FARMACOMODULACION DE LA SULFANILAMIDA

Anubis Vélez M.Universidad del Atlántico

Facultad de Ciencias BásicasPrograma de Biología

FARMACOMODULACION DE LA SULFANILAMIDA

Las sulfamidas dentro de los fármacos de los fármacos, tienen como objetivo la búsqueda en el mejoramiento de antibacterianos que en su practica pueden llevar a efectos adversos, consecuencia de la practica clínica de estos productos. Lo que lleva a la farmacomodulación, en el cual se crea prototipos de cabezas de series en otras áreas diferentes a las del fármaco original.

DIURÉTICOS SULFONAMÍDICOS

Los diuréticos sulfonamídicos son sustancias que producen una eliminación de agua y electrolitos en el organismo, en forma de orina o excremento (forma de diarrea). Los cuales pueden presentarse como:

Diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbónica

Diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbónica

En la utilización clínica de la sulfanilamida como agente antibacteriano se observo, que cuando se administraban altas dosis, los enfermos presentaban acidosis metabólica y excretaban orina alcalina.

HISTORIA DE DIURÉTICOS SULFONAMÍDICOS (INHIBIDORES DE LA

ANHIDRASA CARBÓNICA)

Fig. 1. En 1940, T. Mann y D. Keilin en la Universidad de Cambridge descubrieron que la sulfanilamida inhibe la anhidrasa carbónica, que por su analogía estructural, solo las sulfonamidas primarias, con grupo SO2NH2.

Grupo SO2NHR no son inhibidores de la anhidrasa carbónica.

Sulfadiazina y sulfatiazol.

En 1949, el clínico William Schwartz, administro por vía oral, sulfanilamida en altas dosis a enfermos con fallo cardiaco congestivo, pero abandono el ensayo por los efectos tóxicos causados por la altas dosis.

HISTORIA DE DIURÉTICOS SULFONAMÍDICOS (INHIBIDORES DE LA

ANHIDRASA CARBÓNICA)

A consecuencia de ello, W. Schwartz, R. Roblin y J. Clapp prepararon series de sulfonamidas de carácter acido mediante introducción del grupo SO2NH2 en sistema heterocíclico de electrón-atrayentes.

DIURÉTICOS SULFONAMÍDICOS

Fig. 2. En la farmacomodulación de la sulfanilamida I., en la búsqueda de nuevas sulfamidas antibacteriana resulto en el descubrimiento de los diuréticos sulfonamídicos y otros derivados.

Inhibidores de la anhidrasa carbónica

De la introducción del grupo SO2NH2 surge el derivado 1,3,4-tiadiazol, acetazolamida (Diamox, 1953), el cual la acetazolamida fue el primer diurético sulfonamídicos efectivo por vía oral.

HISTORIA DE DIURÉTICOS SULFONAMÍDICOS (DIURÉTICOS

AHORRADORES DE POTASIO)

Pero la alcalización de la orina producía acidosis metabólica que reducía la eficacia de las siguientes dosis.

Antes de la acetazolamida, se utilizaban estos diuréticos mercuriales administrados por vía parenteral.

Las tiazidas son diuréticos ahorradores de potasio que actúan a nivel del riñón para aumentar la perdida renal de agua y electrolitos sin proveer la perdida de potasio, que junto con otras drogas se utilizan para el tratamiento de la hipertensión y en el manejo de insuficiencia cardíaca congestiva.

TIAZIDAS (DIURÉTICOS AHORRADORES DE POTASIO)

Karl Beyer leyó el trabajo de Schwartz, en el cual observó que algunos de los diuréticos preparados en programas anteriores no solo incrementaban la excreción de iones de bicarbonato sino también de iones cloruro (Fig. 3.).

HISTORIA DE LOS DIURÉTICOS TIAZIDAS

Fig. 3. Karl Beyer (1914 - 1997), Farmacólogo de la compañía farmacéutica “Sharp and Dohme”. En 1953 se fusionó con Merk para dar origén a “Merk, Sharp and Dohme”

F. Novello, J. Sprague, K. Beyer y sus colaboradores iniciaron programas de preparación de sulfonamidas aromáticos (1,3-bencenodisulfonamidas), y comprueban que cuando un grupo amino se introducía en inhibidores de la anhidrasa carbónica. La diclorfenamida tenia lugar a un descenso en la actividad inhibidora, pero no se reducía la excreción de ion cloruro; y la salamida cloraminofenamida resulto ser un diurético efectiva en excretar electrolitos como el ion cloruro, sino se aumenta la excreción de bicarbonato.

HISTORIA DE LOS DIURÉTICOS TIAZIDAS

Sprague obtuvo la clorotiazida, benzotiadiazina resultante de la ciclación el N-formil derivado. El cual resulto ser un fuerte diurético por inhibir la reabsorción de cloruro sódico y agua en los túbulos renales.

CLOROTIAZIDO E HIDROCLOROTIAZIDA

Fig. 4. Comercializado por Merck, Sharp and Dohme como el primer diurético tiazídico, en 1957.

En consecuencia del éxito de la clorotiazida, grandes empresas comenzaron con programas para obtener nuevos diuréticos, lo que llevo a la creación de la hidroclorotiazida que era diez veces más potente que la clorotiazida. Preparado por el Dr. G. DeStevens en la compañía farmacéutica suiza Ciba.

CLOROTIAZIDO E HIDROCLOROTIAZIDA

Fig. 5. En 1959, Merck comercializo la hidroclorotiazida en especialidad de Hidrodiuril y Ciba en la especialidad de Exidrex.

Además de cumplir con un función diurética, las tiazidas también cumple con un efecto antihipertensor, en animales y en el hombre; en el cual cuando se da la eliminación del grupo SO2NH2 del compuesto aromático deja de realizar la actividad diurética pero sigue con el efecto de antihipertensor, como en el caso del diazóxido pero presenta efectos adversos que limitan su uso.

OTRAS FUNCIONES DE LAS TIAZIDAS

Fig. 6. La penicilina g, era la forma de tratamiento que se utilizaba antes de los diuréticos que administraba de forma parenteral de 3 a 6 horas .

FARMACOMODULACIÓN DE LA SULFANILAMIDA II.

Diuréticos de tiazidas, con generación de diuréticos sulfonamídicos.

La furosemida y otros compuestos sulfonamídicos como bumetanida y torasemida son los denominados diuréticos de asa, diuréticos más potentes y los más saluréticos, con una eliminación hasta del 20% al 30% de Na+ filtrado (diuréticos de alta eficacia o de alto techo).

DIURÉTICOS MÁS RENTALES Y EFECTOS ADVERSOS EN LA UTILIZACIÓN DE CIERTOS

DIURÉTICOS

Pero cuando estos diuréticos sulfonamídicos, se usan por tiempos prolongados producen serios problemas adversos como la perdida de potasio, produciéndose hiperuricemia y hiperglucemia (Fig. 7.).

DIURÉTICOS MÁS RENTALES Y EFECTOS ADVERSOS EN LA UTILIZACIÓN DE CIERTOS

DIURÉTICOS

Fig. 7. Hiperuricemia e Hiperglucemia.

Las sulfonamidas anti-glaucoma se han desarrollado a partir de la acetazolamida que se ha utilizado como prototipo.

SULFONAMIDAS ANTI-GLAUCOMA

SULFONAMIDAS ANTI-GLAUCOMA

En 1954, se observo que la acetazolamida disminuye la presión intraocular en pacientes con glaucoma (causa más frecuente de ceguera en el mundo, véase Fig. 8.), y con esta observación se utilizo junto con otras sulfonamidas obtenidas por la de la acetazolamida , como la metazolamida, ethoxolamida, etc.

Fig. 8. Causa de la glaucoma.

Estos tipos de sulfamidas se administraban por vía oral, pero la inhibición de la anhidrasa carbónica producía efectos secundarios en los pacientes. Por lo cual, con ayuda de la estructura cristalográfica de las isoenzimas de la anhidrasa carbónico dio paso al descubrimiento de la dorzolamida.

Se administraba por vía tópica en los comienzos de los 80, y por medio de la farmacomodulación de la ethoxolamida se obtiene buenos resultados a partir del 2-sulfonamido tieno [2,3-b]tiopirano.

TRATAMIENTO DE SULFONAMIDAS ANTI-GLAUCOMA

La dorzolamida, inhibidor de la isoenzima II de la anhidrasa carbónica, desciende la presión intraocular al ser administrada por vía local.

TRATAMIENTO DE SULFONAMIDAS ANTI-GLAUCOMA