE IMPREGNACION

Cuando el tiepo para alcanzar el estado de equilibrio es apreciable para fármacos con vida media prolongada es conveniente adm una dosis de impregnación que eleve pronto la concentración plasmática del fármaco hasta el nivel deseado. El volumen de distribución es el factor de proporcionalidad que relaciona la catidad total del fármaco en el cuerpo con la concentración en el plasma.

Dosis de impregnación= cantidad en el cuerpo justo después de la dosis de impregnación

= Vd x TC

Hasta este punto se ha ignorado el hecho de que algunos fármacos siguen una farmacocinética mas compleja de compartimentos multiples, por ejemplo en la adm de antiarritmicos como lidocaína en cuyo caso suele haber una respuesta toxica casi inmediata.

VIGILANCIA DEL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO : RELACION DE FARMACOCINETICA Y DINAMICA.

Tres variables farmacocineticas principales:

A) Absorción: depende del apego del paciente al régimen prescrito asi como de la velocidad y magnitud de la transferencia desde el sitio de adm a la sangre

B) Eliminación: anormal cuando existe un daño importante renal hepático o cardiaco. La depuración de creatinina es un indicador cuantitativo útil.

C) Vol de distribución: refleja un equilibrio entre la unión con los tj donde dicha unión disminiye y aumenta el vol aparente mientras que la unión con proteínas plasmáticas aumenta la concentración plasmática.

CAPITULO 4 BIOTRANSFORMACION FARMACOLOGICA

PORQUE ES NECESARIA LA BIOTRANSFORMACION FARMACOLOGICA:

Un proceso alternativo que conduce a la terminación o alteración de la actividad biológica, por inactivación de los fármacos liposolubles.

LA FUNCION DE LA BIOTRANSFORMACION EN LA DISPOSICION FARMACOLOGICA

Unas pocas transformaciones ocurren el la luz o en la pared intestinal, asignándose a dos tipos de reacciones:

1) De fase I: las reacciones originan un metabolito mas polar mediante la introducción de un grupo funcionla –OH -NH2 –SH, si los metabolitos de la fase 1 son lo bastante polares se excretan con facilidad

2) De fase 2: sin embargo muchos no se eliminan con rapidez y se someten a una reacción ulterior en la que un sustrato endógeno como el AC glucuronico, sulfúrico, acético o un aminoácido se convinan con el grupo funcional para formar un conjugado polar.

DONDE OCURREN LAS BIOTRANSFORMACIONES

El hígado es el principal órgano del metabolismo farmacológico, otros tj incluyen el tubo digestivo, pulmones, piel, riñones y cerebro (efecto de primer paso).

La parte distal del intestino aloja microorganismos capaces de realizar muchas reacciones metabolicas, algunos medicamentos se metabolizan por el ac gástrico y por enzimas digestivas.

SISTEMA MICROSOMICO DE OXIDASA DE FUNCION MIXTA Y REACCIONES DE FASE 1

Los microsomas rugosos realizan la síntesis de proteínas, los lisos están encargados del metabolismo oxidativo de los fármacos, contienen oxidasas de función mixta o monooxigenasas. Para la activida de estas enzimas es necesario un agente reductor NADPH y oxigeno molecular.

Las oxidaciones de los fármacos requieren citocromo P450 , reductasa de P450 NADPH y o2 molecular. P450 oxidado se convina con un sustrato farmacológico para formar un complejo binaro. NADPH dona un electron a la reductasa P450 que a su vez reduce el complejo oxidado P450-farmaco. Se introduce un segundo electron de NADPH a través de la misma reductasa P450 lo cual sirve para disminuir el O2 molecular y formar un complejo O2 activado-P450-sustrato. Disco complejo transfiere el O2 activado al sustrato farmacológico para formar el producto oxidado.

ENZIMAS HEPATICAS P450 HUMANAS

Isoformas de P450: CYP: IA2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C18, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3ª5, 4ª11 y 7 en el hígado de seres humanos.

De estas CYP1A2, 2ª6, 2B6, 2C9, 2D6, 2E1 y 3ª4 parecen las formas mas importantes, representan cerca de 15,4,1,20,5,10 y 30 % hepático total de P450.

CYP3A4 cataliza el metabolismo de mas del 50% de los fármacos de prescripción que se metabolizan en el hígado. Junto con UGT logran un 75% del metabolismo.

INHIBICION ENZIMATICA

Los fármacos que contienen imidazol se unen con firmeza al hierro hem de P450 y reducen el metabolismo de sutratos endógenos u otros medicamentos. El antibiótico clorafenicol se metaboliza por acción de CYP2B1 que modifica la proteína de P450 desactivando la enzima.

REACCIONES DE FASE II

Los conjugados son moléculas polares que se excretan con facilidad y a menudo son inactivas. La formación de aquellos incluye intermediarios de alta energía y enzimas de transferencia especificas. Tales enzimas se localizan en microsomas o en el citosol. De estas las transferasas de glucuronosilo de uridil 5-P2 son las enzimas mas dominantes.

El metabolismo de los fármacos y xenobioticos, las trasnferrasas citosolicas y microsomicas de glutatión también participan en el metabolismo de fármacos y en el de leucotrienos y prostanglandinas.

Las reacciones de la fase 2 son mas rapidas que las catalizadas por P450 por lo que pueden acelerar el metabolismo de fármacos.

METABOLISMO DE FARMACOS HACIA PRODUCTOS TOXICOS

El paracetamol es bastante seguro en dosis terapéuticas 1.2gr dia por adulto, se somete a glucorunidacion y sulfatación a 95%. Pero en dosis elevedas inhibe al CP450 probocando intoxicación hepática y muerte por toxicidad fulminante. La administración de n-acetilcisteina en las 8-6 hrs prevee efectos adversos.

RELEVANCIA CLINICA DEL METABOLISMO FARMACOLOGICO

La dosis y frecuencia de administración, varian entre distintos pacientes por:

1) Diferencias individuales2) Factores genéticos3) Factores dietéticos y ambientales4) Edad y sexo5) Interaccion entre fármacos durante el metabolismo: en la etapa aguda según las concentraciones

farmacológicas residuales en el sitio activo pueden inhibir por competencia el metabolismo de un fármaco administrado al mismo tiempo.

ENFERMEDADES QUE AFECTAN EL METABOLISMO FARMACOLOGICO

Incluyen hepatitis alcoholica, cirrosis alcoholica activa o inactiva, hemocromatosis, hepatitis activa crónica, cirrosis biliar y hepatits aguda vírica o farmacológica. Las cardiopatías limitan el flujo sanguíneo , las neumopatias con IR crónica y cáncer pulmonar, efectos de la disfunción endocrina, y disfunción tiroidea.

APRENDETE EL CUADRO 4.2 DE LA PAGINA 58.