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Introduccin a la Farmacologa de la Motilidad Uterina.Tocolticos

Carmine Pascuzzo Lima

ANATOMA DEL TERO

El tero es un rgano muscular (miometrio), cubierto en parte por el peritoneo o serosa, con una

cavidad triangular recubierta por una capa de tipo epitelial, el endometrio; esta cavidad se contina en

el canal cervical. Est situado en la cavidad

plvica, entre la vejiga y el recto, con su porcin

inferior (el cuello) proyectndose en la vagina. Es

una estructura piriforme, que se torna globulosa

ante el cambio de contenido que ocurre durante el

embarazo. En su extremo superior, que se conoce

como fondo uterino, se insertan, en forma

simtrica, las trompas uterinas, que proporcionan

el camino final a recorrer por los espermatozoides

para el logro de la fecundacin y por el vulo, de manera reversa, para la implantacin, en caso de

haber sido fecundado o su eliminacin, en caso de no haberlo

sido ( menstruacin). Al corte, se puede observar que en el

cuerpo uterino existe un espacio virtual, con forma de

tringulo, que se contina con el canal cervical.

FISIOLOGA DEL TERO

Dado que el tero es, como se dijo, un rgano muscular, es

evidente que su fisiologa tendr que ver principalmente con

su contractilidad. El miometrio puede contraerse en cualquier

momento, sin embargo, su capacidad vara mucho con respecto al estado fisiolgico de la mujer. El

tero, de una manera anloga si se quiere a la del corazn, puede mostrar actividad elctrica (y, por

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ende, contrctil) espontnea significativa, al parecer proveniente de zonas marcapaso, que se

ubicaran cerca de la insercin de las trompas uterinas, favoreciendo una contraccin de arriba abajo,

que facilita la eliminacin del contenido. Esta transmisin elctrica se facilita por uniones estrechas de

las clulas.

Ca++

RSP

Calmodulina

Complejo Ca++-Calmodulina

Ca++

Ca++

Cinasa de la

cadena ligera de

Miosina (MLCK)

MLCK-P

Menor afinidad porCa++-Calmodulina ==>

menos sensible aactivacin

ATP

AMPc

Cinasa

Adenilciclasa

+

Cadena ligera

de Miosina

CL-Miosina

FDE

ATP

ADP

CL-Miosina-PO4

Actina

Contraccin

En la figura se esquematiza la manera en que se produce la contraccin uterina. Como era de esperarse,

la misma depende de manera vital de la presencia de Calcio, tanto extra como intracelular (almacenado

en el retculo sarcoplsmico - RSP-) y, adems, de la fosforilacin de las cadenas ligeras de miosina,

gracias a una cinasa dependiente de calmodulina (MLCK).

Es de hacer notar que el AMPc es capaz de inducir inactivacin (por fosforilacin) de la cinasa de la

cadena ligera de miosina.

La contraccin uterina tiene una rica regulacin, basada en los siguientes aspectos:

1.Regulacin autonmica: tanto simptica como parasimptica, con un predominio claro de laprimera. La regulacin simptica incluye accin en receptores 1 y receptores 2, mediando

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contraccin y relajacin, respectivamente. La activacin parasimptica media constriccin, siendo

de mayor importancia en la mujer no embarazada, en la cual facilita la menstruacin.

2.Regulacin por mediadores sintetizados in situ: las prostaglandinas, en general, tienden a mediarefectos de estimulacin de la contraccin uterina.

3.Regulacin endocrina: implicando efectos opuestos de los progestgenos y los estrgenos, como semuestra a continuacin:

a.Progesterona: hormona que induce un efecto inhibitorio, siendo la encar-gada delmantenimiento del embarazo. Media:

-Hiperpolarizacin refractariedad a los estmulos constrictores-Mayor fijacin de Ca++ al RSP, hacindolo menos disponible para el proceso contrctil-Menor liberacin de Araquidonato y, por ende, menor sntesis de prostaglandinas-Menos receptores a oxitocina y alfa adrenrgicos, que median contraccin

b.Estrgenos: son promotores de la contraccin uterina, incluyendo estos mecanismos:-Ms uniones estrechas entre clulas miometriales, lo que conlleva a una transmisin rpida

del estmulo

-Mayor Unin a protenas plasmticas de la Progesterona-

Mayor sntesis de Prostaglandinas

-Ms receptores a oxitocina y alfa adrenrgicos.4.Otros: se han implicado tambin otros diversos factores, como la endotelina, el factor activante

plaquetario, las citoquinas etc.

PARTO

El parto es el proceso que pone fin al embarazo, con la salida del feto y la placenta. Gracias a los

cambios en los niveles de los mediadores citados, se desencadena una serie de acontecimientos

fisiolgicos que llevan a que el tero se vuelva excitable hasta el punto de presentar contracciones muy

potentes y rtmicas, lo que provoca la expulsin del feto. En el embarazo, generalmente se mantiene

una alta relacin progesterona/estrgenos, que cambia lentamente al principio y, cerca del momento del

parto (semanas 34-36), se invierte bruscamente, aumentando la excitabilidad y favoreciendo el inicio

del trabajo de parto (ms o menos a las 40 semanas). As pues, la contractilidad uterina vara

ampliamente segn el momento del embarazo.

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Aunque se acepta que este cambio de relacin, el aumento del volumen del contenido (feto + placenta),

el aumento de la actividad fetal y cambios en la protena G tienen mucha importancia en el inicio del

trabajo de parto, an no se ha establecido un factor especfico que pueda considerarse como el

desencadenante del mismo.

FARMACOLOGA DEL TERO

Se dirige fundamentalmente a la regulacin de su contractilidad, aumentndola, gracias al uso de

frmacos uteroestimulantes u oxitcicos, o disminuyndola, por utilizacin de relajantes uterinos o

tocolticos.

Tocolticos Oxitcicos

Mecanismos

Disminucin de los niveles de Calcio

Aumento de los niveles de ampc

Aumento de los niveles de Calcio

Disminucin de los niveles de AMPc

Usos Trabajo de parto prenaturo

Inducir o acelerar el trabajo de parto

Inducir aborto (teraputico en el pas)

Impedir atona postparto: control de

hemorragia

Representantes

Agonistas Beta 2

Sulfato de magnesio

Etanol

Otros: Inhibidores de la sntesis de

prostaglandinas, Bloqueantes de los

canales de calcio, antagonistas de la

oxitocina

Oxitocina

Prostaglandinas

Alcaloides del ergot

Mifepristona

Soluciones Hipertnicas

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TOCOLTICOS

Agonistas Adrenrgicos Beta2

Este grupo de frmacos est caracterizado por presentar una accin estimuladora de los receptores 2

adrenrgicos, con pequea accin sobre los 1. Algunos representantes son el Fenoterol, la Isoxuprina,

la Ritodrina, el Salbutamol y la Terbutalina, de los cuales el primero (Segamol) es uno de los de ms

amplio uso en el pas, aunque no muestran muchas diferencias en cuanto a sus acciones farmacolgicas

(pero s algunas respecto a su selectividad 2). El mecanismo de accin, comn a la activacin de los

receptores adrenrgicos, incluye la activacin de la Adenilciclasa, con aumento de AMPc; esto lleva

a la disminucin del calcio disponible, con inhibicin de la cinasa de la cadena ligera de miosina.

Acciones

Las mismas estn relacionadas a la activacin de los receptores -adrenrgicos especficos:

-Activacin 2 -Activacin 1oRelajacin msculo liso gastrointestinal oEstimulacin cardacaoVasodilatacin: Taquicardia refleja oLiberacin de ReninaoBroncodilatacinoHiperglicemia

Farmacocintica

Se absorben rpida aunque incompletamente por va oral; sin embargo, la proporcin de absorcin

generalmente permite alcanzar niveles teraputicos. Pueden excretarse por va renal como metabolitos

conjugados inactivos o en forma inalterada. El uso intravenoso es comn para el comienzo de la terapia

tocoltica, seguida de mantenimiento por va oral.

Reacciones Adversas: Son ms notorias ante la administracin parenteral:

-MaternasoHiperglicemia oAngina oHipotensin oEdema PulmonaroTaquicardia oHipokalemia oAnsiedad

- FetalesoHipoglicemia oCardiovasculares (semejantes a las maternas)

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Sulfato de Magnesio

Es una sal fuerte, que disocindose, libera el in Mg++, el cual, por su similitud con el Calcio, induce un

desacoplamiento no-selectivo del proceso excitacin-contraccin. Este proceso se ve antagonizado

competitivamente por la administracin de sales clcicas, como el gluconato de calcio. Este tipo de

antagonismo del magnesio se muestra en todos los fenmenos de excitacin que requieren calcio,

incluyendo procesos de neurotransmisin. Adems de lo descrito, el magnesio puede ser regulador

alostrico de la funcin de oxitocina, lo que podra contribuir a su mecanismo de accin.

El sulfato de magnesio se administra por infusin intravenosa y su excrecin es renal. Su uso clnico

bsico es como tocoltico; en la prevencin de las convulsiones preclmpticas.

Efectos Adversos

Son dependientes de la dosis administrada (mayor ante dao renal, por ser su va de excrecin)

-Maternos:oDosis Teraputicas (4-8 mEq/l): Hipotensin leve, calor, ruboroDosis mayores (8-10 mEq/l): Hipotona Paro respiratorio; HiporreflexiaoDosis Altas (15-20 mEq/l): Inhibicin de la conduccin cardaca Paro

- Fetal: Hipotona, somnolencia

Calcioantagonistas

Los calcioantagonistas utilizados para toclisis son los agentes de tipo dihidropiridnico, como la

nifedipina y la nicardipina. Se trata de frmacos que inhiben los canales de Calcio, causando relajacin

del msculo liso uterino, vascular y vesical. Aunque se trata de agentes capaces de disminuir la presin

arterial significativamente en embarazadas hipertensas, en las normotensas no se observa este efecto,

por lo que se pueden administrar dosis relativamente altas sin inducir hipotensin.

Diversos ensayos controlados indican que los calcioantagonistas pueden mostrar una eficacia semejante

a las de los agonistas beta2-adrenrgicos, pero podran ser mejor tolerados, especialmente desde elpunto de vista cardaco.

Inhibidores de la Prostaglandina sintetasa

Hay evidencia inequvoca de que las prostaglandinas, especialmente las producidas especficamente en

el mismo tero, tienen un papel fundamental en el inicio y mantenimiento del trabajo de parto.

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Especficamente, las prostaglandinas inducen la motilidad miometrial y regulan la produccin de los

cambios que llevan al borramiento del cuello uterino; adicionalmente, podran relacionarse con otras

funciones, entre los cuales se cuentan la adaptacin fetal al trabajo de parto, participacin en la rotura

de membranas y la modulacin del flujo placentario. Los antiinflamatorios no esteroideos tienen la

capacidad de inhibir ms del 80 % de la sntesis de prostaglandinas de accin uterina, por lo que se

impide la accin de estos autacoides tanto en el inicio como en el mantenimiento del trabajo de parto.

Entre estos agentes se encuentran la Indometacina, la aspirina, el cido mefenmico, el cido

flufenmico, el ibuprofeno y el naproxeno.

Antagonistas de la Oxitocina

El Atosibn es un pptido de sntesis capaz de inhibir de manera competitiva a los receptores de la

oxitocina. Dado su mecanismo de accin, se presupuso inicialmente que su accin debe ser mucho mas

utero-selectiva que la de cualquiera de los otros tocolticos existentes, por lo que su perfil de seguridad

debera ser ms favorable, tanto desde l punto de vista materno como fetal. Aunque hasta la fecha se ha

realizado un nmero relativamente reducido de ensayos clnicos, los mismos indican que la eficacia

tocoltica del Atosibn podra ser igual o incluso ligeramente superior a la de los agonistas beta2-

adrenrgicos, mientras que su perfil de reacciones adversas sera claramente mejor.

Dado que ocupan el mismo receptor, hasta ahora no se ha podido determinar cunto del efecto del

atosibn se debe realmente a su antagonismo de la oxitocina y cunto al antagonismo de la vasopresina.

Etanol

El etanol es un inhibidor central de la liberacin de la hormona antidiurtica y de la oxitocina. Aunque

es eficaz en la disminucin de la motilidad uterina ya no se utiliza, en parte por la disponibilidad de

agentes ms seguros y en parte por el hecho de que su accin tocoltica solo se logra a concentraciones

casi intoxicantes.

BIBLIOGRAFA

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La clave de todo es la paciencia. Un pollo se obtiene empollando el huevo, no rompindolo

Arnold Glasow