MEDISAN 2003;7(2):89-99

Instituto Superior de Ciencias Mdicas Facultad de Medicina No. 2 FENILCETONURIA: BASES MOLECULARES E IMPLICACIONES SOCIALESDra. Mara de los Milagros Rivas Canino, Pacheco 3 y Dra. Gladis Rivas Canino 41

Lic. Aglae Cceres Diguez,

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Dra. Natacha Mora

RESUMEN La fenilcetonuria clsica se incluye entre los denominados errores congnitos del metabolismo de los aminocidos y se debe a una deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa, que provoca una acumulacin de fenilalanina y algunos metabolitos derivados. En los pacientes no tratados, estas alteraciones metablicas causan un dao cerebral posnatal, con el consiguiente retraso mental, lo cual ocasiona grandes problemas al individuo, la familia y la sociedad. El desarrollo social, cientificotcnico y en especial de la biotecnologa y la bioqumica han permitido esclarecer molecularmente algunas interrogantes en relacin con la enfermedad. A los efectos se hizo una revisin bibliogrfica para precisar las bases moleculares e implicaciones sociales de dicha afeccin, donde se destaca la funcin de la bioqumica como ciencia y su contribucin a la prevencin, diagnstico y tratamiento de la fenilcetonuria, en virtud de lo cual se evitan las graves consecuencias sociales. Descriptores: NIO; FENILCETONURIAS/prevencin & control/diagnstico/terapia; ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO DE LOS AMINOCIDOS; FENILALANINA; BIOQUMICA; RETARDO MENTAL/ etiologa/prevencin & control; MANIFESTACIONES NEUROLGICAS; DIETA Lmites: HUMANO-LACTANTE-INFANTE-NIO-RECIN NACIDO Uno de los hechos ms sobresalientes en la historia de la bioqumica fue su unin con la medicina, lo cual determin una nueva etapa en el desarrollo de ambas ciencias. La explicacin de los mecanismos moleculares productores de determi---------------------------1 2

nados tipos de enfermedades no solo permiti establecer causas y posibles tratamientos mdicos, sino definir peculiaridades de vas metablicas y funciones moleculares en los seres humanos, desde el punto de vista bioqumico.

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Estomatloga. Especialista de I Grado en Bioqumica Clnica. Profesora Asistente Licenciada en Ciencias Qumicas. Master en Nutricin Humana en Salud Pblica. Profesora Auxiliar Especialista de I Grado en Bioqumica Clnica. Profesora Asistente Especialista de I Grado de Neurociruga

Los adelantos cientificotcnicos, especialmente en la biotecnologa y la bioqumica, han posibilitado esclarecer numerosas interrogantes en relacin con algunas afecciones, de forma tal que en algunos casos es factible seguir la enfermedad desde su defecto molecular hasta sus manifestaciones clnicas, as como aplicar programas para su erradicacin progresiva. De hecho, la interrelacin bioqumica medicina es un amplio camino de doble sentido. Los estudios bioqumicos han iluminado numerosos cambios de salud - enfermedad y, de manera inversa, la investigacin de estas ha abierto reas nuevas en bioqumica. Puede afirmarse que todas las entidades patolgicas tienen una base bioqumica, pues son manifestaciones de anormalidades de molculas, reacciones qumicas y procesos, por lo que estudios bioqumicos contribuyen a su diagnstico, pronstico y tratamiento (figura 1). 1 - 3 Siguiendo la idea anterior, ciertos trastornos en el metabolismo han desempeado una importante funcin en el es-

clarecimiento de vas metablicas. La mayor parte de estas alteraciones son poco comunes; sin embargo, representan un reto para el pediatra, consejero gentico y bioqumico. Cuando muchas de estas enfermedades no son tratadas, se produce una lesin cerebral irreversible, con desarrollo neurolgico defectuoso y mortalidad temprana, por lo cual se impone la identificacin prenatal o posnatal inmediata y una rpida iniciacin del plan teraputico requerido, si se dispone de l. Entre los trastornos congnitos del metabolismo sobresale, por su incidencia, la fenilcetonuria; y a pesar de los logros alcanzados en su diagnstico precoz y tratamiento, contina siendo un problema el no haber podido corregir an el defecto que la produce, de modo que hallar la solucin deviene un reto para bioqumicos, genetistas y cientficos. Sobre la base de lo anterior decidimos analizar los aportes de la bioqumica en el descubrimiento, diagnstico y tratamiento de la fenilcetonuria, as como su repercusin social.

Figura 1. Ejemplos de la interrelacin que existe entre la bioqumica y la medicina

DESARROLLO La fenilcetonuria u oligofrenia fenilpirvica (PKU) constituye una de las alteraciones metablicas ms comunes y a la que mayor atencin se le ha prestado por conducir a un retardo mental irreversible, si no se diagnostica y trata precozmente. Es un trastorno hereditario que se presenta en alrededor de 10/100 000 nacidos vivos. 4, 5 Por las graves consecuencias neurolgicas que origina, los recursos que se requieren para una terapia eficaz y el elevado nmero de individuos que la padecen, es sumamente importante identificarla para poder brindar asesoramiento gentico a las parejas con alto riesgo, lo cual se garantiza por la existencia del Subprograma Nacional de Gentica, dirigido a prevenir y diagnosticar este desequilibrio y donde los profesionales de la salud nos insertamos para contribuir al cumplimiento de sus objetivos. 5, 6 La fenilcetonuria clsica, enfermedad descrita por Folleng en 1934, trastorna el metabolismo de la fenilalanina: aminocido esencial para el hombre, pues se tiene que adquirir a travs de la dieta por no sintetizarse en el ser humano. El defecto radica en la ausencia o escasa actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa heptica,

que cataliza la hidroxilacin de la fenilalanina a tirosina. Normalmente, la fenilalanina puede seguir diferentes vas metablicas en el organismo, pero la transformacin ms relevante es su conversin en el aminocido tirosina, reaccin irreversible catalizada por la fenilalanina hidroxilasa (figura 2), lo cual explica el hecho de que se puede obtener tirosina a partir de fenilalanina, pero no al inversa. 7 - 11 La tirosina, aminocido no esencial que se deriva de la hidroxilacin de la fenilalanina, a partir de la dieta o del catabolismo de protenas hsticas, contina su proceso degradativo para dar origen a compuestos hormonales y pigmentos, participar en la sntesis de protenas o ser degradados con fines energticos. 7 Cuando la fenilalanina hidroxilasa est ausente o deficiente (reaccin 1), aumenta la fenilalanina en sangre y en otros lquidos biolgicos, lo cual promueve la estimulacin de la enzima fenilalanina aminotrasnferasa (reaccin 2) y la descarboxilacin de la fenilalanina para formar feniletilamina, (reaccin 3); vas catablicas secundarias de la fenilalanina, que normalmente se utilizan poco y se intensifican en esta enfermedad (figura 3).

Sntesis de melanina

Cifras normales de fenilalanina en suero de recin nacidos: hasta 3,4mg/dL Figura 2. Metabolismo normal de la fenilalanina

Sntesis de melanina Sntesis de tiroxina

Cifras patolgicas de fenilalanina en suero de recin nacidos: por encima de 20mg/dL

Figura 3. Metabolismo de la fenilalanina alterado

El incremento de la fenilalanina en sangre puede llegar a ser desde 5 hasta 40 veces mayor que lo normal, lo cual depende en gran medida de la dieta ingerida, por lo que se producen trastornos orgnicos capaces de determinar las manifestaciones clnicas de la enfermedad, 7- 14 explicados a continuacin: El lactante afectado es normal al nacer. El retardo mental puede aparecer lentamente y pasar inadvertido durante unos meses. Se calcula que un beb no tratado ha perdido alrededor de 50 puntos del cociente intelectual al cumplir el primer ao. El retardo mental suele ser grave y la mayor parte de los enfermos son atendidos en centros especiales. Los vmitos pueden constituir un sntoma precoz. Los nios mayores, no tratados, presentan una hiperactividad caracterizada por movimientos sin finalidad y oscilaciones rtmicas.

En el examen fsico: Son ms rubios que sus hermanos no afectados, piel blanca y ojos azules (ambos relacionados con la disminucin de la melanina), as como olor desagradable a cido fenilactico, que ha sido comparado con el del moho. En la exploracin neurolgica: Los hallazgos son inconstantes, pero la mayor parte de los nios tienen hipertona y reflejos tendinosos exaltados; 25 % sufren convulsiones y 50 % alteraciones electroencefalogrficas (EEG). La causa del retardo mental y de las manifestaciones neurolgicas est siendo estudiada; sin embargo, se plantea que ha sido relacionada con el aumento de fenilalanina y los metabolitos secundarios (fenil-piruvio, fenil-lctico) en los lquidos corporales durante las primeras etapas de la vida, de importancia crucial en el desarrollo del cerebro. Por otro lado, algunos autores refieren que influye en este sentido la escasa biodisponibilidad de tiro-

sina para la sntesis de protenas y neurotransmisores en el cerebro (figura 4). Las manifestaciones clnicas de la fenilcetonuria clsica son de rara observa-

cin en los pases donde se efectan campaas de deteccin precoz en recin nacidos a pesar de ser genotpicamente afectos. 5

Aumento de fenilalanina y fenilpirbico Inhiben a la hexoquinasa y pirbico quinasa, enzimas relacionadas con el metabolismo de la glucosa, de modo que disminuye el aporte energtico al cerebro. El exceso de fenilalanina puede competir con otros aminocidos en el transporte a travs de la barrera hematoenceflica y dar lugar al agotamiento de algunos metabolitos imprescindibles.

Escasa disponibilidad de tirosina para la sntesis de protenas y neurotransmisores en el cerebro

Lesin cerebral irreversible

Retraso mental Pacientes CI Tipo 65%