Fármacos sistémicos para hipertensión arterial y Diabetes Mellitus

8/13/2019 Frmacos sistmicos para hipertensin arterial y Diabetes Mellitus

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Farmacologa


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DM Se define como el incremento de la glucemia que surge

por secrecin nula o inadecuada de insulina por elpncreas, con o sin deficiencia de la accin de lahormona.


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DMCLASIFICACIN:

1. Diabetes Mellitus tipo 1

2. Diabetes Mellitus tipo 2 3. Otros tipos especficos de Diabetes

4. Diabetes Gestacional

5. Intolerancia a la glucosa y glicemia de ayunasalterada


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DM tipo 1 Caracterizada por una destruccin de las clulas beta

pancreticas, deficiencia Absoluta de insulina,tendencia a la cetoacidosis y necesidad de tratamientocon insulina para vivir (insulino-dependientes).


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DM 1 Se distinguen dos sub-grupos:

Diabetes autoinmune:

con marcadores positivos en un 85-95% de los casos,anticuerpos antiislotes (ICAs), antiGADs

(decarboxilasa del ac. glutmico)y anti tirosinafosfatasas IA2 e IA2 . Esta forma tambin se asocia a

genes HLA.


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DM1Diabetes idioptica:

Con igual comportamiento metablico, pero sin

asociacin con marcadores de autoinmunidad ni deHLA


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DM 1 BASES PARA EL DIAGNOSTICO:

Poliuria, polidipsia y perdida de peso.

Glucosa plasmtica de 126 mg/100 ml o mayor despusdel ayuno durante la noche documentada en ms deuna ocasin

Cetonemia, cetonuria o ambas.


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DM Estudios de laboratorio:

Qumica sangunea

Examen general de orinaCurva de tolerancia a la glucosa

Hemoglobina glucosilada


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DM 2 Caracterizada por insulino-resistencia y deficiencia

(no absoluta) de insulina. Es un grupo heterogneo depacientes, la mayora obesos y/o con distribucin degrasa predominantemente abdominal, con fuertepredisposicin gentica no bien definida(multignica). Con niveles de insulina plasmticanormal o elevada.


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DM 2 BASES PARA EL DIAGNOSTICO:

La mayora de los pacientes tiene ms de 40 aos de

edad y es obesaPoliuria, polidipsia, polifagia

Puede haber o no perdida de peso

Glucosa plasmtica de 126 mg/100 ml en ayuno.


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DMOtros tipos de diabetes:

Incluyen pacientes con defectos genticos en la

funcin de la clula beta como las formas llamadasMODY (maturity onset diabetes of the young).

con patologas pancreticas (pancreatectoma,pancreatitis aguda, pancreatitis crnica, neoplasia del

pncreas, hemocromatosis);


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DMAlgunos frmacos o txicos pueden producir diabetes

secundaria (corticoides, cido nicotnico, L-asparagina, interfern alfa, pentamidina) .

Enfermedades como los Sndromes de Down,Kleinefelter, Turner,enfermedad de Stiff-man y

Lipoatrofias.


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DMDiabetes gestacional:

Se caracteriza por hiperglicemia, que aparece en el

curso del embarazo. La diabetes gestacional puededesaparecer al trmino del embarazo o persistir comointolerancia a la glucosa o diabetes clnica.


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DMIntolerancia a la glucosa: se caracteriza por una

respuesta anormal a una sobrecarga de glucosasuministrada por va oral.


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DMTratamiento farmacolgico:

Insulina

Hipoglucemientes orales ( sulfonilurea, meglitinidas,derivados de D-fenilalanina, biguanidas,tiazolidinedionas, inhibidores de la glucosidasa alfa).


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DMInsulina: protena pequea con peso molecular de 5808

en seres humanos, contienes 51 aminocidosdispuestos en dos cadenas (A y B) unidos por enlacesde disilfuro.


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Insulina Humana

Cadena

Cadena

S

S S

S

COOHS S

S

S S

S

COOH

NH2 Phe

1

Val

2

Asn

3

Gin

4

His

5

Leu

6

Cys

7

Gly

8

Ser

9

His

10

Leu

11

Val

12

Glu

13

Ala

14

Leu

15

Tyr

16

Leu

17

Val

18

Cys

19

Glu

21

Arg

22

Gly

23

Phe

24

Phe

25

Tyr

26

Thr

27

Pro

28

Lys

29

Thr

30

Gly

20

NH2

S SGly

1

Ile

2

Val

3

Glu

4

Gin

5

Cys

6

Cys

7

Thr

8

Ser

9

Ile

10

Cys

11

Ser

12

Leu

13

Tyr

14

Gin

15

Leu

16

Glu

17

Asn

18

Tyr

19

Cys

20

Asn

21


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Insulina Secrecin de insulina: se libera de las clulas beta del

pncreas.

hiperglucemiaIncremento

intracelular deATP

Cierre de losconductos de potasiodependientes de ATP

Despolarizacinde las clulas

beta

Abertura de losconductos de

calcio

Incremento del calciointracelular y

estimulacin de lasecrecin de insulina


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Insulina Degradacin: se elimina por el hgado y los riones.

Vida plasmtica de 6 minutos y desaparece de lacirculacin de 10-15 min.

Para iniciar su accin debe unirse a receptores


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Insulina El receptor de la insulina es la combinacin de 4

subunidades enlazadas por disilfuro:

2 alfas que se encuentran fuera de la membrana

2 betas que atraviesan la membrana y sobresalen en elinterior del citoplasma,

La insulina se une a los receptores alfa.


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Insulina Tipos:

Humana

Anloga humana


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Insulina1. Accin rpida, cuya accin comienza en muy breve

plazo, aunque dura poco tiempo.

2. Accin breve cuya accin comienza en forma rpida.

3. Accin intermedia

4. Larga accin cuya actividad comienza lentamente.


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Insulina de accin rpida Lispro

Aspartato

Glulisina1. Permiten la reposicin pandrial

2. Se puede aplicar antes de cada comida

3. Reduce el peligro de hipoglucemia pospandrial

tarda.


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Insulina Lispro

Primer anlogo de insulina de accin rpida disponibleen el mercado

Cambio de la secuencia de Aa de la cadena beta enposiciones B28 y B29

Dmeros que se disocian rpidamente en el tejidosubcutneo

Igual afinidad por receptor de insulina e IGF-I que lainsulina humana

No datos de mayor mitogenicidad, ni antigenicidad quela insulina humana


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Insulina Humana

PHE

CADENA-

CADENA-

1

2

3

4

5

6

7

8

9

1011

12

1314

15 16 17 1819 20

2122

2324

25

26

27

28

29

1

2

3

4

5

6

7

89

10 11 12 13 1415

1617

18

19

20

21

S

S

S

S

S

S

VAL

ASN

GLN

HIS

LEU

CYS

GLY

SER

HISLEU

VALGLU

ALA LEU TYR LEU VALCYS GLY

GLUARG

GLYPHE

PHE

TYRTHR

PRO

LYS

THR

GLY

ILE

VAL

GLU

GLN

CYS

CYS

THRSER

ILE CYSSER LEU TYR

GLNLEU

GLU

ASN

TYR

CYS

ASN

30

1

8

9

10

2

3

4

5

S

GLY

SER

VAL

GLU

Insulina Lispro

PHE

CADENA

CADENA

2

3

4

5

6

7

1112

1314 15 16 17 18

19 2021

2223

24

25

26

27

28

29

1

6

7

89

10 11 12 13 1415

1617

18

19

20

21

S

S

S S

S

VAL

ASN

GLN

HIS

LEU

CYS

HISLEU

VALGLU

ALA LEU TYR LEU VALCYS GLY

GLUARG

GLY

PHEPHE

TYR

THR

LYS

PRO

THR

GLY

ILE

GLN

CYS

CYS

THR

SER ILE CYS SER LEU TYRGLN

LEU

GLU

ASN

TYR

CYS

ASN

30

DiMarchi et al. Peptides-Chemistry and Biology 1992:26-28.

Howey et al. Diabetes 1994; 43:396-402.

Anlogos de Insulina


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La insulina Aspart es una forma modificada deinsulina en la que un solo aminocido (prolina B28)se cambi por un residuo de cido asprtico. Este

cambio redujo la tendencia de la molcula aagregarse en la solucin, dando como resultado unaumento en la velocidad de absorcin posterior a lainyeccin por va subcutnea

A l d I li


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Thr

Lys

AspThr Tyr

PhePhe Gly

Arg

GluGly

Glu

Cys

Val

Leu

Tyr

Leu

Ala

Val

Leu

His

Ser

GlyCys

LeuHisGlnAsnValPheB1

Asn CysTyr

Asn

Glu

Leu

Gln

Tyr

LeuSer

CysIleSerThrCysCys

Gln

Glu

Val

Ile

Gly

A21

A1

B28B30

AspPro

Anlogos de Insulina


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Insulina de accin breveNovolin R ordinaria

Humulin R ordinaria

Hormona cristalina, soluble de accin breve Se manifiesta en termino de 30 min.

Alcanza su mximo 2 y 3 hrs despus de aplicarla.

Dura de 5 a 8 hrs


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Insulina intermedia y prolongadaAccin intermedia: NPH (protamina neutra de

Hagedorn o isofnica).

Comienzo de accin de 2 a 5 h

Duracin es de 4 a 12 h

Pueden ser combinadas con insulinas de accin rpida(lispro, aspartato).


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Insulina de larga accinInsulina glargina

Existe una fase en que su concentracin plasmtica esestable o en meseta.

Accin lenta(1 a 5 h)

Efecto mximo despus de 4 a 6 h

Persiste durante 11 a 24 h

Presentacin acida (pH de 4.0)


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Insulina Glargina Nuevo anlogo deInsulina de accin prolongada

Modificaciones a las cadenas de Insulina humana Substitucion de glicina en la posicion A21

Adicion de dos argininas en la posicion B30

Patron de liberacion gradual desde el sitio de inyeccion

1 5 10 1

5

2

0

Asp

Gly

Arg Arg

Substitucin

Extensin

1 5 10 1

5

2

0

Asp 2

53

0


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Hipoglicemiantes orales Secretagogos

Sulfonilureas

Meglitinidas Biguanidas

Tiazolidiodionas

Inhibidores de las alfa-glucosidasas


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Sulfonilureas Son compuestos sintticos derivados de la sulfonilurea,con sustituciones en los grupos urea y benceno.


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Farmacocintica Se absorben rpidamente en el tubo digestivo y se

unen a protenas plasmticas.

En el hgado se transforman en metabolitos que sonexcretados fundamentalmente por el rin, conexcepcin de la gliquidona cuya excrecin se produce

principalmente por va biliar.


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Mecanismo de Accin

Las sulfonilureas se unen al receptor de sulfonilurea en lasuperficie de la clula pancretica.

Este receptor est muy relacionado con las subunidadesde un canal de potasio sensible a ATP (kir6.2)

La unin de la sulfonilurea al complejo del receptorkir6.2 resulta en el cierre de los canales de potasio einhibicin del f lujo de salida de este ion.


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Mecanismo de accin

Esto resulta en la despolarizacin de la clula y en laapertura de los canales de calcio dependientes devoltaje.

Esta entrada de calcio causa la contraccin de losmicrotbulos y por lo tanto la exocitosis de lainsulina a partir de las vesculas.


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Sulfonilureas de primera generacin

I. Tolbutamida

II. Clorpropamida

III. Tolazamida

IV. Acetohexamida


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Tolbutamida La tolbutamida se absorbe bien pero se oxida

rpidamente en el hgado

La duracin de su efecto es de 6 a 10 hrs. Su administracin es mejor en dosis divididas

Se puede iniciar con 500 mg antes de cada comida y

antes de acostarse y despus un mantenimiento de1000 a 1500 mg da.


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Clorpropamida Se metaboliza lentamente en el hgado y un 20 a 30% se

excreta sin cambios en la orina.

Su vida media es de 32 hrs

Est contraindicada en pacientes con insuficienciaheptica o renal.

La dosis de apoyo promedio es de 250 mg en una sola

toma por la maana.


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Sulfonilureas de segunda generacinI. Glibenclamida

II. Glipicida

III. Glimepririda

IV. Glibrido

V. Gliquidona

VI. Glisentida


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Glibenclamida Se absorbe rpido por va oral y se une a protenas

plasmticas para ser excretada principalmente en laorina.

Su pico mximo se alcanza a las 2 a 4 hrs tras suadministracin.

Su vida media es de aproximadamente 5 hrs.

La dosis inicial es de 2.5 mg da hasta un mximode 15 a 20 mg diarios fraccionados en 3 tomas


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Glipicida El 90% se metaboliza en hgado a productos inactivos

y slo el 10% se excreta sin cambios en la orina. Su vida media es breve (de 2 a 4 hrs) Su absorcin se retarda con los alimentos por lo que

debe ser ingerida 30 min antes del desayuno. La dosis recomendada de inicio es de 5 mg/da hasta

30 mg/da.


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Glimepirida Es metabolizada totalmente en el hgado a sus

metabolitos inactivos

Tiene una accin prolongada y su vida media es de 5hrs

Puede administrarse en una sola toma al da.

La dosis va de un miligramo diario hasta 8 mg comodosis mxima


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Efectos secundarios Los principales efectos secundarios son

hipoglucemiay ganancia de pes

En las sulfonilureas de primera generacin tambinllega a presentarse exantema cutneo, ruborhipermico relacionado con la ingesta d alcohol ehiponatremia


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Nateglinida y Repaglinida La repaglinida es un frmaco derivado del cidocarbamoilmetilbenzoico y la nateglinida es un cidoamino derivado de la D-fenilalanina.

Ambos promueven la liberacin de insulina por unmecanismo similar al de las sulfonilureas.


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TiazolidinedionasLas tiazolidinedionas (TZD) actan como ligandos delreceptor gamma activado por proliferador deperoxisomas (PPAR), estos receptores modulan la

transcripcin de una serie de genes sensibles a lainsulina que participan en el metabolismo de lpidos ycarbohidratos.


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Mecanismo de AccinAumentan la sensibilidad a la insulina en los tejidos

perifricos, bsicamente hgado y tejido adiposo.

En el hgado esto provoca una disminucin en laproduccin heptica de glucosa


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Pioglitazona Despus de la administracin oral en ayuno seobservan concentraciones mximas en 2 horas.

Las concentraciones sricas permanecen elevadasdurante 24 horas despus de una dosis diaria nica.


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Efectos Secundarios Los principales efectos secundarios son la ganancia de

peso, anemia y edema que puede llegar a edemapulmonar y falla cardiaca congestiva.

La ganancia de peso es similar a la observada con lassulfonilureas.


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DosisPioglitazona:

En pacientes no controlados en forma adecuadacon dieta y ejercicio, se puede iniciar monoterapiacon a 15 30 mg una vez al da con o sin alimentos

Para pacientes que no responden adecuadamente

a la monoterapia, deber considerarse eltratamiento combinado.


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Inhibidores de la -glucosidasaAcarbosa

Miglitol (no disponible en Mxico)


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Mecanismo de accinActan inhibiendo a la -glucosidasa, enzima

responsable de romper los oligosacridos y disacridosen monosacridos para permitir su absorcin.

Este retardo en la absorcin de carbohidratosdisminuye la hiperglucemia postprandial


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Efectos SecundariosLos principales efectos secundarios son

gastrointestinales: distensin abdominal, diarrea yflatulencia que se presentan hasta en el 20% de lospacientes. Esto puede evitarse o disminuirse si seinicia el tratamiento con dosis bajas y se sigue la

dieta estrictamente.


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DosisLa dosis inicial de acarbosa (nico disponible enMxico) es de 50 mg cada 8 hrs y debe administrarse

justo antes de cada comida.


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BiguanidasProvienen de la unin de dos molculas de guanidina.Los ms importantes agentes son:

Fenetilbiguanida o fenformina Butilbiguanida o buformina

Dimetilbiguanida o metformina


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Mecanismo de AccinSu accin an no se encuentra del todo definida.

Se sabe que disminuyen la liberacin de glucosa por elhgado.

Disminuyen la gluconeognesis


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Mecanismo de accin

Al bloquearse la sntesis de cidos grasos sepromueve su oxidacin contribuyendo a la

disminucin de la grasa corporal.


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Farmacocintica Metformina se absorbe bien por va oral, no se une a

protenas plasmticas y no sufre biotransformacin, el

90% se elimina por va renal

Metformina puede ser utilizado como monoterapia o encombinacin con otros HGO.


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Efectos SecundariosDolor e inflamacin abdominal, anorexia ydiarrea se observan en 10 a 15% de lospacientes dependiendo de la dosis.


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DosisLa dosis inicial es de 500 mg/da

Dosis mxima: 2550 mg/da

La dosis debe ser dividida ya que el tomar ms de 850mg en una sola toma puede ocasionar efectos

gastrointestinales importantes


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Medicamentos sistemicos


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Definicin La Hipertensin arterial es un aumento de la

resistencia vascular debido a vasoconstriccinarteriolar e hipertrofia de la pared vascular que

conduce a elevacin de la presin arterial sistmica140/90 mmhg.


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Clasificacin Hipertensin primaria o esencial es el termino que se

aplica a 95% de los casos en que no es posibleidentificar la causa.

Hipertensin secundaria. Alrededor del 5% de lospacientes con hipertensin tiene causas especficasque se identifican (aldosteronismo primario,enfermedad reno vascular, etc.)


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ClasificacinCategora Sistlica DiastlicaOptima < 120 =180 >= 110

Hipertensin sistlicaaislada

> =140


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Manifestaciones clnicas

1. Enfermedad silenciosa,

2. 60% d hipertensos ignoran estar enfermos

3. Prcticamente asintomtica: cefalea y mareo

inconstantes. Magnitud q/no guarda relacincon el grado de elevacin

4. Lecturas de presin constituyen:

a. nico dato p/diagnosticar hipertensin

b. Parmetro que gua el tratamiento


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Diagnostico En pacientes de 18 aos o ms, el diagnstico de

hipertensin arterial se establece con la elevacinsostenida de la presin arterial sistmica con cifras

iguales o mayores de 140/90 mmHg. Se debe tomar lapresin arterial de manera sistematizada y empleandouna tcnica adecuada


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Pruebas diagnosticasEn los pacientes hipertensos debe efectuarse, frmularoja, creatinina srica, glucosa srica, electrolitos (Na,K, Ca), colesterol total, HDL, triglicridos y cido

rico. Solicitar radiografa de trax.

ECG


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Tratamiento farmacolgico Se recomienda como orden de preferencia en la

seleccin de antihipertensivos, el siguiente:

Inhibidores de ECA, dosis bajas de tiazidas, beta-bloqueadores y calcio antagonistas.

Cuadro 16-1 Frmacos tiles en el tratamiento


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de la hipertensin arterial

1. Diurticos. Clortalidona, hidroclorotiazida

2. Inhibidores del sistema renina-angiotensina:

a. Inhibidores de IECA: captoprilo, enalaprilo, ramiprilo

b. Antagonistas de los receptores a angiotensina: losartn,

candesartn, valsartn

3. Bloqueadores de los canales de calcio: nifedipina, amlodipina

4. Inhibidores del sistema nervioso simptico:

a. Antiadrenrgicos : prazosina

b. Antiadrenrgicos : metoprololc. Inhibidores del tono simptico central: metildopa, clonidina

5. Vasodilatadores directos: hidralazina, nitroprusiato de sodio


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Clortalidona, hidroclorotiazida

Diurticos antihipertensivos: clortalidona


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Diurticos antihipertensivos: clortalidona,

hidroclorotiazida

Inhiben al transportadorde sodio y cloro (tbulodistal) su reabsorcin y su

excrecin Efecto natriurticomoderado y sostenido-til

como antihipertensivo lquido intersticial y

plasmtico: retorno

venoso, el gasto cardiacoy la presin arterial, elltimo parmetro semantiene


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Bloquea la formacin o accin de uno de los vasoconstrictores ms potentes

Inhibidores de ECA: captopril, enalapril


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Angiotensina II: tono simptico, secrecin aldosterona, bradicinina

(vasodilatacin) y retencin de sodio y agua resistencia perifrica,

No el gasto, no frecuencia ni la contractilidad cardiacas Captopril es protector cardiaco y renal (los pacientes viven ms)

Ef t d i i hibid d ECA


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Efectos secundarios inhibidores de ECA

TA de personas normotensas

Hipotensin: riesgo de sncope con 1 dosis Hiperpotasemia, supervisar niveles tos seca c/hipersensibilidad y ardor de

garganta (5-35%). Contraindicado eninsuf. renal

Angioedema toma un IECA?

Inflamacin de dermis y tejido subcutneo/submucoso.


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Antagonistas de receptor para angiotensina II (ARA) Losartan,candesartn, telmisartn Antagonistas selectivos de AT1; antagoniza acciones perifricas de

angiotensina II Reduce la resistencia perifrica Reduce la hipertrofia cardiaca

Todos lo beneficios de los IECA? Admn oral Contraindicados durante el embarazo RAF: cefalea, mareo Precaucin al conducir y/o manejar maquinaria debido al mareo


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Nifedipina, amlodipina


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Bloqueadores de los canales de calcioNifedipina, amlodipina, diltiazem,verapamilo Bloquean canal tipo L (lento) en corazn y msculo

liso: a. coronarias y vasos perifricos (arterias,arteriolas y venas).

Vasodilatacin: disminuye presin total: sistlica,diastlica, media. Estreimiento (efecto adverso)

Usos: hipertensin en pacientes con: asma, diabetes, enf.

coronaria, enf. vascular perifricaAdmn. oral; nifedipina en formulaciones de

liberacin prolongada

Efectos secundarios del bloqueo de


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Efectos secundarios del bloqueo de

canales para calcio

Dispepsia, malestarabdominal

Dolor muscular, fatiga No administrar verapamilo

en pacientes con enf.cardiaca congestiva, debidoa su efecto inotrpiconegativo (bradicardia)


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Antiadrenrgicos 1: prazosinaAntiadrenrgicos 1: metoprololInhibidores del tono simptico central: metildopa, clonidina

A ti d i i


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Antiadrenrgico 1: prazosina

Antagonista competitivo de receptores 1en arteriolas y venasAccin q reduce resistencia perifrica y retorno venoso,

Efecto relativamente rpido (1-2 h) y breve (8-10 h): til enURGENCIAS HIPERTENSIVAS

Alternativo en hipertensin leve-moderada, a menudocombinado (diurtico o bloqueador, y ajustar dosismenor).

Mnimo efecto sobre gasto cardiaco, volumen renal yfiltracin glomerular

Efectos secundarios: Fenmeno de primera dosis: hipotensinpostural, taquicardia, palpitaciones, sncope, vrtigo

Antiadrenrgicos : atenolol metoprolol


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frecuencia, contractilidad y gasto cardiaco

Inhiben liberacin de renina (antagonismo 1 en cl.yuxtaglomerular)

Eleccin en pacientes:


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Efectos secundarios, bloqueadores

Bradicardia

HDL, de triglicridos nterrupcin abrupta, puede provocarhipertensin

Antihipertensivos simpaticolticos de accin


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Antihipertensivos simpaticolticos de accin

central central: clonidina, metildopa

Agonistas de receptores adrenrgicos de 2neuronales cuyas descargas generan la actividad

simptica Puesto que estos receptores son inhibidores, su

activacin disminuye la actividad neuronal, de loque resulta una reduccin de la presin arterial y de

la funcin cardaca.

Clonidina metildopa


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Clonidina, metildopa

Clonidina es un agonista 2 central, oral.

hipotensin por actividad de SN simptico, til: hipertensin moderada resistente a otros

frmacosy dao renal

Metildopa acta mediante su metabolito metilnoradrenalina

Ninguno es antihipertensivo de 1alnea, por la frecuencia deefectos indeseables:

Ambos producen somnolencia, sequedad de boca

hipertensin de rebote al suspender el tratamiento(clonidina)

formacin de anticuerpos antieritrocitos-anemiahemoltica (metildopa).


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Hidralazina, nitroprusiato de sodio


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Nitroprusiato de sodio Profrmaco, biotransforma en xido ntricoEstimulante de guanilato ciclasa y produccin de GMPc en

msculo liso vascular

Efectovasodilatador arterial y venoso

til en urgencia y emergencias hipertensivas

Necesaria infusin continua para mantener efecto

RAF: con taquicardia refleja, hipotensin por

sobredosis No admn oral: se hidroliza a cianuro. Se trata

con hidroxocobalamina (vita. B12).


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Hidralazina Es un derivado de hidrazina, dilata las arteriolas perono las venas.

Se utiliza para la hipertensin grave.

Sus efectos adversos ms frecuentes son cefalea,nausea, anorexia, palpitaciones.


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Fármacos sistémicos para hipertensión arterial y Diabetes Mellitus

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