FISIOPATOLOGIA - Fisiopatologia de La Hemostasia
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FISIOPATOLOGIA DE LA FISIOPATOLOGIA DE LA HEMOSTASIAHEMOSTASIA
Curso “Fisiopatología”
MEB-203B
Enfermedades de la hemostasiaEnfermedades de la hemostasia• Enfermedades hemorrágicas
– Hemostasia primaria• Alteraciones cuantitativas de las plaquetas
– Trombocitopenias
• Alteraciones funcionales de las plaquetas– Defectos extrínsecos
» Enfermedad de von Willebrand– Defectos intrínsecos
» Alteraciones de agregación-secreción
– Hemostasia secundaria• Déficit de factores de la coagulación
– Hemofilias
• Enfermedades trombóticas– Trombofilia Adquirida– Trombofilia hereditaria
• Defecto de proteínas anticoagulantes naturales
Estudio básico de hemostasia para Estudio básico de hemostasia para enfermedades hemorrágicasenfermedades hemorrágicas
Recuento de plaquetasRecuento de plaquetas
Tiempo de sangríaTiempo de sangría
Tiempo de protrombinaTiempo de protrombina
Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA)Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA)
Tiempo de Sangría
FVIIaFTFL
Ca++
FX
FXaFL
Ca++FVa
Trombina Protrombina
Fibrinógeno
Fibrina
FXII FXIIa
FXI FXIa
FIX
FIXaFL
Ca++FVIIIa
TPTP
FVIIaFTFL
Ca++
FX
FXaFL
Ca++FVa
Trombina Protrombina
Fibrinógeno
Fibrina
FXII FXIIa
FXI FXIa
FIX
FIXaFL
Ca++FVIIIa
TTPATTPA
Enfermedades hemorrágicasEnfermedades hemorrágicas
Hemostasia primaria• Alteraciones cuantitativas de las plaquetas
– Trombocitopenias
• Alteraciones funcionales de las plaquetas– Defectos extrínsecos
» Enfermedad de von Willebrand– Defectos intrínsecos
» Alteraciones de agregación-secreción
Hemostasia secundaria• Déficit de factores de la coagulación
– Hemofilias
TROMBOCITOPENIATROMBOCITOPENIADefiniciónDefinición
Disminución del recuento de plaquetas en la sangre periférica por debajo del punto de corte inferior del rango normal de la población.
Trombocitopenias adquiridasTrombocitopenias adquiridas
• Por disminución de la producción– Hipoplasia/aplasia megacariocítica
• Por aumento de la destrucción– Inmune
• Autoinmune– Primarias (PTI)
» Aguda
» Crónica
– No inmune• Púrpura trombótico trombocitopénico • Síndrome hemolítico urémico • Trombocitopenia incidental del embarazo • Trombocitopenia asociada a infecciones
• Por secuestro esplénico (hiperesplenia)• Por pérdidas y dilución
PPúrpura úrpura TTrombocitopénico rombocitopénico IInmunológiconmunológico
• Enfermedad causada por autoanticuerpos que se unen a estructuras de la membrana plaquetaria, acortando su supervivencia.
• La presentación clínica es muy variable, desde casos agudos muy sintomáticos, a hallazgos fortuitos de trombocitopenia asintomática.
• Se distinguen dos formas: agudo y crónico
PTI agudoPTI agudoCaracterísticasCaracterísticas
• Enfermedad de niños (90% de los casos)• Autolimitada• Historia corta de sangrado mucocutáneo• Niños de 2 – 10 años• Afecta por igual hombres y mujeres• Antecedente de infección viral reciente• Trombocitopenia habitualmente profunda (<20.000/µl)• Equimosis y petequias al examen físico
– 2% sangrado gastrointestinal– <1% hemorragia intracraneana
• 80% de los casos remite espontáneamente en 1-2 meses
PTI crónicoPTI crónicoCaracterísticasCaracterísticas
• Incidencia: 7/100.000 personas
• Adultos entre 20 – 50 años
• Mujeres:hombres = 2:1
• Sin antecedentes de infección viral
• Historia de sangrado mucocutáneo de comienzo gradual
• 30% de los pacientes se presentan con recuentos de plaquetas >30.000/µl.
• Discrepancia entre la intensidad de los síntomas y el recuento de plaquetas
• 90% de los casos evoluciona en forma crónica
Enfermedad de von Willebrand.Enfermedad de von Willebrand.
• Enfermedad hereditaria de la hemostasia primaria, generalmente de tipo autosómico dominante, causada por una disminución cuantitativa o funcional del factor von Willebrand, que produce un defecto de adhesión plaquetaria. La frecuencia y gravedad de las hemorragias mucocutáneas son muy variables.
Factor von Willebrand. Proteína
MultimerizaciónDominio
FvW maduro (monómero) 2050 aaSeñal 22aa Propeptido 741aa
Tipo N Tipos 2B-M Tipo 2A
F VIII Heparina
GP Ib, colágeno, heparina
Colágeno
5´UT S
GP IIb-IIIaDimerizac.
B1-B3
Frecuencia de la EvW.Frecuencia de la EvW.
0.82% de la población.
(Enfermedad hereditaria más frecuente de la hemostasia).
EvW: Sitio y Frecuencia de las Hemorragias.EvW: Sitio y Frecuencia de las Hemorragias.
• Epistaxis : 73%• Equímosis : 75%• Alvéolorragia : 47%• Hemorragias por heridas menores : 51%• Hemorragias peri-cirugía : 51%• Meno-metrorragia : 62%• Hemorragias peri-parto : 60%• Púrpura petequial : 4%• Hemartrosis, hematomas : 10%• Otras : 18%
Herencia de la EvW
Hombre Mujer
Normal
E. de von Willebrand leve
E. de von Willebrand grave
Enfermedades Hereditarias de la Enfermedades Hereditarias de la Coagulación (Hemostasia Secundaria)Coagulación (Hemostasia Secundaria)
• Hemofilia A (déficit de factor VIII)• Hemofilia B (déficit de factor IX)• Hemofilia C (déficit de factor XI)• Deficiencia de otros factores de la coagulación
Síntomas de las Hemofilias.Síntomas de las Hemofilias.
• Hemartrosis• Hematomas profundos• Hemorragia quirúrgica• Alvéolorragia• Epistaxis
• Equímosis• Hematuria• Hemorr. intracraneal• Hemorr. del frenillo• Hemorr. digestiva
Pesquisa de Defectos del Sistema de la Pesquisa de Defectos del Sistema de la Coagulación.Coagulación.
• Tiempo de protrombina
• Tiempo de tromboplastina parcial activada
Hemofilias A y B. FrecuenciaHemofilias A y B. Frecuencia
50 – 100 casos / millón de habitantes
8-9 casos de Hemofilia A por cada caso de Hemofilia B.
Patogenia de la HemofiliaPatogenia de la Hemofilia
• Genes de factores VIII y IX están localizados en cromosoma X herencia ligada al sexo.
• 50% de los casos de Hemofilia A grave resultan de la inversión de una sección del brazo largo del cromosoma X.
• Mutaciones puntuales, deleciones parciales o totales del gen, mutaciones que afectan la regulación del gen.
Herencia de las Hemofilias A y B.Herencia de las Hemofilias A y B.
• Hijo de portadora : 50% probabilidad de ser hemofílico.
• Hija de portadora : 50% chance de ser portadora.• Hijo de hemofílico : sanos.• Hijas de hemofílicos : portadoras obligadas.
Gravedad de la HemofiliaGravedad de la Hemofilia
F. VIIIc % F. IXc % Hemorr
Grave <1 100 +++
H. A Moderada 1 – 4 100 +
Leve 5 – 25 100 (+)
Grave 100 <1 +++
H. B Moderada 100 1 – 4 +
Leve 100 5 – 25 (+)
ENFERMEDADES TROMBOTICAS
TROMBOFILIATROMBOFILIADefiniciónDefinición
• “Alteración de los mecanismos hemostáticos que predisponen a la trombosis” (BCSH).
• “Desarrollo de trombosis espontánea o de gravedad desproporcionada al estímulo, fenómenos tromboembólicos recurrentes o que aparecen a edad temprana (USA).
• Tendencia a desarrollar trombosis como consecuencia de factores predisponentes que pueden ser genéticos, adquiridos o ambos.
TROMBOFILIA ADQUIRIDATROMBOFILIA ADQUIRIDA
• Condiciones predisponentes Cirugía, trauma, Inmovilización prolongada Edad avanzada Uso de anticonceptivos orales Embarazo, puerperio Terapia de reemplazo hormonal Cáncer, enfermedades mieloproliferativas
TROMBOFILIA HEREDITARIATROMBOFILIA HEREDITARIACausasCausas
• Frecuentes– Factor V Leiden
– Mutación G20210A del gen de la protrombina
– Homocigocidad para mutación C677T de la MTHFR
• Raras– Deficiencia de antitrombina
– Deficiencia de proteína C
– Deficiencia de proteína S
TROMBOFILIA HEREDITARIATROMBOFILIA HEREDITARIAPrevalencia y riesgo de trombosisPrevalencia y riesgo de trombosis
Prevalencia (%)Prevalencia (%)
Población Población generalgeneral
Trombosis Trombosis venosavenosa
Riesgo relativo Riesgo relativo de trombosisde trombosis
Deficiencia AT 0.02 0.5-1.0 25-50
Deficiencia PC 0.2-0.3 3.0 10-15
Deficiencia PS ? 3.0
FV Leiden 2-15 20-50 8
PT G20210A 1.0 7-8 3.0
Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA)Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA)
ActivadorActivador
CaCa++++
Resistencia a la acción de la proteina C activadaResistencia a la acción de la proteina C activada
0
20
40
60
80
100
120
140
0 0,25 0,5
PCA µg/ml
TTPA (Segs.)
Normal
RPCA
INACTIVACION DEL FACTOR Va POR PCAINACTIVACION DEL FACTOR Va POR PCA
NH2 COOH
Ca2+
1 306
2183
A1 A2
A3 C1 C2NH2 COOH
NH2 COOH
Ca2+
1 306
2183
A1
A3 C1 C2NH2 COOH
Arg 506
PCA
L D R R R I Q
CTG GAC AGC CGA GGA ATA CAG
CTG GAC AGC CAA GGA ATA CAG
L D R Q R I Q
1.691
506
PCA
PCA
Factor V LeidenFactor V Leiden
Características principales de la RPCA Características principales de la RPCA hereditaria (FV Leiden)hereditaria (FV Leiden)
Herencia Autosómica dominante
Valores en sujetos afectados Heterocigotos Razón PCA baja
Homocigotos Razón PCA muy baja
Síntomas trombóticos Trombosis venosa profunda
Factores predisponentes Embarazo, cirugía, ACO, etc.
Prevalencia
Población general 0-15% (Chile 1-2%?)
Pacientes no seleccionados 4.8%
Pacientes seleccionados* 20.1%
Riesgo relativo de trombosis 8
*<50a, historia familiar, TV recurrente, ausencia de factores adquiridos
Características principales de la mutación Características principales de la mutación G20210A del gen de la protrombinaG20210A del gen de la protrombina
Herencia Autosómica dominante
Valores en sujetos afectados Heterocigotos 110-130%
Homocigotos >130%
Síntomas trombóticos Trombosis venosa profunda
Factores predisponentes Embarazo, cirugía, ACO, etc.
Prevalencia
Población general 1% (Chile 1%)
Pacientes no seleccionados 7.1%
Pacientes seleccionados* 16%
Riesgo relativo de trombosis 3
*<50a, historia familiar, TV recurrente, ausencia de factores adquiridos
Estudio de laboratorio de trombofiliaEstudio de laboratorio de trombofilia¿Qué pruebas?¿Qué pruebas?
• Antitrombina
• Proteína C
• Proteína S
• Resistencia a la PCA
• Mutación G20210A de PT
• Anticuerpos antifosfolípidos
• Homocisteína
Ensayo funcional (actividad cofactor heparina anti-Xa)
Ensayo funcional (cromogénico con veneno de serpiente)
Ensayo funcional (inespecífico)
Antígeno total o libre Método basado en TTPA con o
sin plasma deficiente en FV. Confirmación de resultados (+) con genotipo de FV.
Genotipo Pruebas dependientes de FL
para ACL (KCT y dRVVT) y anticuerpos anticardiolipinas
HPLC, inmunoensayo