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Fármacos osteofomadores y de efecto mixto
M. Muñoz Torres
Unidad de Metabolismo Óseo
Servicio de Endocrinología
Osteoporosis
Remodelado óseo
CLASIFICACIÓN DE FÁRMACOS ANTIOSTEOPORÓTICOS
Anticatabólicos
↑resistencia ósea
↓remodelado (↓BMU)
Conservación microarquitectura
Ligero / Moderado ↑DMO
Balance positivo BMU
Anabólicos
↑resistencia ósea
↑remodelado (↑ BMU)
Balance positivo BMU
Sustancial ↑DMO
Modelado y aposición perióstica
Reparación microarquitectura
Rigss & Parfitt, JBMR 2005
Mecanismo de aumento de de la resitencia ósea y disminución de la incidencia de fractura tras
tratamiento con fármacos anabólicos
Riggs BL. J Bone Miner Res 2005;20(2):177-184
Aumento del remodelado óseo(formacion > resorción)
Reanudaciónmodeladoperióstico
Balance positivodel
Remodelado
Reparación microarquitecturaModelado trabecular
Mejoriageometría
ósea
Aumento de DMO Trabecular +++
Cortical++
Mejoriamicroarquitetectura
Disminuciónfracturas
Mecanismo de acción de agentes anabólicos
E. Canalis et al, N Engl J Med 2007;357:905-16.
Tratamientos anabólicos● Basados en la accíon anabólica de PTH
► Teriparatida (hPTH 1-34)► PTH 1-84► PTHrP► Moduladores de los CasR
● Basados en la modulación de la via Wnt y BMPs► Ac antiesclerostina► Antagonistas de Dkk1 ► Receptores solubles de activina► Inhibidores proteasoma en OB
●Otros►Ranelato de estroncio
Tratamientos anabólicos en desarrollo:
Antagonistas Dkk1Fase I
Acs anti esclerostinaFase II
Krishnan V et al. J Clin Invest 2006; 116:202
Tratamientos anabólicos● Basados en la accíon anabólica de PTH
► Teriparatida (hPTH 1-34)► PTH 1-84► PTHrP► Moduladores de los CasR
● Basados en la modulación de la via Wnt y BMPs► Ac antiesclerostina► Antagonistas de Dkk1 ► Receptores solubles de activina► Inhibidores proteasoma n OB
●Otros►Ranelato de estroncio
Mecanismo anabólico de PTH
EFECTOS DIRECTOS SOBRE OSTEOBLASTOS:
-Aumento proliferación de OB
-Disminuye apoptosis OB
-Aumenta síntesis IGF 1
EFECTOS INDIRECTOS:
-Antagonista esclerostina
-Activación bone lining cells
Khosla S et al. J Clin Invest 2008; 118: 421.
Mecanismo de acción: Efecto dual de la PTH EXPOSICIÓN CONTINUA VS DIARIA INTERMITENTE
PTH intermitente1,2 PTH continua3
↑ RANKL↓ OPG
↑ Osteoclastos número/función
↑ Ca++ sérico
↓apoptosis de osteoblastos
+ las célulasde revesti-mientoóseo
↑RUNX2 ↑BMP↑Wnt↑ IGF I,II↑ anfiregulina
↑Osteoblastosdiferenciación/función
↑ masa ósea/resistencia
↓ RANKL↑ OPG
Resorción ósea neta
Formación ósea neta
Continua
Intermitente
↑ Resorción ósea neta
Formaciónósea neta
Continua
Intermitente
↑
1.Hock, y cols J Musculoskel Neuron Interact 2001;2:33-47.2. Marx SJ. 2000. N Engl J Med 343:1863–1875.
3. Ma y cols Endocrinology 2001;142:4047-4054.
• PTH sc intermitente (una vez al dia) x 7 dias• PTH continua implante osmótico x 7 dias
Numero de genes regulados ( ~4600 genes)
PTH intermitente vs. continua:Gene Array Analisis
173Continua
22Comun
19Intermitente
14 515 7
149 24
Onyia et al. J Cell Biochem 2005;95:403-418
Mecanismo de acción: Modelado/remodelado
Osteona en remodelación
Osteona en modelación–formación de hueso nuevo
Mezcla de osteona en remodelación-modelaciónFormación prolongada en osteona en remodelación
Ma, et al. J Bone Miner Res 2006;21:855-864
New Bone
New Bone
New Bone
TPTD induce formación de hueso nuevo (modelación) en superficies inactivas
Mecanismo de acción: Marcadores óseos Enfoques para el Tratamiento de la Osteoporosis
•Actúa sobre los osteoclastos− Reduce el recambio óseo
− Reduce las perforaciones trabeculares
− Aumenta la densidad de mineralización
− Reduce el riesgo de fractura
Tratamiento formador de huesoTratamiento antirresortivo
•Actúa sobre osteoblastos− Aumenta la formación ósea
− Aumenta el volumen óseo
− Restituye la microarquitectura esponjosa
− Aumenta el espesor cortical y mejora la geometría cortical ósea
− Reduce el riesgo de fracturas
McClung, et al. Arch Intern Med 2005;165:1762-1768Arlot, et al. J Bone Miner Res 2005;20:1244-1253
RESORCIÓN ÓSEA FORMACIÓN ÓSEA
Imágenes adaptadas de Canalis E y cols. N Engl J Med 2007;357:905-16.
1 10
20
30
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His AsnLeu
GlyLysHisLeuAsnSerMetGluArgValGlu
Trp
LeuArg Lys Lys Leu Gln Asp Val His Asn Phe
50
40
6070
80
- COOH
H2N -
hPTH 1-34Niallet al., Proc Natl Acad Sci USA (1974);71:384Jin et al. J Biol Chem (2000);35:27238
Hormona paratiroidea humana1-34 [teriparatida] y PTH 1-84
hPTH/PTHrPReceptor
hPTH (1-34)
TERIPARATIDA (hPTH [1-34]) ENOSTEOPOROSIS POSTMENOPÁUSICA
19 m. ECA de 1637 mujeres con OP postmenopáusica
0
5
10
15
%, ∆
bsl
0
2
4
6
8%
, ∆bs
l
0
0.25
0.50
0.75
1.00
RR paraVertebral Fx
0
0.25
0.50
0.75
1.00
RR paraNo-vertebral FxCL-DMO CF-DMO
↓ 54%↓ 53%↓65% ↓ 69%
20 µg/d 40 µg/d
En base a estos datos la FDA aprueba PTH (1-34) 20 µg/d para el Txde la OP postmenopáusica en Nov 2002
Neer RM et al. N Engl J Med 2001
Fracture Prevention TrialEfecto de Teriparatida sobre el riesgo de
fracturas vertebrales moderadas o severas
Neer et al. N Engl J Med 2001
0
2
4
6
8
10
*P <0.001 vs. placeboRR = relative risk vs. Placebo
ARR = absolute risk reduction
% o
f wom
en w
ith
> 1 m
oder
ate
or s
ever
e fr
actu
re
RR ↓ 90%*
RR ↓ 78%*
Placebo(42 / 448)
TPTD20(4 / 444)
TPTD40( 9 / 434)
ARR = 8.47%
ARR = 7.30%
3
3
Severefracture
Severefracture
Calidad Ósea
Teriparatida 20 µg/día mejora la microarquitectura ósea
Jiang UCSFMujer, edad: 65 añosDuración de la tratamiento: 637 días (aprox. 21 meses)
Cambio de DMO :⇒Columna Lumbar: +7,4% (media de grupo = 9,7 ± 7,4%)⇒Cadera Total: +5,2% (media de grupo = 2,6 ± 4,9%)
SeguimientoBasal
Datos de Jiang, J Bone Min Res 2003;18:1932-1941Eriksen, Drugs Today 2004;40:935-948
Fracture Prevention Trial Follow-up Study
Follow-Up(77% enrolled)
Visit 2(+18 months)
Período total de seguimiento (mediana): 50 meses
Fracture Prevention
Trial
Endpoint(median 20 months)
Visit 1(+6 months)
BaselineVisit 3
(+30 months)BMD
BMD
BMD BMD BMDx-ray
x-ray
x-ray
Lindsay et al. Endo Soc 2002
DMO columna lumbarTratamiento con antirresortivo tras teriparatida
Fracture Prevention Trial Follow-up StudyPe
rcen
t cha
nge
in B
MD
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
No fáramacos antiosteoporóticcos(n=144)
(+6 months) (+18 months) (+30 months)
Antirresortivos antes de 6 meses y continuadoshas al menos 24 meses (n = 65)Antirresortivos despues de 6 meses y continuados almenos 18 meses (n = 34)
Endpoint
Lindsay et al. Program & Abstracts, Endocrine Society 84th Ann Mtg June 19-22, 2002; #OR35-6
Fracture Prevention Trial Follow-up Study Curvas de Kaplan-Meier para fracturas no vertebrales
Prob
abili
ty o
f fra
c tur
e
Months since randomization
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 500.00
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
0.14
0.16
PlaceboTPTD20TPTD40
Log rank P-value = 0.009*Shown up to a median follow-up of 50 months
*
Prince et al., J Bone Miner Res 2005;
Fracture Prevention Trial Follow-up Study
J Bone Miner Res 2008;23:1591–1600
EUROFORS: Descripción del estudio
●503 mujeres posmenopáusicas recibieron Teriparatida durante 24 meses.3 grupos según tratamiento antirresortivo previo
recibido:►Sin tratamiento (n=84)►Pretratadas y sin evidencia de fracaso
terapéutico (n=134)►Pretratadas y con fracaso terapéutico (n=285)
Obermayer-Pietsch BM et al. J Bone Miner Res (2008); 23(10):1591-1600
Obermayer-Pietsch BM et al. J Bone Miner Res (2008); 23(10):1591-1600
0
0.02
0.04
0.06
0.08
0.1
0.12
NAIVE RESPUESTA AR ADECUADA
RESPUESTA AR INADECUADA
TOTAL
MED
IA D
EL C
AM
BIO
DM
O ±
EEM
(g/c
m2 ) 6 12 18 24
MESES
TODOS LOS CAMBIOS : p<0.001 VS BASALA p<0.001 VS NAIVEB p<0.01 VS NAIVE
EUROFORS Tratamiento con Teriparatida durante dos años continuados: Aumentos de DMO en CL
4.0
6.8
8.9
10.5
5.8
9.3
11.1
13.1
3.5
6.6
8.6
10.2
3.8
6.2
8.4
9.8
A
A
B
B
B
A
B
A
Conclusion: el tratamiento cont inuado con TPTD durante 24 meses mejora l o s p a r á m e t r o s d e resistencia ósea en CF
Journal of Bone and Mineral Research, Vol. 25, No. 3, March 2010, pp 472–481
Tratamiento con teriparatida (rhPTH 1-34) en
osteoporosis del varón
Ensayo con teriparatida en hombres: Diseño del estudio
• Ensayo prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo
• 37 centros de 11 países• 437 varones con:• - osteoporosis idiopática (223) • - osteoporosis hipogonadal (214)• Índice T de la columna vertebral o de la cadera < -2 DE
Tratamiento• aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego• 20 µg de teriparatida, 40 µg de teriparatida o placebo en una
autoinyección subcutánea diaria• suplementos de calcio (1000 mg/día) y vitamina D (400 - 1200 UI)
El tratamiento se interrumpió prematuramente tras una mediana de11 meses
Orwoll, y cols. J Bone Miner Res 2003; 18(1):9-17
Meses0 3 6 12
0
2
4
6
8
10
12
*
*
*
*
*
*
Placebo TPTD20 TPTD40
*P<0.001 frente al placeboOrwoll, y cols. J Bone Miner Res 2003; 18(1):9-17
Ensayo con teriparatida en varones Efectos sobre la DMO lumbar
Cam
bio
porc
entu
al m
edio
de
l val
or b
asal
± E
EM
Cambios en la DMO vertebral de mujeres y varones
Meses0 3 6 9 12 15 18
0.0
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
Cam
bio
en la
DM
O v
erte
bral
(g/c
m²)
MujeresVarones
TPTD20
Satterwhite y cols. Arthritis and Rheum 2001:44(9)(Suppl):S255
Incidencia de nuevas fracturas vertebrales de todos los varones (n=279)
Desde el periodo basal hasta los 18 meses de seguimiento
Porc
enta
je d
e va
rone
s co
n nu
evas
frac
tura
s ve
rteb
rale
s
P<0,05 frente al placebo
Kaufman et al. Osteoporos Int. 2005; 16:510-516
0
2
4
6
8
10
12
14
*
Total de nuevas fracturas Nuevas fracturas moderadas o intensas
103 92 84 176 103 92 1768412 5 5 10 7 1 1 2n
N
PlaceboTPTD20TPTD40TPTD combinado
N Engl J Med 2007;357:2028-39.
Método• Ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, con comparador activo y
controlado (76 centros)• Hombres (n=83) y Mujeres (n=345) de edad > 21 años
– > 5 mg/d de equivalente de prednisona durante > 3 meses antes del cribado.
– Columna lumbar, cadera total o cuello femoral con T-score ≤ -2.0 ó ≤ -1.0 con > 1 fractura por fragilidad.
• Pacientes aleatorizados a:– Teriparatida inyectable 20 µg/d más placebo vía oral O– Alendronato vía oral 10 mg/d más placebo inyectable
• Todos los pacientes recibieron 1000 mg/d de Calcio y 800 UI/d de vitamina D
Saag KG et al. N Eng J Med. 2007
DMO en Columna Lumbar
Alendronato N= 195 184 173 159 148 195Teriparatida N= 198 183 178 170 156 198
‡P<0.001 Teriparatida vs. AlendronatoSaag KG et al. N Eng J Med. 2007
Meses0 3 6 12 18 Última medida
0
2
4
6
8
10
Teriparatida
Alendronato
‡
‡
‡‡
Porc
enta
jede
l Cam
bio
en D
MO
Med
ia ±
ES 7,2%
3,4%
DMO en Cadera Total
Meses0 12 18 Última medida
0
1
2
3
4
5
Alendronato
Teriparatida
*
††
Porc
enta
jede
l Cam
bio
en D
MO
Med
ia ±
ES
3,6%
2,2%
Alendronato N= 176 157 144 176Teriparatida N= 185 167 156 185
Saag KG et al. N Eng J Med. 2007 *P<0.05; †P<0.01 Teriparatida vs. Alendronato
Número de Pacientes con Nuevas Fracturas Vertebrales y no Vertebrales
Alendronato Teriparatida Valor P
Vertebrales radiográficas 10/165 (6.1%) 1/171 (0.6%) 0.004
Vertebrales clínicas 3/165 (1.8%) 0/171 (0%) 0.07
No vertebrales 8/214 (3.7%) 12/214 (5.6%) 0.362
No vertebrales por fragilidad 3/214 (1.4%) 5/214 (2.3%) 0.455
Saag KG et al. N Eng J Med. 2007
DMO de columna lumbar (36 meses)
Alendronate n= 195 184 173 159 148 131 112 195
Teriparatide n= 198 183 178 170 156 136 123 198
*
a
Months0 3 6 12 18 24 36 Endpoint
Perc
ent C
hang
e in
BM
DM
ean
± SE
0
2
4
6
8
10
12
‡
‡
‡
‡ ‡
‡
Teriparatide
Alendronate
11.0%
4.2%
8.9%
5.3%
9.8%
5.2%
3.8%
8.0%
b
b
b
ba
bAlendronato
Teriparatida
MesesÚltima
Medición
% C
ambi
o en
DM
O L
umba
r(M
edia
+EE
)
Saag et al arthritis & Reumatism 2009
FRACTURAS VERTEBRALES(36 meses)Alendronato
(n=169)*Teriparatida
(n=173)* P-valorRadiográficas Vertebrales 13 (7.7%) 3 (1.7%) 0.007
Vertebrales Clínicas** 4 (2.4%) 0 0.037
Leves 7 (4.1%) 1 (0.6%) 0.026
ModeradasGraves
2 (1.2%)4 (2.4%)
2 (1.2%)0
0.9630.039
Fracturas
Saag et al arthritis & Reumatism 2009
Resultados con PTH 1-84: Estudio TOP
Efecto de la Hormona Paratiroidea Recombinante Humana, PTH (1-84),en Fracturas Vertebrales y en la Densidad Mineral Ósea de Mujeres Postmenopáusicas con Osteoporosis
Susan Greenspan et al. Annals of Internal Medicine 2007;146:326-339
Estudio TOP
Treatment of Osteoporosis with PTH
Pacientes
Variable principal de eficacia:
Fracturas vertebrales nuevaso empeoramiento
Variables secundarias:
• DMO por DEXA total, columnalumbar, fémur y radio distal
• Cambios calidad hueso• Marcadores remodelado óseo• Biopsia cresta ilíaca
Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble-ciego, comparativo con placebo
Objetivos y parámetros
– 2532 ♀– Osteoporosis
postmenopáusica– DMO baja en cadera o
columna lumbar, de acuerdo con:
• Si 45–54 añosT-score ≤-3.0 o T-score ≤-2.5 + fractura
• Si >55 añosT-score ≤-2.5 o T-score ≤-2.0 + fractura 18 meses
Pbo ( n= 1246)
PTH (1-84) 100 µg
(n=1286)
700 mg/Ca2+400 UI vit D
2 sem
Greenspan S et al. Ann Intern Med 2007;146:326-339
Reducción de fracturas vertebrales con PTH 1-84: Estudio TOP
Placebo PTH (1-84)
58% reducción
RR 0,42 (95% CI: 0.24-0.72, p=0.001)
3,4%
1,4%
0
1
2
3
4
42 18% d
e p
aci
en
tes
al
mes
18
Población ITT (n=2,532)
Greenspan S et al. Ann Intern Med 2007;146:326-339
Estudio TOP: Comparación subgrupos con/sin fracturas previas
Reducción fracturas vertebrales
53% reducción(95% CI: 0.23-0.98, p=0.040)
% d
e p
aci
en
tes
con
frx
al
mes
18
Placebo PTH (1-84)
2,08%
8,94%
0,67%
4,24%
Fractura Vertebral Prevalentebasal (n = 471)
Sin Fractura Vertebral Prevalentebasal (n = 2.059)
0123456789
21 721 10
68% reducción(95% CI: 0.14-0.75, p=0.006)
NNT: 22NNT: 71
Estudio OLES: Extensión abierta de 24 meses de eficacia y seguridad en
pacientes del estudio TOP
Población TOP:Mujeres con OP postmenopáusica y alto riesgo de fractura
PTH (1-84) n=781
Placebo n=900
• Seguridad 3 años• Eficacia:
– Cambios en DMO – Marcadores
óseos
PTH (1-84) n=1.681
18 m
Población Pacientes Objetivos y parámetros
PTH (1-84) n=781
Placebo n=900
6 m 12 m
Estudio OLESEstudio TOP
Greenspan SL et al. ASBMR 2006
Estudio OLES: Resultados
OLES fin tto Tiempo (meses)TOP BASAL OLES
BASAL
Cam
bio
% e
n la D
MO
de la
colu
mn
alu
mb
ar
(+/
-D
E)
Cambios medios desde el periodo basal en la DMO de la columna lumbar en el estudio TOP y datos preliminares del estudio OLES
Greenspan SL et al. ASBMR 2006
Mejoria de la estructura ósea con PTH 1-84
Cambios tras 18 meses. Imagen obtenida por microhistología (µTC 3D)(biopsia de cresta ilíaca, subestudio del estudio TOP)
• > Volumen óseo
• > nº trabéculas
• < Separación trabecular
• Mejor conectividad y resistencia
Recker RR et al, Bone 2009
Ranelato de estroncio: mecanismo de acción
DIFERENCIACION
OBOB
FORMACION
Pre-OB REPLICACION
OB
RESORCION
OC
ACTIVIDAD RESORTIVA
Pre-OC
Estroncio -
+
Estroncio
Estroncio -
Hueso
+ ACTIVIDAD FORMADORA
Marie PJ et al. Calcif Tissue Int. 2001;69:121-129.
El CaSr como potencial target del ranelato de estroncio
P.J. Marie / Bone 46 (2010) 571–576
Ranelato de EstroncioMecanismo de acción
bALP (ng/mL))
0
0.4
0.8
1.2 ***
* *
*****
s-CTX (pmol/L)
- 600
- 300
3 24 36 Meses0 6 12
*** *** * *****
Meunier PJ, Roux C, Seeman E et al. N Engl J Med 2004 ; 350:459-68
Reducción de fracturas vertebrales con ranelato de estroncio: Estudio SOTI
- 41%*
1er año 0-3 años
(%)
0
5
10
15
20
25
30
35
- 49%*
Osteoporos Int (2009) 20:1663–1673RR=0.51, 95%CI [0.36 ; 0.74] * p<0.001RR=0.59, 95%CI [0.48 ; 0.73] * p<0.001
placeboR Estroncio 2 g/dia
Meunier P J et al. N Engl J Med. 2004;
Reducción de fracturas no vertebralescon ranelato de estroncio
Estudio TROPOS* p=0.031
Reginster JY, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;.
95% Cl 0.66-0.98
Placebo% pa
tients
with
OP-
relat
ed m
ajor
non-
verte
bral
fractu
res o
ver 3
ye
ars
n=2537Strontium ranelate
n=2555
19%*
02
6
1012
8
4
Reginster JY, et al. Arthritis & Rheumatism 2008
J.Y. Reginster et al. / Bone 45 (2009) 1059–1064
Consideraciones estudios con osteoformadores
● Deficit de estudios comparativos frente a BPs● Reducción de riesgo de Fx vertebral es similar en
estudios de PTH 1-34 y PTH 1-84 en comparación con BPs
● No existen datos acerca de fractura de cadera● Otras pautas y la duración del del tratamiento deberían
ser estudiados● En pacientes de alto riesgo la terapia secuencial es una
opción atractiva
● Deficit de estudios comparativos frente a BPs● Reducción de riesgo de Fx vertebral es similar en
estudios de PTH 1-34 y PTH 1-84 en comparación con BPs
● No existen datos acerca de fractura de cadera● Otras pautas y la duración del del tratamiento deberían
ser estudiados● En pacientes de alto riesgo la terapia secuencial es una
opción atractiva
Guias de Práctica Clínica SEIOMM 2008-2009
Gracias