1. Antimicrobianos Antibiticos Fredy RS Gutirrez MD, MSc, PhD

2. Antimicrobianos Qu son? Sustancias que combaten los microorganismos evitando su proliferacin. Como actan? 5 premios Nobel (arsfenamina, sulfonamidas, penicilina, estreptomicina, aciclovir) 2 3. Tipos de antimicrobianos Su efecto puede ser BACTERIOSTATICO o BACTERICIDA: Inactivar o destruir. Antibacterianos (antibiticos) Antivirales Antifngicos Antiparasitarios 3 4. Tipos de antimicrobianos Antibacterianos (antibiticos) Producidos por microorganismos, o sintticos 4 5. Objetivos de aprendizaje Identifica los antibiticos, sus mecanismos de accin y los grupos qumicos a los que pertenecen Identifica el espectro antibacteriano de los antibiticos Discute los principios fundamentales de la seleccin de un antibitico en el contexto mdico 5 6. 1. INTRODUCCION 6 7. 7 http://goo.gl/kvY5eq 8. 8 http://biologywarakwarak.wordpress.com 9. Patgeno Ambiente Hospedero 9 10. 10 11. Patgeno Ambiente Hospedero + Antibitico 11 12. Cmo debe ser un antibitico ideal? Toxicidad selectiva Microbicida, no microbiosttico Biodisponibilidad, farmacocintica, farmacodinmica Costo accesible Hipo alergnico Efecto reducido contra la flora normal No se produce resistencia 12 13. Toxicidad Selectiva Patgenos bacterianos son evolutivamente distantes de clulas humanas Mayor cantidad de dianas teraputicas Menor probabilidad de efectos adversos Bacterias > Hongos y protozoos > Helmintnos Virus usan la maquinaria molecular de las clulas del hospedero 13 14. Origen de los antibiticos Microrganismos del suelo Hongos (Penicillium y Cefalosporium) Actinomicetos, bacterias Gram positivas filamentosas Especies de Streptomyces Bacillus, Gram positivos formadores de esporas Myxobacterias, bacterias Gram negativas Nuevos fuentes: plantas, herpetofauna, peces 14 15. Historia de los antimicrobianos 15 1908 Ilya Mechniko Paul Ehrlich Salvarsan arsfenamina 1945 Howard Walter Florey Ernst Boris Alexander FLeming Penicilina Penicillium notatum 1988 Sir James W. Black George H. Hitchings Gertrude B. Elion Aciclovir Selman Abraham Waksman 1952 Estreptomicina 1939 Gerhard Domagk Sulfonamidas 16. 16 Historia de la terapia antibiotica 1908 Paul Ehrlich Tincin diferencial de tejidos, bacterias Bsqueda de balas mgicas que atacan estructuras bacterianas, no las nuestras. Salvarsn, derivado de arsnico. Uso en sfilis. 17. 2. CMO FUNCIONAN LOS ANTIBITICOS? 17 18. Mecanismos de accin de los antibiticos 1. Inhiben la sntesis de la pared 2. Inhiben la sntesis proteica 3. Inhiben la sntesis de cidos nucleicos 4. Inducen dao a la membrana 5. Inhiben la sntesis de metabolitos esenciales 18 19. Mecanismos de accin de los antibiticos 1. Sntesis de la pared Penicilinas, cefalosporinas Cicloserina, Vancomicina, bacitracina 2. Dao de la sntesis proteica (30s / 50s) Reversible Cloranfenicol Tetraciclinas Eritromicina Clindamicina Pristinamicinas Irreversible Aminoglicsidos 19 20. Mecanismos de accin de los antibiticos 3. Dao en la sntesis o funcin de cidos nucleicos Quinolonas 4. Dao de membrana membrana celular Polimixina Daptomicina 5. Bloqueo de metabolitos Trimetroprim Sulfonamidas 20 21. Mecanismos de accin de los antibiticos 21 22. Mecanismos de accin de los antibiticos 22 Blanco Primario Clase de antibacteriano Farmacodinamia Actividad intracelular Pared -Lactams Bactericida Usualmente no efectivo Penicillins Tiempo dependiente Cefalosporins PAE solo gram+ Monobactams Carbapenems PAE gram+ y gram- Carbapenems Glicopeptidos Vancomicina Teicoplanina Membrana Lipopeptidos Bactericida Desconocida Daptomicina Concentracion dependiente Polimixinas Prolongado PAE (daptomicina) Polimixina B PAE (polimixinas) Colistina 23. Mecanismos de accin de los antibiticos 23 Blanco Primario Clase de antibacteriano Farmacodinamia Actividad intracelular Ribosoma Macrolidos, azalidos Bacteriostatico o cida SiTiempo y concentracion dep. Prolongado PAE Tetraciclinas, glicilciclines Bacteriostatico SITiempo-dependiente Prolongado PAE Lincosamidas (clindamicin) Bactericida o statico SiTiempo dependiente PAE Aminoglicosidos Bactericida Usualmente inefectivoConcentracion dependiente PAE Oxazolidinones Bacteriostatico (excepto contra Streptococcus pneumoniae) Usualmente inefectivo Tiempo dependiente PAE Rifamicinas Bactericida Si Prolongado PAE Fluoroquinolonas Bactericida SiConcentracion-dependiente Prolongado PAE Streptograminas Bactericida (excepto contra Enterococcus faecium) Yes Concentracion dependiente PAE 24. Mecanismos de accin de los antibiticos 24 Blanco Primario Clase de antibacteriano Farmacodinamia Actividad intracelular cidos nucleicos Metronidazol Bactericida SiConcentracin-dependiente PAE Sulfametoxazol +trimetoprim Bactericida Si Concentracin-dependiente 25. I) Que inhiben sntesis de pared A. Inhibidores de transpepdtidasa (Beta lactamicos) Penicilinas Cefalosporinas Monobactams B. Inhbidores de transglicosilasa Vancomicina Teicoplanina 25 26. Antibacterianos que inhiben la sntesis de la pared bacteriana 26 27. Antibacterianos que inhiben la sntesis de la pared bacteriana 27 Antibiotic Category Subdivisions (Individual Substances) Spectrum of Antibacterial Activity A. Beta-lactams 1. Penicillins Naturally occurring (penicillin G, penicillin V) Gram-positive cocci, excluding stafphylococci and most enterococci. Gram-positive rods, including anaerobes. Spirochetes. Penicillinase-resistant antistafphylococcal (methicillin, oxacillin, nafcillin,dicloxacillin) Methicillin-susceptible stafphylococci (MSS). Gram-positive cocci, but not many enterococci. Aminopenicillins (ampicillin,amoxicillin) All the above plus enterococci, Listeria monocytogenes, Hemofilus influenzae, Moraxella catarrhalis, and some enteric Gram-negative rods. Carboxy-penicillins and ureido- penicillins (ticarcillin,piperacillin) All the above plus Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas, Acinetobacter species, and anaerobes. 28. Antibacterianos que inhiben la sntesis de la pared bacteriana 28 Antibiotic Category Subdivisions (Individual Substances) Spectrum of Antibacterial Activity A. Beta-lactams 2. Cefalosporins First generation (cefadroxil,cefazolin, cefalexine, cefradine) Gram-positive cocci including MSS, excluding enterococci. Some strains of Escherichia coli, Klebsiella, Proteus mirabilis. Not active against indole- positive Proteus and Serratia. Second generation (cefamandole, cefaclo r,cefprozil, cefuroxim e,cefotetan, cefoxitin, loracarbef) Similar to first generation, plus Hemofilus influenzae, Enterobacter species, indole-positiveProteus and Serratia, Neisseriae. Cefamycins (cefotetan, cefoxitin) have good anaerobic activity against Bacteroides fragilis but poor against Gram-positive cocci and Enterobacterspecies. Third generation (cefotaxime, ceftriaxo ne,ceftazidime, cefoperazone,cefixim e) Enhanced activity against Gram-negative rods. Ceftazidime has good, cefoperazone moderate, and the rest poor activity against Pseudomonas aeruginosa. Good against Gram-negative cocci. Variable activity against Gram- positive cocci, cefotaxime and ceftriaxone being excellent for pneumococci. Poor anaerobic activity. Fourth generation (cefepime, cefpirome) Good activity against Gram-positive cocci, with enhanced activitiy against Pseudomonas aeruginosa and other Gram-negative rods. 29. Antibacterianos que inhiben la sntesis de la pared bacteriana 29 Antibiotic Category Subdivisions (Individual Substances) Spectrum of Antibacterial Activity A. Beta-lactams 3. Monobactams (aztreonam) Gram-negative rods including Pseudomonas aeruginosa and some strains of Acinetobacter baumannii. Poor against Gram-positive bacteria and anaerobes. 4. Carbapenems (meropenem, imipenem/ cilastatin, ertapenem) Excellent activity against Gram-negative rods, including Enterobacter species, as well as multidrug- resistant Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, and Acinetobacter baumannii (not ertapenem). Good Gram-positive activity. No advantage over ampicillin for enterococci. Compared to imipenem, meropenem has better Gram-negative but worse Gram-positive activity. Ertapenem has narrower spectrum than the other two. 30. Antibacterianos que inhiben la sntesis de la pared bacteriana 30 Antibiotic Category Subdivisions (Individual Substances) Spectrum of Antibacterial Activity B. Glycopeptides (vancomycin, teicoplanin) Excellent activity against Gram-positive cocci, including MRS, highly resistant pneumococci, and enterococci. B. Glycopeptides 31. A) Inhibidores de trans-peptidasa (B-lactmicos) Se unen e inhiben la transpeptidasa (PBP), importantes para la sntesis de la pared Penicilinas Cefalosporinas Carbapenems Monobactams Anillo B-lactam estructura similar al substrato de la enzima Inhibicin competitiva 31 32. A) Beta-lactamicos Penicilinas Naturales Penicillin G (i.v.) Penicillin V (oral) Benzathine penicillin G Procaine penicillin G Benzathine/procaine penicillin G combinations 32 33. A) Beta-lactamicos Penicilinas naturales Gram-positivos Estreptococos Grupos A, B, C, G, F Grupo viridans Streptococcus pneumoniae Enterococcus faecalis[b] Enterococcus faecium[b] Actinomyces Bacillus anthracis Listeria monocytogenes Gram-negativos Eikenella corrodens Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae Pasteurella multocida 33 Borrelia burgdorferi Spirillum minus Streptobacillus moniliformis Treponema pallidum Leptospira species Anaerobios Bacteroides and Prevotella species (non--lactamase- producing strains) Fusobacterium species Veillonella species Clostridium species Eubacterium species Peptococcus species Peptostreptococcus species Propionibacterium species 34. A) Beta-lactamicos Penicilinas resistentes a penicilinasa Meticilina Oxacilina Nafcilina Cloxacilina Dicloxacilina Staphylococcus sp 34 35. A) Beta-lactamicos Aminopenicilinas Ampicilina Amoxicilina Aumenta la entrada a la bacteria por porinas 35 36. A) Beta-lactamicos Aminopenicilinas Muy activas gram+ contra -lactamasa+ Difunden en Gram-, por lo tanto muy activas contra E. coli, H. influenzae, y Salmonella tyfimurium. Buena absorcin oral Inefectivas contra penicilinasa+ (p.ej. S. aureus, 50% de cepas de E. coli, y 15 % de cepas de H. influenzae. cido clavulanico + amoxicillina inhibe muchas - lactamases efectivo para penicilinasa+ Indicado en infecciones resp. e IVU con resistencia confirmada a amoxicilina. 36 37. A) Beta-lactamicos Ampicilina sulbactam Adicional a la actividad de la ampicilina: Staphylococcus aureus (excepto MRSA) Escherichia coli, cepas -lactamasa + Klebsiella species Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia rettgeri Providencia stuartii Morganella morganii Anaerobes Como las otras penicilinas, ms Bacteroides y Prevotella sp. (cepas -lactamasa +) 37 38. A) Beta-lactamicos Penicilinas de espectro ampliado Carbenicillin Ticarcillin Piperacillin 38 39. A) Beta-lactamicos Penicilinas de espectro ampliado Gram-positivos Streptococci (como las otras penicilinas) Gram-negativos Escherichia coli Haemofilus influenzae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Morganella morganii Pseudomonas aeruginosa Providencia rettgeri Enterobacter species Anaerobios Bacteroides y Prevotella sp. (cepas -lactamasa -) Fusobacterium species Veillonella species Clostridium species Eubacterium species Peptococcus species Peptostreptococcus species 39 40. A) Beta-lactamicos Penicilinas de espectro ampliado Ticarcillin/clavulanate Piperacillin/tazobactam Cubre cepas -lactamase + de : Staphylococcus aureus (excepto MRSA) Escherichia coli Haemofilus influenzae Klebsiella species Serratia marcescens Citrobacter species Enterobacter species Anaerobios Bacteroides y Prevotella sp. (incluyendo -lactamasa +) Fusobacterium species Veillonella species Clostridium species Eubacterium species Peptococcus species Peptostreptococcus species 40 41. A) Beta-lactmicos Cefalosporinas de primera generacin Cefalotina Cefapirina Cefazolina Cefalexina Cefradine Cefadroxilo 41 42. A) Beta-lactmicos Cefalosporinas de primera generacin Gram-positivos Estreptococos Grupos A, B, C, G, F Grupo Viridans Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus (excepto MRSA) Gram-negativos Escherichia coli Proteus mirabilis 42 43. A) Beta-lactmicos Cefalosporinas de 2 generacin Cefamandole Cefuroxime Cefonicida Ceforanide Cefaclor Cefoxitin Cefotetan 43 44. A) Beta-lactmicos Cefalosporinas de 2 generacin Gram-positivos Streptococci Groups A, B, C, G, F Viridans group streptococci Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus (excepto MRSA) Gram-negativos Escherichia coli Haemofilus influenzae (including -lactamase- producing strains) Klebsiella species Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Providencia rettgeri Salmonella species Shigella species 44 Anaerobios Bacteroides y Prevotella species (-lactamase-, except cefoxitin > cefotetan) Fusobacterium species Veillonella species Eubacterium species Peptococcus species Peptostreptococcus species 45. A) Beta-lactmicos Cefalosporinas de 3 generacin Cefotaxime Ceftriaxone Ceftazidime Cefoperazone Ceftizoxime Cefixime Cefpodoxime Ceftibuten Cefdinir 45 46. A) Beta-lactmicos Cefalosporinas de 3 generacin Gram-positivos Streptococci Groups A, B, C, G, F Viridans group streptococci Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus (except MRSA) Gram-negativos Citrobacter species Enterobacter species Escherichia coli Haemofilus influenzae (incluyendo -lactamase+) Klebsiella species Morganella morganii Neisseria gonorrhoeae (incluyendo -lactamase+) Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia rettgeri 46 Providencia stuartii Serratia marcescens Ceftazidime y cefoperazone: Pseudomonas aeruginosa Anaerobios Bacteroides y Prevotella species (-lactamase-) Fusobacterium species Eubacterium species Peptococcus species 47. A) Beta-lactmicos Cefalosporinas de 4 generacin: Cefepime Gram-positivos Estreptococos Grupos A, B, C, G, F Grupo viridans Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus (excepto MRSA) Gram-negativos Igual que para 3 ms Pseudomonas aeruginosa Anaerobios Bacteroides y Prevotella species (-lactamasa-) Fusobacterium species Veillonella species Eubacterium species Peptococcus species 47 48. A) Beta-lactmicos Cefalosporinas de 5 generacin: Ceftalorine Actividad similar a 3a gen, ms Staphylococcus aureus MRSA 48 49. A) Beta-lactmicos Resumen Cefalosporinas Usadas en Meningitis, Neumona, y septicemia Mecanismo de accion igual que Penicilinas Reacciones alergicas cruzadas con penicilinas Amplio espectro similar a penicilinas Cedadroxilo. IVU por microorganismos resistentes Cefuroxime. Profilactico en ciruga. Resistente a - lactamasas, usado en infecciones severas. Ceftazidime. Amplia actividad contra gram- incluyendo Pseudomonas aeruginosa, menos efectivo que cefuroxime contra gram+ (S aureus). 49 50. A) Beta-lactmicos Carbapenems Imipenem (con cilastatina, efecto prolongado) Meropenem Ertapenem Doripenem 50 51. A) Beta-lactmicos Monobactams Aztreonam Pueden usarse en pacientes alrgicos a la penicilina o cefalosporina 51 52. A) Beta-lactmicos Estructura 52 53. B) Inhibidores de transglicolasa Gicopptidos: Vancomicina Gram-positivos Estreptococos Grupos A, B, C, G, F Estreptococos grupo viridans Streptococcus pneumoniae Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Staphylococcus aureus (incluyendo MRSA) Staphylococcus epidermidis Actinomyces species Lactobacillus species Listeria monocytogenes Anaerobes Clostridium difficile 53 54. B) Inhibidores de transglicolasa Gicopptidos: Vancomicina Inhibe la sntesis de la pared, bloqueando la polimerizacion de los glicopeptidos Se une a D-alanyl-Dalanine del peptidoglicano La mayora de Gram positivos. De eleccin en MRSA Baja absorcin intestinal (indicado en C. difficile) Hiperemia (histamina), ototoxicidad, nefrotoxicidad, flebitis Tratamiento (IV) de sepsis o endocarditis por MRSA. Usada en colitis pseudomembranosa (Superinfeccin intestinal por Clostridium difficile, que produce una toxina que daa la mucosa del clon) 54 55. Antibacterianos que inhiben la sntesis de la pared bacteriana 55 56. II) Que actan en la membrana A. Lipopptidos Daptomicina B. Polimixinas Colistin Efectos adversos 56 57. IIA Lipopptidos Daptomicina Staphylococcus aureus (incluso MRS y resistente a vancomicina) Enterococcus faecalis (susceptible y resistente a vancomicina) Enterococcus faecium (susceptible y resistente a vancomicina) Streptococos Grupos A, B Estreptococos grupo viridans 57 58. IIA Lipopptidos Daptomicina 58 59. IIB Polimixinas Colistin o polimixina B Enterobacter aerogenes Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Actinobacter species Citrobacter species Haemofilus species Salmonella species Shigella species 59 60. II. Antibiticos que actan en la membrana celular 60 Categoria Subdivisiones Polypeptidos Bacitracina Uso tpico Gram+ Polymyxinas Polimixina B y E tambien llamada colistin Gram- incluyendo Klebsiella pneumoniae multiresistente, Pseudomonas aeruginosa, y Acinetobacter baumannii. Inactiva naturalmente contra Proteus. Baja actividad contra Gram+. Lipopeptidos Daptomicina Similar a glicopeptidos. Efectivos contra enterococo resistente a vancomicina. 61. III) Que actan en la sntesis proteica (Ribosoma) 61 62. III) Antibiticos que actan en el ribosoma D. Aminoglicsidos Estreptomicina Gentamicina Netilmicina Tobramicina Amikacina Paromomicina E. Oxazolidinones Linezolid F. Estreptograminas Quinupristina/dalfopristina G. Cloramfenicol 62 A. Macrlidos Macrlidos Azlidos Cetlidos B. Tetraciclinas Tetraciclinas Glicilciclinas C. Lincosamidas Clindamicina 63. 63 64. Ribosoma de eucariotas vs procariotas Procariota: 70S; Subunidad grande: 50 S 33 polipptidos, 5S RNA, 23 S RNA Subunidad pequea: 30 S 21 polipptidos, 16S RNA Eucariota: 80S Subunidad grande : 60 S 50 polipptidos, 5S, 5.8S, y 28S RNA Subunidad pequea : 40S 33 polipptidos, 18S RNA 64 65. III) Antibiticos que actan en el ribosoma Aminoglicosidos: Se unen a 30S bloquean el inicio de la traduccin Tetraciclinas: Se unen a 30S bloquean acoplamiento de tRNA Macrlidos: Se unen a 50S evitan que se contine la sntesis 65 66. III) Bloqueadores de ribosoma A Macrlidos Muy seguros Uso Oral Eritromicina y claritromicina Gram- Alrgicos a Penicilina Estreptococos, estaficococos, neumococos, clostridios. NO pasan la BHE EA nausea y emesis (claritromicina < azitromicina). Azitromicina vida media muy prolongada (40-60 hr). Una dosis es efectiva contra uretritis por clamidia Wilson 2010 Bacterial pathogenesis 66 67. III) Bloqueadores de ribosoma A Macrlidos Eritromicina Gram-positivos Corynebacterium diftheriae Corynebacterium minutissimum Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Gram-negativos Bordetella pertussis Legionella pneumofila Neisseria gonorrhoeae Otros patgenos Chlamydia trachomatis Entamoeba histolytica Mycoplasma pneumoniae Treponema pallidum Ureaplasma urealyticum 67 68. III) Bloqueadores de ribosoma A Macrlidos Claritromicina Gram-positivos Staphylococcus aureus Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Gram-negativos Haemofilus influenzae Moraxella catarrhalis Helicobacter pylori Otros patgenos Mycoplasma pneumoniae Chlamydofila pneumoniae Mycobacterium avium complex Bacteriosttico para muchas bacterias; bactericida para gram+ Uso industrial 68 69. III) Bloqueadores de ribosoma A Azlidos: Azitromicina Gram-positivos Staphylococcus aureus Streptococci Grupos A, B C, F, G Grupo viridans Streptococcus pneumoniae Bordetella pertussis Gram-negativos Haemofilus influenzae Haemofilus ducreyi Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Otros patgenos Chlamydofila pneumoniae Chlamydia trachomatis Legionella pneumofila Mycoplasma hominis Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urealyticum 69 70. III) Bloqueadores de ribosoma A Cetlidos: Telitromicina Gram-positive Staphylococcus aureus Streptococos Grupos A, C and G Grupo Viridans group Gram-negative Haemofilus influenzae Moraxella catarrhalis Other pathogens Bordetella pertussis Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumofila Chlamydofila pneumoniae 70 71. III) Bloqueadores de ribosoma B Tetraciclinas Tetraciclinas Tetraciclina Minociclina Doxiciclina 71 Gram-positivos Actinomyces species Gram-negativos Vibrio cholerae Brucella species Campylobacter species Francisella tularensis Listeria monocytogenes Yersinia pestis Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae Otros patgenos Borrelia recurrentis Chlamydofila psittaci Chlamydia trachomatis Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma Treponema pallidum Entamoeba species 72. III) Bloqueadores de ribosoma B Glicilciclinas: Tigeciclina Gram-positive Streptococci Groups A, B Viridans group streptococci Streptococcus pneumoniae Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Staphylococcus aureus Listeria monocytogenes Clostridium perfringens Peptostreptococcus species Gram-negative Acinetobacter baumannii Aeromonas hydrofila Citrobacter freundii Citrobacter koseri 72 Enterobacter cloacae Enterobacter aerogenes Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Pasteurella multocida Serratia marcescens Stenotrofomonas maltofilia Bacteroides species Other pathogens Chlamydia trachomatis Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma Mycobacterium abscessus Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum 73. III) Bloqueadores de ribosoma B Tetraciclinas Amplio espectro Buena biodisponibilidad Acumulacion pasiva y activa en bacterias Bacteriostaticas Baja toxicidad Uso industrial EA: alteraciones de crecimiento en hueso y dientes. Pigmentacion en dientes. No usar en < 8 aos. 73 74. III) Bloqueadores de ribosoma C Lincosamidas: Clindamicina Gram-positive Streptococci Groups A, B Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Anaerobes Bacteroides fragilis Prevotella melaninogenica Fusobacterium species Peptococcus species Peptostreptococcus species Actinomyces species Clostridium perfringens Propionibacterium species Activo contra Giardia Problemas por eliminacin de flora 74 75. III) Bloqueadores de ribosoma D aminoglicsidos: Estreptomicina Gram-negativos Brucella sp Francisella sp Mycobacterium tuberculosis 75 76. III) Bloqueadores de ribosoma D aminoglicsidos: Gentamicina, Netilmicina, Tobramicina, Amikacina Gram-positive Staphylococcus aureus Gram-negative Escherichia coli Klebsiella species Enterobacter species Serratia species Citrobacter species Morganella morganii Acinetobacter species Providencia species Proteus mirabilis Proteus vulgaris Pseudomonas aeruginosa 76 77. III) Bloqueadores de ribosoma D aminoglicsidos: Paromomicina Entamoeba histolytica Dientamoeba fragilis Cryptosporidium species 77 78. III) Bloqueadores de ribosoma D) Aminoglicsidos Muchos gram-; algunos gram+ ndice teraputico estrecho potencialmente txicos. EA: oto y nefro toxicidad Resistencia muchos mecanismos: inactivacin del medicamento por acetilacin, fosforilacin o adenilacin, bloqueo de su ingreso, modificacion del sitio de unnin en subunidad 30S (estreptomicina). 78 79. III) Bloqueadores de ribosoma D) Aminoglicsidos Gentamicina Infecciones agudas severas por gram- Sinergismo con penicilina y vancomicina Amikacin: Para bacterias resistentes a Gentamicina. Netilmicina: Toxicidad reducida. Neomicina: alta toxicidad para uso parenteral. Uso tpico cutneo; por VO como profilaxis en ciruga del TGI Estreptomicina: Activa contra M tuberculosis. Se prefiere la rifampicina que es menos txica. 79 80. IIIE. Oxazolidinonas Linezolid (Zyvox ) Sintetico, se une a subunidades ribosmicas igual que los macrolidos, lincosamidas y estreptograminas, pero en una etapa mas inicial. Gram-positivos Streptococci Groups A, B Viridans group streptococci Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Enterococcus faecium Enterococcus faecalis Enterococo resistente a Vancomicina 80 81. IIIF. Estreptograminas Quinupristin/dalfopristin (Synercid). Bacteriostaticos. Se une al 23S rRNA en la Subunidad 50 Gram-positivos Streptococci Grupos A, B Staphylococcus aureus Enterococcus faecium 81 82. III) Bloqueadores de ribosoma F. Cloramfenicol Amplio espectro EA serio: Aplasia de mdula sea, encefalopata, neuritis ptica. Penetra BHE Amplia Interaccion medicamentos 82 83. Antibacterianos que inhiben la sntesis de protenas 83 Antibiotic Category Subdivisions (Individual Substances) Spectrum of Antibacterial Activity Macrolides (erythromycin,clarithromyci n, azithromycin) Good against Gram-positive cocci (excluding many stafphylococci and most enterococci),Mycoplasma and Chlamydia species, Legionella pneumoniae, and nontuberculous mycobacteria. Tetracyclines (tetracycline, minocycline,d oxycycline) Similar to macrolides plus rickettsiae, Brucella species and spirochetes. Glycylcyclines (tigecycline) Gram-positive cocci, including MRS, highly resistant pneumococci, and enterococci. Gram-negative bacteria, including multidrug- resistant Klebsiella pneumoniae and Acinetobacter baumanii, but not Pseudomonas aeruginosa. Good anaerobic activity Aminoglycosides (streptomycin, gentamicin,t obramycin, amikacin, netilmicin, kanamycin) Gram-negative bacteria including multidrug-resistant Klebsiella pneumoniae,Acinetobacter baumannii and Pseudomonas aeruginosa. Moderate activity against Gram-positive cocci. Poor anaerobic activity. Chloramfenicol Gram-positive and negative cocci including MRS and Neisseria meningitidis. Enterobacteriaceae. Not active against Pseudomonas aeruginosa and Enterobacter species. Good anaerobic activity. 84. Antibacterianos que inhiben la sntesis de protenas 84 Antibiotic Category Subdivisions (Individual Substances) Spectrum of Antibacterial Activity Lincosamides (clindamycin) Activity against Gram-positive cocci, including some MRS. Excellent anaerobic activity. Mupirocin Topical anti staphylococcal agent active against MRS. Oxazolidinones(linezolid) Similar activity to glycopeptides. Good against vancomycin-resistant enterococci (VRE). Streptogramins(quinupristin/dalfopristin,pri stinamycin) Similar activity to glycopeptides. Good against vancomycin-resistant Enterococcus faecium but not Enterococcus faecalis. Good activity against Gram-positive anaerobes. Fusidic acid Gram-positive cocci, active against many MRS but not enterococci. Gram-negative cocci. Poor activity against Gram-negative rods except Moraxella and Legionella species. 85. Antibacterianos que inhiben la sntesis de protenas 85 86. IV) A/B Que actan en los cidos nucleicos A. Rifamicinas Rifamicina Rifampicinna Rifabutina Rifapentina Rifaximina B. Quinolonas Ac. Nalidixico Fluoroquinolonas Ciprofloxacina Levofloxacina Gemifloxacina Moxifloxacina 86 C. Nitroimidazoles Metronidazol D. Sulfonamidas Sulfisoxazol Sulfamethoxazol Sulfamethoxazol trimethoprim Sulfadiazina + pyramethamine 87. IV) Antibiticos que actan en los cidos nucleicos 87 88. IVA) Rifamicinas Rifampin (rifampicina) Inhibe sntesis de RNA. Producido por Amycolatopsis rifamycinica. Bloquea la salida de transcritos de RNA. Activa contra: Se usan en terapia combinada, para la TB Gram-positivos Staphylococcus aureus Gram-negativos Neisseria meningitidis Haemofilus influenzae Otros patgenos Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium complex 88 89. IVA) Rifamicinas Rifabutin, Rifapentin Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium avium complex 89 Se usan en terapia combinada, para la TB 90. IVA) Rifamicinas Rifaximin Campylobacter Escherichia coli Salmonella species Shigella species Vibrio species Yersinia species 90 Se concentran en el TGI 91. IVB) Quinolonas Acido Nalidxico Gram-negativos Escherichia coli Enterobacter species Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia rettgeri 91 92. IVB) Quinolonas Fluoroquinolonas (Ciprofloxacina) Gram-positivos Streptococcus pyogenes Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Bacillus anthracis Gram-negativos Aeromonas species Acinetobacter species Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Enterobacter cloacae Citrobacter diversus Citrobacter freundii Campylobacter jejuni Proteus mirabilis Proteus vulgaris 92 Providencia rettgeri Providencia stuartii Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa Morganella morganii Salmonella species Shigella species Haemofilus influenzae Haemofilus parainfluenzae Moraxella catarrhalis Neisseria gonorrhoeae[b] Pasteurella multocida Vibrio species Yersinia enterocolitica Otros Legionella pneumofila 93. IVB) Quinolonas Fluoroquinolonas (Levofloxacina , Gemifloxacina, Moxifloxacina ) Gram-positivos Estreptococos Group A Viridans group streptococci Streptococcus pneumoniae Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Actinomyces species Bacillus anthracis Listeria monocytogenes Gram-negativos Acinetobacter species Escherichia coli Enterobacter species Klebsiella species 93 Proteus species Providencia species Serratia marcescens Citrobacter species Morganella morganii Pseudomonas aeruginosa Haemofilus influenzae Moraxella catarrhalis Anaerobios Clostridium perfringens Otros patgenos Legionella pneumofila Mycoplasma pneumoniae Chlamydofila pneumoniae 94. IVB) Quinolonas Inhiben la enzima DNA girasa. Acido nalidxico: Usado en IVU Ciprofloxacina (6-fluoro): Efectividad aumentada contra gram- y gram+. Buena absorcin oral y EV Eliminacin renal sin modificaciones Efectos adversos: Cefalea, emesis, nauseas 94 95. IVC) Nitroimidazoles Metronidazol Anaerobios Clostridium species Eubacterium species Peptococcus species Peptostreptococcus species Bacteroides fragilis Fusobacterium species 95 96. IVC) Nitroimidazoles Amplio espectro Metronidazol Anaerobios y protozoos. Tinidazol Accin prolongada. 96 97. Metronidazol Inhibe sntesis de DNA (rompe DNA bacteriano) Debe ser activado por flavodoxin (microaerfilos y anaerobios obligados) Activo contra Helicobacter pylori Anaerobios Eucariotas (Trichomonas vaginalis, Giardia intestinalis) 97 98. IVD) Sulfonamidas Sulfametoxazol + trimetoprim Gram-positive Streptococcus pneumoniae[b] Gram-negative Escherichia coli Klebsiella species Enterobacter species Morganella morganii Proteus mirabilis Proteus vulgaris Shigella species Haemofilus influenze Otros patgenos Pneumocystis jirovecii 98 99. IVD) Sulfonamidas Sulfadiazina+ pirimetamina Toxoplasma gondii Plasmodium species Primer antibitico disponible en el mercado en 1930 Bacteriostatico 99 100. IVD) Sulfonamidas Sulfadiazina Buena absorcion oral. Se utiliza para tratar las IVU. Muchas cepas de E. coli son resistentes. Efectos adversos: Reac. alrgicas, erupciones cutneas, fiebre. Trimethoprin - utilizado para IVU y Respiratorias El cotrimoxazol (sulfametoxazol + trimethoprin) neumona, neocarditis y toxoplasmosis. 100 101. Sulfonamidas Alcamos Fundamental Microbiology 9th ed. 101 102. Antibacterianos que inhiben la sntesis de cidos nucleicos 102 Categoria Subdivisin Espectro o actividad Quinolonas 1 Generacin Acido nalidixico cinoxacina, enoxacina, norfloxacina) Gram-, Enterobacteriaceas. 2 Gen (fluoroquinolonas (ofloxacina, ciprofloxacin a,levofloxacina*) Gram-. Intracel. Ciprofloxacina > levofloxacin: anti- pseudomona. Moderada activ cocos Gram+ 3 Gen (respiratorias) (levofloxacina,* moxifloxacina, sparfloxacina, gatifloxacina ) Estreptococos, especialmente pneumococcos. 4 Gen (clinafloxacina, trovaflox acina, prulifloxacina) +: Gram+ (incluyendo MRS, neumococo multi resitst, y enterococos) y anaerobios Rifampicina Gram+ y Gram- especficos (stafilococo incluido MRS, neisseriae, brucella). Antimicobacteria 1a linea. Combinado siempre Nitroimidazoles (metronidazol, tinidazol) Excelentes antianaerobios. 103. Antibacterianos que inhiben la sntesis de cidos nucleicos 103 104. Resmen Alcamos Fundamentals of Microbiology 9th Ed 104 105. 3, PRINCIPIOS DE TERAPIA CON ANTIBITICOS 105 106. Terapia con antibitico Es necesaria? Es apropiado su uso? Fiebre Necesidad de antibitico Puede esperarse a Dx microbiolgico? El Patgeno ha sido identificado? Emprica Cultivo y sensibilidad a antibiticos (antibiograma) Condiciones de la toma de la muestra Otros factores que afectan la velocidad de respuesta 106 107. Terapia con antibitico Seleccin del antibitico Factores farmacodinmicos Espectro (especificidad, selectividad) Factores farmacocinticos Metabolismo 107 108. Terapia con antibitico Eleccin del antimicrobiano Identificacin del patgeno Determinacin de susceptibilidad a antimicrobianos Identificacin de factores del hospedador Uso previo de antimicrobianos Edad Rasgos genticos / metablicos Embarazo Funcin Renal y heptica Sitio dela infeccin 108 109. Profilaxis En la prevencin Dirigida No infectados por el patgeno Inmunosuprimidos HIV Trasplantados Pre-cirugas 109 110. Profilaxis En la clnica Para prevenir infecciones Prevenir la transmisin Prevencin de exacerbaciones En ciruga Alto riesgo de infeccion Infecciones oportunistas Bajo riesgo pero consecuencias serias Susceptibilida aumentada del paciente 111. Competencia inmunologica Como afecta la terapia antibiotica 111 112. Combinacin de antibiticos En infecciones poli microbianas Como terapia inicial (?) Prevencin de resistencia Sinergia 112 113. Terapia antibitica combinada No regla sino la excepcin Monoterapia reduce toxicidad (?) Indicaciones de AB combinados Prevencin de resistencia a monoterapia Acelerar el control del crecimiento del patgeno Sinergia Reducir toxicidad (?) Ej: Trimethoprim-Sulfamethoxazole; micobacterias; 113 114. Combinaciones antibiticas comunes 114 Infeccin Combinacin usada Commentarios Endocarditis x stafilococos, enterococos, o streptococos resistentes Beta-lactamico o vancomicina + aminoglicosido Rifampicina en caso de endocarditis en ptes valvula prostetica Bacteremia por enterococos Gentamicina + beta-lactamico o vancomicina Tuberculosis Rifampicina + isoniazida + etambutol + pyrazinamida Varias combinaciones como segunda lnea en caso de resistencia Infecciones por Brucella Tetraciclina + estreptomicina o rifampicina + doxiciclina Tambin Quionolonas + rifampicina Terapia emprica para: NAC Beta-lactamico + macrlido Alternat. monoterapia con quinolonas respiratorias Neumona Nosocomial Ampicilina/sulbactam o penicilina antipseudomona + aminoglicsido Alternat. monoterapia con quinolonas respiratorias o pen. antipseudomona or cefalosp. 3a gen Meningitis Cefalosporina de 3a gen. + vancomicina + ampicilina en > 50 con riesgo de infec. X L. monocytogenes Inf. Intraabdominales Beta-lactamico o ciprofloxacina + metronidazol Piel y tejidos blandos (Pie diabtico) Ciprofloxacina + metronidazol o clindamicina Alternat. Cef. + metronidazol o clindamcina 115. Resumen Mecanismos de accin de los antibiticos 1. Inhiben la sntesis de la pared 2. Inhiben la sntesis proteica 3. Inhiben la sntesis de cidos nucleicos 4. Inducen dao a la membrana 5. Inhiben la sntesis de metabolitos esenciales 115 116. Lecturas Recomendadas Mandell: Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 7th ed. Cap 18; 21-36. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e. Cap.48 Long: Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases, 4th ed. Cap 289. 116