FÁRMACOS EMERGENTES EN EL TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDADTRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD 

TROMBOEMBÓLICA

Enrique GallardoqCorporació Sanitària i Universitària 

Parc TaulíSabadell

ÓINTRODUCCIÓN

• Los pacientes con cáncer presentan un alto riesgo de TEV

• La quimioterapia incrementa unas 6 veces el riesgo de TEV

• Incidencia estimada: 0.5% (1/200 casos al año)• El riesgo individual de TEV depende de factores g prelacionados con el  tumor, el paciente y el tratamiento

• TEV influye enla supervivencia y en la QOL de los pacientes con cáncer

Manejo del TEVManejo del TEV

•Prevención en situaciones de•Prevención en situaciones de riesgo

•Tratamiento agudo del TEV•Prevención de recidiva del TEV

PROFILAXIS EN SITUACIONES DE RIESGO

• Fibrilación auricular crónica

• Cirugía ortopédica• Cirugía ortopédica

• Factores de riesgo– ICCV

– Hipertensión arterialHipertensión arterial

– Edad > 75 años

Di b lli– Diabetes mellitus

– Ictus o AIT previo

TRATAMIENTO DEL TEVTratamiento agudo • Tratamiento a largo plazoTratamiento agudo•10 primeros días

•Evitar progresión

• Tratamiento a largo plazo• > 10 días

• Prevención de recidivas•Evitar progresión•Evitar recidiva local•Prevenir EP

• Prevención de recidivas• Recuperar permeabilidad venosa• Preservar función valvular

– PTS– HTAP secundaria

• Duración: 3‐6 meses

HBPM HNF f d i W f i A lHBPM, HNF o fondaparinux Warfarina o Acenocumarol

TRATAMIENTO DEL TEV EN CÁNCERTratamiento agudo • Tratamiento a largo plazoTratamiento agudo•10 primeros días

•Evitar progresión

• Tratamiento a largo plazo• > 10 días

• Prevención de recidivas•Evitar progresión•Evitar recidiva local•Prevenir EP

• Prevención de recidivas• Recuperar permeabilidad venosa• Preservar función valvular

– PTS– HTAP secundaria

• Duración: 6 meses o indefinida en caso de cáncer activocaso de cáncer activo

HBPM HNF f d i HBPMHBPM, HNF o fondaparinux HBPM

NECESIDADES NO CUBIERTAS

Tratamientos parenterales (heparina, HBPM, fondaparinux)

Necesidad de monitorización frecuente (AVK)

Interacciones (AVK)Interacciones (AVK)

Mayor riesgo de recidiva de TEV y complicacionesMayor riesgo de recidiva de TEV y complicacioneshemorrágicas en pacientes con cáncer en AVK

NUEVOS ANTICOAGULANTES

NUEVOS ANTICOAGULANTES

• Inhibidores indirectos del factor Xa– Fondaparinux idraparinux idrabiotaparinuxFondaparinux, idraparinux, idrabiotaparinux

• Inhibidores directos del factor Xa–Rivaroxaban–Apixabanp

• Inhibidor de la trombina (factor Iia)Dabigatran–Dabigatran

• Semuloparina (HUBPM)

DIANAS PARA ANTICOAGULACIÓN

Turpie & Esmon. Thromb Haemost. 2011 Apr;105(4):586‐96

INHIBIDORES PARENTERALES DEL FACTOR Xa

• Fondaparinux hiper‐activa antitrombina

• Administración diaria SCAdministración diaria SC

• Estudios de prevención y tratamiento

FONDAPARINUX

• Cuatro estudios de prevención de TEV en cirugía ortopédica frente a enoxparinag p p

• Meta‐análisis con 7344 pac*R d ió d TEV 13 7% 6 8% ( 0 001)– Reducción de TEV: 13.7% vs 6.8% (p < 0.001)

– Mayor riesgo de hemorragia: 1.7% vs 2.7% (p = 0.008)

• PEGASUS: F vs HBPM en cirugía mayorg y

Lassen et al. Lancet 2002;359:1715‐1720. Turpie et al. Lancet 2002;359:1721‐1726Bauer et al. N Engl J Med 2001;345:1305‐ 1310. Eriksson et al. N Engl J Med 2001;345:1298‐1304*Turpie et al. Arch Intern Med 2002;162:1833-1840. Agnelli et al. Br J Surg 2005;92:1212-1220

FONDAPARINUX

Estudios MATISSEF vs H x 5 días, seguidos de AVKg

Büller et al. N Engl J Med 2003;349:1695‐1702Büller et al. Ann Intern Med 2004;140:867‐873Levine MN. J Clin Oncol 2009;27:4912‐4918 

INHIBIDORES DIRECTOS DEL FACTOR Xa

• Rixaroxaban, apixaban

• Inhibición directa del factor Xa 

• Inhibición inclusoInhibición incluso dentro del complejo  protrombinasa p o o b asa

RIVAROXABAN EN PROFILAXIS•• Rivaroxaban 10 mg od comparado con enoxaparinaRivaroxaban 10 mg od comparado con enoxaparina•• Mismos parámetros de eficacia y seguridad Mismos parámetros de eficacia y seguridad •• Mismos Comités Evaluadores, independientes y doble ciegoMismos Comités Evaluadores, independientes y doble ciego

•• Rivaroxaban 10 mg od comparado con enoxaparinaRivaroxaban 10 mg od comparado con enoxaparina•• Mismos parámetros de eficacia y seguridad Mismos parámetros de eficacia y seguridad •• Mismos Comités Evaluadores, independientes y doble ciegoMismos Comités Evaluadores, independientes y doble ciego•• Resultados: Resultados: SUPERIORIDADSUPERIORIDAD con similar perfil de seguridadcon similar perfil de seguridad•• Resultados: Resultados: SUPERIORIDADSUPERIORIDAD con similar perfil de seguridadcon similar perfil de seguridad

Artroplastia cadera

Rivaroxaban 10 mg od

Artroplastia cadera

Rivaroxaban 10 mg od

Artroplastia rodilla

Rivaroxaban 10 mg od

Artroplastia rodilla

Rivaroxaban 10 mg odgdurante 35±4 days

vs

gdurante 35±4 days

vs

gdurante 12±2 days

vs

gdurante 12±2 days

vs

Enoxaparina 40 mg oddurante 35±4 días

N=4 541

Enoxaparina 40 mg oddurante 12±2 días

seguido de placebo

N=2 509

Enoxaparina 40 mg oddurante 12±2 días

N=2 531

Enoxaparina 30 mg biddurante 12±2 días

N=3 148N=4,541 N=2,509 N=2,531 N=3,148

Eriksson et al. N Engl J Med 2008;358:2765‐ 2775. Kakkar et al. Lancet 2008;372:31‐39.Lassen et al. N Engl J Med 2008;358: 2776‐2786. Turpie et al. Lancet 373(9676):1673‐1680 Eriksson et al. N Engl J Med 2008;358:2765‐ 2775. Kakkar et al. Lancet 2008;372:31‐39.Lassen et al. N Engl J Med 2008;358: 2776‐2786. Turpie et al. Lancet 373(9676):1673‐1680 

RIVAROXABAN EN PROFILAXIS

Levine MN. J Clin Oncol 2009;27:4912‐4918 Eriksson et al. N Engl J Med 2008;358:2765‐ 2775. Kakkar et al. Lancet 2008;372:31‐39.Lassen et al. N Engl J Med 2008;358: 2776‐2786. Turpie et al. Lancet 373(9676):1673‐1680 

Levine MN. J Clin Oncol 2009;27:4912‐4918 Eriksson et al. N Engl J Med 2008;358:2765‐ 2775. Kakkar et al. Lancet 2008;372:31‐39.Lassen et al. N Engl J Med 2008;358: 2776‐2786. Turpie et al. Lancet 373(9676):1673‐1680 

Diseño de estudiosEINSTEIN DVT/PE

Periodo de tratamiento predefinido de 3, 6 o 12 meses

TVP objetivamente confirmada sin EP i t áti

N=3,449 Rivaroxabandía 1 día 21

p

Rivaroxaban e

15 mg bidEP sintomática

Enoxaparina (1 mg/kg) bid durante al menos 5 EP objetivamente

20 mg odR

Perio

do d

e se

rvac

ión

de30

día

s

EINSTEIN EXT

días, más AVK – INR diana 2,5 (Rango INR 2–3)objetivamente

confirmada con o sin TVP sintomática

N=4,500 Pob

s

Rivaroxaban 20 mg odN 1 197 e de

TVP o EP sintomática

Periodo de tratamiento predefinido de 6 o 12 meses

Placebo

N=1,197

Perio

do d

eob

serv

ació

n 30

día

sconfirmada al finalizar

6 o 12 meses de

rivaroxaban

R

día 1

1717

oo AVK día 1

RIVAROXABAN EN TEV (EINSTEIN)

EINSTEIN investigators. N Engl J Med 2010;363:2499‐510.EINSTEIN investigators. N Engl J Med 2012;366:1287‐97. 

APIXABANFase II Fase III

APIXABAN

Prevención del TEV: rodillaAPROPOS

Prevención del TEV: rodilla, cadera ADVANCE-1, -2 y -3

APROPOS

Prevención del TEV: cáncer

Prevención del TEV: patología médica ADOPT

Tratamiento de la TVP

Fibrilación auricularARISTOTLE, AVERROES

T t i t d l TEV

CV185027 (estudio piloto)

Tratamiento de la TVPBOTTICELLI

Tratamiento del TEV, tratamiento ampliado del TEVAMPLIFY, AMPLIFY-EXT

Prevención 2º post-SCAAPPRAISE-2*

Prevención 2º post-SCAAPPRAISE-1

*El estudio clínico APPRAISE-2 realizado en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA), se interrumpió de forma precoz por un

Estudios en curso, en todo el mundo excepto en Japón (septiembre de 2011)Página Web: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=apixaban

El estudio clínico APPRAISE 2 realizado en pacientes con síndrome coronario agudo (SCA), se interrumpió de forma precoz por un aumento en los sangrados, que no se compensaba por una disminución clínicamente significativa de los eventos isquémicos

E t di lí i d f III b i bEstudios clínicos de fase III sobre apixabanEstudio Indicación Población

N, duraciónDosis de apixaban Comparador Situación en

9/9/11, p

ADVANCEADVANCE--11 Prevención del TEVPrevención del TEV Artroplastia total de rodillaArtroplastia total de rodilla3.195, 12 días3.195, 12 días 2,5 mg BID2,5 mg BID Enoxaparina, Enoxaparina,

30 mg/12 horas30 mg/12 horas PublicadoPublicado

A t l ti t t l d dillA t l ti t t l d dill E iE iADVANCEADVANCE--22 Prevención del TEVPrevención del TEV Artroplastia total de rodillaArtroplastia total de rodilla3.057, 12 días3.057, 12 días 2,5 mg BID2,5 mg BID Enoxaparina, Enoxaparina,

40 mg QD40 mg QD PublicadoPublicado

ADVANCEADVANCE--33 Prevención del TEVPrevención del TEVArtroplastia total de Artroplastia total de

caderacadera5.407, 35 días5.407, 35 días

2,5 mg BID2,5 mg BID Enoxaparina, Enoxaparina, 40 mg QD40 mg QD PublicadoPublicado

5.407, 35 días5.407, 35 días

ADOPTADOPT Prevención del TEVPrevención del TEV Enfermedad médica agudaEnfermedad médica aguda6.524, 30 días6.524, 30 días 2,5 mg BID2,5 mg BID Enoxaparina/Enoxaparina/

placeboplacebo CompletadoCompletado

AMPLIFYAMPLIFY Tratamiento del TEVTratamiento del TEV TVP/EP agudoTVP/EP agudo4.816, 6 meses4.816, 6 meses

10 mg BID/10 mg BID/5 mg BID5 mg BID

Enoxaparina/Enoxaparina/warfarinawarfarina En cursoEn curso

AMPLIFYAMPLIFY--EXTEXT Tratamiento Tratamiento ampliado del TEVampliado del TEV

TVP/EP después de TVP/EP después de tratamiento inicial, 2.430, tratamiento inicial, 2.430,

12 meses12 meses5 mg BID/5 mg BID/2,5 mg BID2,5 mg BID PlaceboPlacebo En cursoEn curso

ARISTOTLEARISTOTLE Prevención de ictusPrevención de ictus FANVFANV18.201, 18 meses18.201, 18 meses 5 mg BID5 mg BID WarfarinaWarfarina PublicadoPublicado

AVERROESAVERROES Prevención de ictusPrevención de ictus FANVFANV5.599, 18 meses5.599, 18 meses 5 mg BID5 mg BID AspirinaAspirina Publicado*Publicado*

APPRAISEAPPRAISE--22 PostPost--SCASCA PostPost--SCASCA10.848, sucesos10.848, sucesos 5 mg BID5 mg BID PlaceboPlacebo PublicadoPublicado††

Página Web: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=apixaban

FANV = fibrilación auricular no valvular. *El estudio AVERROES se interrumpió de forma precoz por evidencias claras de que apixaban producía un beneficio clínicamente relevante y un perfil de seguridad aceptable respecto a aspirina. †El estudio APPRAISE-2 se interrumpió de forma precoz por un aumento de sangrado que no se compensaba por disminuciones clínicamente significativas de eventos isquémicos

Diseño de no-inferioridadDiseño de no-inferioridad

N i f i id d

A favor de enoxaparinaA favor de apixaban

No-inferioridad

S i id d

0 75 Riesgo relativo1 +1 25

Superioridad

0,75 Riesgo relativo1 +1,25-0,056 Difer. del riesgo absoluto (Apix-Enox)0 +0,056

Para no-inferioridad eran necesarios dos criterios:Límite superior del IC unilateral del 95% para RR <1,25; yLímite superior del IC unilateral del 95% para la diferencia absoluta del riesgo <0,0560,056

Si el criterio de valoración principal de eficacia demostraba no-inferioridad, se valoraría la superioridad de apixaban respecto a enoxaparina

Lassen MR et al. Lancet 2010;375:807-15Lassen MR et al. N Engl J Med 2009;361:594–604

Lassen MR et al. N Engl J Med 2010; 363: 2487-98

E t di ADVANCEEstudios ADVANCEConclusiones de los autores

• La administración de 2,5 mg de apixaban dos veces al día, d l l l l d liniciada en la mañana posterior a la artroplastia total de la 

rodilla, constituye un tratamiento oral cómodo y más eficaz que el tratamiento alternativo con 40 mg al día deque el tratamiento alternativo con 40 mg al día de enoxaparina, sin aumentar las hemorragias

• En los pacientes sometidos a una artroplastia de cadera la• En los pacientes sometidos a una artroplastia de cadera, la tromboprofilaxis con apixaban se asoció con tasas inferiores de tromboembolismo venoso que enoxaparina, q p ,sin aumentar las hemorragias

Lassen MR et al. Lancet 2010;375:807-15Lassen MR et al. N Engl J Med 2010; 363: 2487-98

ANÁLISIS AGRUPADO DE ADVANCEANÁLISIS AGRUPADO DE ADVANCE--2 y 2 y ADVANCEADVANCE 33**ADVANCEADVANCE--33**

n=8.464n=8.464

Apixaban 2,5 mg BID iniciado 12Apixaban 2,5 mg BID iniciado 12––24 horas después de la 24 horas después de la cirugíacirugía

Enoxaparina 40 mg QD iniciado 12 Enoxaparina 40 mg QD iniciado 12 ±± 3 horas de la cirugía3 horas de la cirugía*Estratificados según el tipo de prótesis (cadera o rodilla) para los cálculos estadísticosEstratificados según el tipo de prótesis (cadera o rodilla) para los cálculos estadísticos

Raskob et al. Blood 2010;116:Abstract 192

Resultados de eficacia – TEV mayorDiferencia del riesgoDiferencia del riesgo

absoluto: -0,76% (IC del 95%: -1,23, -0,30) 1,50%

(n=51)1,5 (n=51)

1,25

(%)

1,0 0,68%(n=23)

0 75

Tasa 

0,5

0,75

A i b E i0

0,25

Raskob GE et al. Blood 2010;116: Abstract 192

Apixaban2,5 mg BID(n=3.394)

Enoxaparina 40 mg QD (n=3.394)

h á iSucesos hemorrágicosDiferencia del riesgo absoluto: 0 58%

Hemorragia mayorH

e6,0 4,94%

Diferencia del riesgo absoluto: -0,58% (IC del 95%: -1,49-0,32)

6,0 emorrag

4 0

5,04,36%

(n=182)

, %(n=206)

Diferencia del riesgo absoluto:-0,02%

(IC del 95%: -0,40-0,35) 4 0

5,0

Tasa (%

)

gia may3,0

4,0 (IC del 95%: 0,40 0,35)

3,0

4,0

1,0

T or/NM

C

2,0 0,74%(n=31)

0,77%(n=32)

1,0

2,0

Apixaban2 5 mg BID

Enoxaparina 40 mg QD

Apixaban2 5 mg BID

Enoxaparina 40 mg QD

, CR

0

,

0

2,5 mg BID(n=4174)

40 mg QD(n=4167)

2,5 mg BID(n=4174)

40 mg QD (n=4167)

Raskob GE et al. Blood 2010;116: Abstract 192

DABIGATRAN ETEXILATO• Inhibidor de la trombina (factor IIa)

DABIGATRAN ETEXILATO EN PREVENCIÓN

Eriksson et alJ Thromb Haemost 2007;5:2178‐2185. Eriksson et al. Lancet 2007;370:949‐956Friedman et al. J Thromb Haemost 5:OC051, 2007 (suppl 2) Levine MN. J Clin Oncol 2009;27:4912-4918.

DABIGATRAN Y TEV

Schulman et al. N Engl J Med 2009;361:2342‐52 

Estudio RE‐COVER

PUNTOS FUERTES DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES

• Eficacia demostrada en ensayos fase III en el tratamiento del TEV

• En general, perfil de seguridad como mínimo similar a HBPM y AVKy

• Vía oral• Comportamiento farmacocinético y• Comportamiento farmacocinético y farmacodinámico muy predeciblesP t t d i fij• Por tanto, dosis fijas

• No necesidad de monitorización

PUNTOS DÉBILES DE LOS NUEVOS ANTICOAGULANTES

• Ausencia de experiencia en la “vida real”

• Interacciones con algunos fármacos queInteracciones con algunos fármacos que utilizan la misma vía de metabolización, especialmente inductores del P450especialmente inductores del P450

• Riesgos y toxicidades imprevistos

A i d id i i i• Ausencia de evidencia y experiencia en pacientes con cáncer

Posibles problemas de seguridad?• Posibles definiciones  no adecuadas 

de hemorragia mayor en estudio RECORD4, minimizando el riesgo, g

• Análisis de FDA mostrando mayor incidencia de hemorragias

• Estudio MAGELLAN (R en pacientes• Estudio MAGELLAN (R en pacientes médicos)  Mayor incidencia de hemorragias

• Cierre precoz del estudio APPRAISE 2• Cierre precoz del estudio APPRAISE‐2 con apixaban por mayor tasa de hemorragia, sin repercusión significativa en el beneficiosignificativa en el beneficio

• Retirada de ximegalatran por toxicidades tardías (toxicidad hepática, mortalidad cardiovascular L t 2009 374 682mortalidad cardiovascular Lancet 2009;374:682

NUEVOS ANTICOAGULANTES Y CÁNCER

• En los estudios fase III de tratamiento del TEV, la proporción de pacientes con cáncer es muy p p p ybaja– Fondaparinux: 10%– Fondaparinux: 10%

– Dabigatran (RE‐COVER): 5%

– Rivaroxaban (EINSTEIN): 6%

– Apixaban: Estudios en marcha

• Estudio fase II aleatorizado de apixaban

A randomized phase II trial of apixaban for the prevention of thromboembolism in patients with metastatic cancerp

n Major bleedings RCNM bleedings TEVj g g

Apixaban 5 mg 32 0 1 0

Apixaban 10 mg 30 0 1 0

Apixaban 20 mg 33 2 2 0

Placebo 30 1 0 3

Levine et al. J Thromb Haemost. 2012 May;10(5):807‐14.

ÍAS

•GU

Í

Guías ACCP-CHEST 2012 (II)

Recomendaciones para el TRATAMIENTO deRecomendaciones para el TRATAMIENTO de la ETV

Á– Sugiere AVK frente a HBPM como tratamiento a largo plazo. Si no se 

tratan con AVK se sugiere HBPM sobre dabigatran o rivaroxaban para t t i t l l (2C)

PACIENTES SIN CÁNCER

tratamiento a largo plazo (2C)

PACIENTES CON CÁNCERSugiere HBPM frente a AVK como tratamiento a largo plazo. Si no se tratan con HBPM se sugiere AVK sobre dabigatran o rivaroxaban para tratamiento a largo plazo (2B)rivaroxaban para tratamiento a largo plazo (2B)

Agnelli et al. N Engl J Med 2012;366:601‐9

Agnelli et al. N Engl J Med 2012;366:601‐9

CONCLUSIONES

• Existen necesidades no cubiertas en el manejo de la trombosis y el cáncerde la trombosis y el cáncer

• Los nuevos fármacos anticoagulantes podrían ser una alternativa a los tratamientos estándar en la actualidad

• Sin embargo, la escasa evidencia disponible aconseja la realización de ensayos oaconseja la realización de ensayos o subgrupos de mayor potencia estadística.