Fiebres hemorrágicas y Hantavirus

Dr. Alberto Fica C., Servicio de Infectología

Departamento de Medicina, HOSMIL

Objetivos

Conocer agentes infecciosos de importancia epidémica que se transmiten

mediante contacto con fluidos biológicos

Identificar escenarios clínicos donde pueden aparecer o consultar pacientes

con estos agentes

Enfocar apropiadamente su diagnóstico

Fiebres hemorrágicas

Grupo heterogéneo de enfermedades febriles causadas por diferentes virus

RNA

Arenavirus: Lassa y arenavirus del nuevo mundo: Andes virus

Bunyavirus: Fiebre hemorrágica Congo-Crimea

Filovirus: Ebola, Marburgo

Caracterizadas por fiebre, vómitos, sangrado GI y de mucosas, edema,

hipotensión

Letalidad variable (Ébola > Andesvirus > Lassa)

Adquiridas por exposición desde animal infectado o vector artrópodo

Casos esporádicos o brotes

Algunas de ellas pueden ser transmitidas secundariamente entre seres

humanos incluyendo ambientes nosocomiales mediante fluidos (Ébola) u

otros mecanismos (Hanta virus)

No vacunas validadas aún

Roedores, murciélagos, garrapatas y

mosquitos en la mira

+ Murciélago

Fiebres hemorrágicas: Gran carga enfermedad y

distribución mundial Agente /

Reservorio

Epidemiol. Nosocomial Letalidad Terapia Vacuna

Hantavirus

Roedores

Casos esporádicos

o brotes

Reportado ῀30% Soporte En desarrollo

Fiebre de Lassa

Roedores

Casos esporádicos

o brotes

SI 16-65% Soporte

Rivabirina ev

En desarrollo

Ébola

Murciélagos

Brotes SI 50-80% Soporte

Drogas exp

SI

Marburg

Murciélagos

Casos esporádicos

o brotes

SI 90% Soporte En desarrollo

Mecanismos de transmisión primaria en

Virus Andes y su relevancia

Infección por Hantavirus

Virus Andes

Aerosoles

++++

Heces, orina y saliva de roedores portadores

Entre humanos en fase prodrómica

Contacto

+/-

Inoculación de mucosas (conjuntival,

nasal o bucal)

¿Con fluidos en atención de salud?

Mordedura de roedor portador

+/-

Aclarando algunos conceptos

Término Que abarca

Hantavirus Grupo de agentes virales que producen

diferentes tipos de enfermedad en el

mundo. En el Cono sur sólo existe la

variedad Andes

Síndrome Cardiopulmonar por hantavirus

(SCPH)

Se refiere a las 2 manifestaciones

centrales de los pacientes que

evolucionan con el cuadro más florido:

SDRA + Shock

SCPH y contactos familiares

Ferrer M, et al. J Infect Dis 2007; 195:1563-71.

Existe riesgo de que contactos familiares, laborales o recreacionales

presenten o hayan presentado enfermedad leve o SCPH. Riesgo 4%

Hasta un tercio de los casos totales puede agruparse en brotes por 2

mecanismos

Exposición común

Transmisión persona a persona (pareja sexual o saliva)

Es importante indagar historia febril-respiratoria-gastrointestinal previa

entre los contactos

Es importante seguir a los contactos por varias semanas

Midiendo la exposición a virus Andes en

pacientes potenciales

70% de casos tienen antecedentes de exposición laboral o peridoméstica a

roedores

20-35% tiene historia de visitas a lugares de alto riesgo por motivos

recreacionales o laborales

Roedor portador de Andes Virus está presente en áreas rurales y

periurbanas desde V a XI Región. Incluye algunos casos en RM

Es posible por lo tanto averiguar estos antecedentes a través de una

historia estructurada o semi-estructurada

Preguntas por averiguar en un caso sospechoso

//epi.minsal.cl

Salida, ronda o excursión a zonas rurales

Observación roedores o madrigueras

Limpieza de esos lugares

Manipulación objetos sucios con orina o deposiciones de roedores

Comer o manipular alimentos roídos por roedores

Traslado o manipulación de leña

Manipulación roedores vivos o muertos

Entrada a lugares cerrados o deshabitados

Dormir a la intemperie o acampar en zonas silvestres

Desmalezar o limpiar pastizales, zanjas o matorrales

Demolición, desarme de casas u otros

Internación en bosques o matorrales espesos

Recoger, oler o comer frutos silvestres sin lavar

Patogenia y evolución Varios Autores. Rev Chilena Infectol 2009; 26(1):68-86

Vial P, et al. Emerg Infect Dis 2006; 12:1271-3.

Exposición a aerosoles

Período incubación

1 a 6 semanas Fase prodrómica

Formas leves o

Síndrome cardiopulmonar

por virus hantavirus

Formas infección por hantavirus

Infección asintomática

Detección serológica de contactos o

estudios dirigidos

Fase prodrómica

Síndrome cardiopulmonar por hantavirus

Leve

Falla respiratoria que sólo

requiere O2 sin VM

Síndrome cardiopulmonar por hantavirus

Moderado

Requiere VM

Shock con rápida respuesta

Síndrome cardiopulmonar por hantavirus

Grave

VM + shock refractario

Fallece

La letalidad depende de muchos factores y uno de ellos es la oportunidad de la hospitalización Sobrevivientes se hospitalizan al 2-5º día No sobrevivientes se hospitalizan al 6-8º día

Manifestaciones clínicas de la infección por hantavirus.

Fase prodrómica: duración 1-6 días Varios Autores. Rev Chilena Infectol 2009; 26(1):68-86

Hay fiebre y mialgias pero no hay al inicio ni coriza o

estornudos u otros síntomas respiratorios altos

Síntomas ejes fase prodrómica

Historia exposición 1 a 6 semanas previas

Fiebre, mialgias + Síntomas gastrointestinales

Manifestaciones clínicas de la infección por hantavirus.

Fase Cardiopulmonar Varios Autores. Rev Chilena Infectol 2009; 26(1):68-86

La tos aparece tardíamente cuando ya hay compromiso respiratorio

La taquicardia, la taquipnea y la hipotensión indican que hemos llegado a

esta etapa

Laboratorio inicial Varios Autores. Rev Chilena Infectol 2009; 26(1):68-86

El hemograma es un examen que orienta hacia el

diagnóstico

Leucocitosis

Hemoconcentración (etapas avanzadas)

Triada característica que no está asociada a otras

enfermedades

Desviación a izquierda

Inmunoblastos (linfocitos atípicos)

Trombocitopenia (< 150.000/mm3)

Radiografía de Tórax inicial

Puede ser normal

Puede mostrar infiltrados intersticiales uni o bilaterales

con silueta cardiovascular normal

Sospecha inicial en áreas endémicas Navarrete M, et al. Virology 2007; 79:41-44.

Consulta morbilidad

con síntomas compatibles

Averiguar por exposición 1 a 6 semanas previas

Exposición +

Test rápido no disponible

Evaluación inicial con Hemograma,

Rx de tórax

Notificación, estudio y

hospitalización en UCI

Taquicardia, taquipnea o hipotensión

Notificación, estudio y

hospitalización en UCI

Test rápido si está disponible

Test +

Hospitalización en UCI

UCI con acceso a ECMO

S 97% E 90%

Test inmunocromatográfico

Tareas importantes a cumplir

//epi.minsal.cl

Implementar Precauciones

Gestionar ingreso a UPC

Notificar inmediatamente al

SEREMI forma más expedita

posible

Gestionar toma de muestra y

envío de muestra al ISP

Diagnóstico diferencial

Fase Claves diferenciales

Prodrómica

Infecciones respiratorias

altas

La tos aparece tardíamente y no hay otros síntomas altos

Gastroenteritis Mialgias sobresalientes

Pielonefritis aguda No hay síntomas urinarios

Cardiopulmonar

Insuficiencia cardiaca Hay fiebre, no hay factores de riesgo cardiovascular (población

joven) y la silueta cardiovascular es normal

Neumonía El patrón de condensación lobar no se presenta en el SCPH,

afecta a pacientes sin factores de riesgo para neumonía

comunitaria y los hemocultivos serán negativos

Leptospirosis Cuadro similar pero SCPH no se asocia a ictericia, ojo rojo,

puria aséptica, ni hipokalemia. Las manifestaciones

hemorragíparas pueden darse en ambas condiciones

Meningococcemia Compatible en cuantos a hipotensión y cuadro fulminante pero

en el SCPH hay infiltrados pulmonares e inmunoblastos

Tratamiento Vial P, et al. Antivir Ther 2015; 20:377-386

Hospitalización en UCI

Terapia de soporte

VM

ECMO en falla respiratoria catastrófica

Manejo del Shock según protocolo

Grupo con SCPH grave tiene

desenlace fatal en pocos días

Anticuerpos neutralizantes

Estudio desarrollado con suero de pacientes convalecientes en 3 centros. 32 pacientes tratados y comparación contra controles históricos o paralelos. Demuestra tendencia a una < mortalidad grupo tratado vs no tratado en el país (14% vs 32%; OR 0,35 p 0,049) pero no respecto a mismos centros (14 vs 27%; OR 0,43 p 0,052). Se requieren mayores estudios. Dificultad acceso

Para recordar sobre hantavirus Se requiere un alto grado de sospecha para reconocer la infección por

hantavirus en sus fases iniciales antes de que el pronóstico esté

adversamente sellado

Es posible aplicar un conjunto racional de claves diagnósticas que facilitan

esta sospecha y que incluyen la existencia de una fase prodrómica con

fiebre, mialgias y síntomas gastrointestinales junto al antecedentes de una

exposición de riesgo en las semanas previas

Ante un caso sospechoso se debe solicitar un hemograma y una radiografía

de Tórax buscando elementos característicos , aplicar un test rápido (si

está disponible) y enviar una muestra para estudio y notificar a las

autoridades sanitarias

Todo caso sospechoso debe ser hospitalizado en un lugar que cuente con

UCI y el paciente debe ser observado y tratado precozmente

El tratamiento por ahora incluye sólo medidas de soporte con manejo del

shock y de la falla respiratoria.

Existe el riesgo de transmisión al PS (por gotas/aerosoles) y se deben

aplicar precauciones apropiadas

INTRODUCCIÓN

La enfermedad por virus Ébola (EVE) representa

un gran problema de salud

Se puede diseminar a nivel hospitalario

Tiene alta letalidad

Es difícil de reconocer inicialmente

No tiene tratamiento conocido

Afecta y diezma al personal de salud

Antes llamada Fiebre

hemorrágica del Ebola

Es uno de los

patógenos mas

virulentos

Descubierto en 1976

Tasa de letalidad 80-

90%

No existe terapia

aprobada

Zoonosis Virales

1. RABIA

2. DENGUE

3. FIEBRE AMARILLA

4. HANTA VIRUS

5, FIEBRES

HEMORRÁGICAS VIRALES

Enfermedad por virus Ébola

• Reservorio natural:

Murciélago

• Período incubación:

2-21 días

• Transmisión

• Contacto directo (mucosas,

lesiones cutáneas)

• Fluidos

• Secreciones

corporales

• Tejidos infectados

vivos o fallecidos

• Contacto indirecto

Escenarios

Funerales

Nosocomial

Intrafamiliar

Fiebre brusca Bradicardia relativa Cefalea intensa Mialgia Fatiga extrema Anorexia

Evolución clínica EVE

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Diarrea Náuseas/vómitos Disfagia Dolores del tórax y abdominales Inyección conjuntival Erupción cutánea (rash)

Muerte Coma Delirio Somnolencia Hipo Hemorragias

Periodo sintomático

Contagioso

Periodo de incubación

2-21 días

Promedio 8-10 días

TL 50-90%

- Leucopenia

- Trombocitopenia

- Enzimas hepáticas

elevadas

NO

Contagioso

Periodo de transmisibilidad: no empieza antes de la

fase febril

Aspectos clínicos Schieffelin JS, et al. N Engl J Med 2014, Octubre 29.

Se han detectado diferencias

clínicas y de laboratorio entre

casos fatales y no fatales

Factores asociados a mortalidad

Edad mayor

• Temperatura

• Mareos-Vértigo

• Diarrea

• BUN-Creatinina elevadas

• Transaminasas elevadas

• Carga viral elevada

Transmisión virus Ébola Sow MS, et al. J Infect Dis 2016 10.1093/infdis/jiw078

Blackley DJ, et al. Sci. Adv. 2016; 2 : e1600378

• Desde pacientes sintomáticos

– Aumento carga viral a partir

del tercer día del cuadro.

– Contacto directo o indirecto

con secreciones o fluidos

corporales (múltiples).

• Riesgo de transmisión persiste

desde pacientes fallecidos.

• Por sobrevivientes

convalecientes masculinos con

persistencia agente en semen

hasta 9 meses

• Explican parte de reaparición de

casos luego del control

Fuente: CDC

Carga viral en plasma de 45 pacientes (27 fallecidos)

Transmisión documentada

varios meses después de sufrir

infección por EBOV a mujer por

vía sexual

Mutaciones de muestras no

presentes en otros casos

Fluidos de riesgo Bausch DG, et al J Infect Dis 2007; 196:S142-7.

Fluido Cultivo + RT-PCR + Último día +

desde inicio

síntomas

Saliva 8% agudo

0% convaleciente

67%

0%

8

Piel 0% agudo

0% convaleciente

13%

0%

6

Orina 0% agudo/convalec 0%

Vómito 0% agudo/convalec 0%

Leche materna 100% agudo

100% convaleciente

100%

100%

7

15

Deposiciones 0% agudo 50% 12

Epistaxis 0% agudo 100% 10

Semen 50% convaleciente 50% 40

Detección viral en fluidos de pacientes EVE brote Uganda

Estudio a > 2 años revela problemas crónicos

Recaídas sintomáticas con detección viral MacIntyre CR, et al. Int J Infect Dis 2016; 43:58-61

Howlett P, et al. Emerg Infect Dis 2016; 22:150-2.

Varkey JB, et al. N Engl J Med 2015; 372:2423-7.

Uveítis progresiva a las 10 semanas en médico en USA previamente tratado

con TKM (RNA interferencia ) + suero convaleciente

Meningitis a los 9 meses en enfermera en USA previamente tratada con

drogas experimentales

Encefalitis a los 20 días/poliartritis a 34 días post depuración viral en sangre

en una paciente en África Occidental

Estos casos apuntan a la persistencia viral en sitios santuarios con recaídas

Diagnóstico Diagnostico diferencial: malaria, fiebre tifoidea, shigelosis,

cólera, leptospirosis, rickettsiosis, fiebre recurrente, meningitis,

hepatitis, y otras fiebres hemorrágicas virales

Diagnostico de EVE: Derivación muestra de sangre al ISP en condiciones seguras

Dg por RT-PCR en muestra de sangre (1-2 muestras según

tiempo evolución en la primera muestra)

evolución brote EVE en

África Occidental

1er caso Guinea

Diciembre 2013

21 de marzo del

2014: Confirmación

Zaire EBOV

8 de Agosto 2014

OMS declara

ESPII

Intensa transmisión en África

Occidental

31 de Julio 2015

Publicación vacuna efectiva

Fin ESPII 29/3/2016

> 48 meses de sufrimiento

Ro=1,8 Tiempo duplicación: 16 a 30 días

Tratamiento específico

Transfusiones desde pacientes convalecientes

Anticuerpos monoclonales

ZMapp

Drogas antivirales

SiRNA (secuencias de interferencia; TKM)

Favipiravir

Aplicación de transfusiones desde pacientes

convalecientes Mupapa K, et al. J Infect Dis 1999; 179 (Suppl 1):S18-S23.

Aplicado en pequeña serie de pacientes en brote el año 1995

Los pacientes transfundidos recibieron mejores cuidados que los iniciales

Varios de ellos habían evolucionado más allá del período clásico de

mortalidad

Es complejo efectuarlo y donantes deben ser estudiados antes de usar

hemoderivados

Anticuerpos monoclonales (ZMapp) Qiu X, et al. Nature 2014;

Cocktail de Acs monoclonales

Protegen a primates no humanos si se inicia su administración hasta 5 días

de la inoculación viral

Ha sido aplicado en algunos pacientes

Difícil de producir y no hay fácil disponibilidad

Inicio a 3 (A) Inicio a 4 (B) Inicio a 5 (C) Control (D)

RNA de interferencia (TKM) Geisbert TW, et al. Lancet 2010; 375:1896-1905

Secuencias que interfieren

con la replicación viral al

inhibir formación proteínas

Aplicación en Primates No

Humanos en 4 dosis post

exposición tuvo 66%

protección

Aplicación en 7 dosis; 100%

Favipiravir Oestereich L, et al. Antiviral Research 2014; 105:17-21.

Molécula antiviral de amplio espectro. Inhibe RNA polimerasa. Aplicada en

Influenza

Mejora sobrevida en modelo animal inferior si se aplica antes del 7º día

Molécula desarrollada para el tratamiento de influenza y por ello analizada

en seres humanos con un perfil conocido

Molécula disponible y fácil de expandir

Sissoko D, et al. Plos Medicine 2016;

13:e1001967

Estudio observacional en 4

centros en Guinea 2014-2015

Altas dosis en niños y adultos

No se logró observar una

menor tasa de mortalidad

respecto a controles históricos

(línea roja) en grupos con alto

y bajo umbral de ciclo

Resumen intervenciones terapias experimentales Goeijenbier M, et al. The Netherland Journal of Medicine 2014; 72:442-48.

Dunning J, et al. Plos Medicine 2016; 13:e1001997

Terapia Tipo Mecanismo Modelo

animal no

primate

Primates Uso

humanos

Uso

en

EVE

Favipiravir Análogo

nucleósido

amplio

espectro

Terminación cadena

RNA

SI En desarrollo Si en

influenza

SI

BCX4430 Análogo

nucleósido

amplio

espectro

Terminación cadena

RNA

SI NO pero

tiene

actividad

sobre virus

Marburgo

NO NO

TKM

Ebola

RNA

interferencia

Silenciamiento de

genes

SI En desarrollo SI pocos

casos

SI

pocos

casos.

No

eficaz

AVI 6002 Oligomero

específico

para Ebola

Silenciamiento de

genes

SI SI NO NO

ZMapp Cocktail 3 Acs

monoclonales

Neutralización viral SI SI SI SI

El riesgo para el PS Matanock A, et al. MMWR 2014; 63 (46)

• Reporte de Liberia indica que PS afectado se presenta en brotes

• Diferentes funciones se afectaron

• De 11 brotes registrados, 10 involucraron unidades no destinadas al cuidado de EVE

• Se pesquisaron varias deficiencias en estos centros

• Enfatiza importancia Centros para Ébola y EPP

Control del riesgo en el PS desde los primeros brotes Muyembe-Tamfum JJ et al. J Infect Dis 1999; 179 (Suppl 1):S259-62.

Kerstiens B, et al. J Infect Dis 1999; 179 (Suppl 1) :S263-7.

Brote en Kikwit, RDC (Zaire) en 1995

Se aplican medidas integradas que son la base del manejo actual por MSF

80 casos en PS, sólo un caso adquirido luego adopción de medidas

Cierre temporal de hospitales y escuelas

Provisión agua, electricidad y baños

Kit de Insumos

Unidades/Salas de Ébola

Desinfección con cloro

Búsqueda de casos y contactos

Entrega EPP y capacitación

Manejo de cadáveres y bolsas mortuorias

Funerales seguros

Impacto barreras en Brote EVE en

Kikwit en RDC, 1995

Sólo un caso adquirido luego de aplicar medidas

Avances sobre desinfectantes Cook BWM et al. Viruses 2015; 1975-86.

Estudio sobre persistencia de EBOV en superficies con materia orgánica

demuestra sobrevida en este estudio hasta 8 días (otros estudios indican

más días a 4oC)

Incluye superficies de EPP

Desinfección eficaz lograda con

OH por 5´

Cloro al 1% por 5´ (dilución 5x: 200 cc cloro + 800 cc agua))

Cloro al 0,5% por 5´ (dilución 10x: 100 cc cloro + 900 cc agua)

Valida protocolos basados en Cloro o OH y tiempos de

espera

Vacunas Marzi A, et al. Expert Rev Vaccines 2014; 13:521-31.

Varias plataformas en desarrollo: animales menores primates no humanos

Más desarrolladas: VSV y ADV recombinante

Kanapathipillai R. et al. N Engl J Med 2014, October 7

Vacuna rVSV Agnandji ST et al. N Engl J Med 2015, April 1

• Aplicación vacuna en voluntarios europeos y africanos (110)

• Diferentes dosis por una vez

• No efectos adversos graves

• Reactogenicidad frecuente

– Fiebre 35%

– Artritis 22%

– Rash 6-20%

– Úlceras bucales 10-20%

• Viremia transitoria

• Replicación viral en piel y articulación en 2 casos

• Buena respuesta inmune

Vacuna para EVE Henao-Restrepo AM, et al.

Vacuna recombinante con

VSV que expresa

glicoproteína de Ebolavirus

Zaire

Ensayo en Guinea entre

abril y julio 2015

Aplicada en anillos de

contactos en forma

inmediata o diferida

(control) a los 21 días

100% eficacia post 10 días

de inmunización

No aplicada a < 18 años ni

embarazadas

Conclusiones sobre EVE

Enfermedad altamente transmisible al ser humano en

forma secundaria y de alta letalidad

Requiere manejo en sitios de referencia con protocolos y

PS capacitado

Uso de EPP y protocolos permite minimizar el riesgo en

el PS

Vacuna recientemente disponible es eficaz para prevenir

enfermedad

Las intervenciones terapéuticas hasta ahora no han sido

efectivas para reducir la mortalidad de esta infección