CAPITULO 14 GENÉTICA DEL

CÁNCERArriaga Luis Juan Ramón

Ramírez Hernández Etni Sarahi

La biologia c. y la genetica han revolucionado el conocimiento sobre el cancer

Todos son enfermedades genéticas de las celulas somaticas debido a

una división celular aberrante

o la perdida de la muerte celular programada

Posibles causas del cáncer

Importancia etiológica Primaria secundaria escaso o nulo

papel

Canceres industriales exposición a químicos carcinógenos

Factores ambientales La Herencia

Canceres de piel Vejiga Pulmón

Aunque solo se hayan expuesto una sola vez

Puede ser por predisposición genética

Esta claro que los canceres surgen como resultado final de acumulaciones de mutaciones tanto heredadas como somáticas en los protoncogenes y genes supresores de tumores

DIFERENCIACIÓN ENTRE FACTORES AMBIENTALES Y GENÉTICOS EN EL CÁNCER Esta diferenciación no siempre es evidente, de modo

que no hay un modo claro de herencia, ni una causa ambiental claramente definida

Las pruebas que ayudan a diferenciar entre factores geneticos y ambientales pueden venir de diferentes estudios

epidemiológicos – familiares- gemelares,- asociación con enfermedades,-factores bioquímicos y estudios en animales

ESTUDIOS EPIDEMIOLOGICOS El cancer de mama es el mas habitual

en las mujeres, los antecedentes reproductores y menstruales son factores de riesgo, esta incidencia varia entre las poblaciones la mas elevada es en Norteamérica y en Europa occidental y hasta 8 veces menor en las mujeres de japon o china

en el cancer gastrico se admite que las personas de grupos socioeconomicos menos pudientes, tienen un riesgo mayor de desarrollarla, la sal y los conservantes o los agentes ambientales potenciales, como los nitratos, son posibles carcinógenos

Es 8 veces mas habitual en poblaciones japonesas y chinas que en las personas procedentes de Europa

La infeccion precoz por helicobacter pylori

ESTUDIOS FAMILIARES La frecuencia con la que otros miembros de

la familia desarrollan el mismo tipo de cancer puede aportar pruebas que apoyan la contribución genetica

Estudios f. han demostrado que el riesgo de que las mujeres con un familiar de primer grado con cancer de mama desarrollen tambien dicho cancer es de 1,5 a 3 veces el riesgo de la poblacion general

Estudios f. en el cancer gastrico han demostrado que los familiares de primer grado de las personas con cancer de estomago tienen un aumento de riesgo de 2 a 3 veces mayor que la poblacion general

ESTUDIOS GEMELARES El cancer de mama en gemelas es bajo

para ambos tipos de gemelas, es ligeramente sup. En las mono.

Lo que sugiere que es mas probable que los factores ambientales sean mas importante que los factores geneticos

ASOCIACIÓN CON ENFERMEDADES La asociasion de un grupo sanguineo

particular con una enfermedad sugiere una posible contribucion genetica ala etiologia.

Un gran numero de estudios han demostrado la asociacion entre el grupo A y el cancer gastrico, tienen un 20% mas de riesgo de desarrollar cancer gastrico

Esta asociado con riesgo de desarrollar anemia perniciosa y gastritis cronica

FACTORES BIOQUIMICOS

Pueden determinar la susceptibilidad a los carcinogenos ambientales

Como Relacion entre acetiladro lento y el

metabolizador de debrisoquina – predisp. Cáncer vejiga

Act. De la glutation s.transferasa predisp. Cancer pulmon

FACTORES VIRICOS Ciertos estudios han demostrado que en

los humanos hay ciertos virus formadores de tumores u oncogenicos, se ha relacionado a un numero limitado de virus DNA con ciertos tipos de tumores en los seres humanos, mientras que diversos retrovirus causan neoplasias en animales

RETROVIRUS Tienen su informacion genetica codificada

en el RNA y se replican mediante un DNA codificando una enzima llamada transcriptasa inversa, que realiza una copia de DNA de doble cadena apartir del RNA virico este se intregra al genoma de la celula huesped da como resultado un reempaquetado de la nueva progenie de virones

Este gen virico, que transforma ala celula huesped, se conoce como oncogen

ONCOGENES Son formas alteradas de los genes

normales protoncogenes, que tienen papeles claves en el crecimiento celular y rutas de diferenciacion.

En los mamiferos hay secuencias de DNA homologos a los oncogenes viricos y estas son las que se denominan protooncogenes u oncoogenes celulares.

Hablando del protooncogen esta reservado para el gen normal mientras que

Se refiere a un protooncogen mutado que tiene propiedades ooncogenicas

OONCOGEN CELULAR , C-ONC

OONCOGENES VIRICOS O V-

ONC

RELACION ENTRE C-ONC Y V-ONC Los oncogenes celulares estan altamente

conservados lo que sugieren que desempeñen papeles importantes como reguladores del crecimiento celular, manteniendo la progresion ordenada atravez del ciclo celular.

Los oncoogenes retroviricos adquieren su actividad transformadora durante la transduccion virica, atravez de errores de replicacion del genoma humano.

IDENTIFICACION DE LOS OONCOGENES Se han identificado por 2 clases de

hallazgos citogeneticos asociados con ciertos tipos de leucemias y tumores, La localizacion de los oncoogenes, los puntos de rutura de la translocacion cromosomica o su amplificacion de los cromosomas diminutos dobles o regiones de los cromosomas que distinguen de forma homogenea

ID EN LOS PUNTOS DE ROTURA DE LA TRANSLOCACION CROMOSOMICA

Las aberraciones cromosomicas son habituales en las celulas malignas, parecen estar mas habitualmente implicados en la estructura cromosomica a menudo la translocaciones daban como resultado reconfiguracion en protooncogenes

Las traslocaciones cromosomicas pueden dar lugar a genes quimericos nuevos, con una funcion bioquimica o un nivel de actividad protooncogenica alterada

Hay numerosos ejemplos de ambos tipos de los cuales la leucemia mieloide es un ejemplo, al igual que el linfoma de burkit

AMPLIFICACION DEL ONCOGEN Los protooncogenes pueden tambien

activarse por la produccion de copias multiples del gen, lo que se denomina amplificacion del gen

La amplificacion puede aumentar el numero de copias del oncogen por celula de varias veces a varios cientos de veces

En los mamiferos la secuencia del DNA en las celulas tumorales puede reconocerse por la presencia de pequeños cromosomas extras conocidos como cromosomas diminutos dobles o regiones de tincion homogenea

DETECCION DE ONCOGENES POR ESTUDIOS DE TRANSFECCION DEL DNA La capacidad del DNA de una linea celular de

carcinoma de vejiga humana para transformar una linea celular de fibroblastos de raton se le conoce como transfeccion del DNA, esto llevo al descubrimiento de la secuencia homologa del gen RAS

Las proteinas ras tienen una estrecha homologia con sus equivalentes viricas

Se ha demostrado que la oncogenicidad de los protooncogenes ras surge por la aparicion de mutaciones puntuales en la secuencia de nucleotidos

En aprox. 50% de los canceres colorrectales y en el 95% de los canceres pancreaticos

FUNCION DE LOS ONCOGENES Los canceres tienen caracteristicas que

indican la perdida de la funcion normal de los productos del oncogen consecuentes con su papel en el control de la proliferacion y la diferenciacion celular en el proceso conocido como transduccion de señal

Los protoncogenes estan presentes en una amplia variedad de especies lo que indica que es probable que los productos proteinas que ellos codifican tengan funciones biologicas esenciales

Estos actuan de 3 formas en el proceso de transduccion de señal

1- atraves de la fosforilacion de los residuos de las proteinas ser,tre,tir mediante la transferencia del grupo fosfato procedente de ATP

2-esto estimula la act. Cinasas y genera sitios de acoplamiento para proteinas diana, dando lugar ala transduccion de la señal

El protoncogen RAS que son GTPasas y que funcionan como interruptores mol en el ciclo de la (GDP-GTP)

3- implica proteinas localizadas en el nucleo que controlan el progreso durante el ciclo celular, la replicacion y expresion de los genes

TIPOS DE ONCOGENES Factores de crecimiento La transición de una celula hasta el

comienzo del ciclo celular esta gobernada por factores de crecimiento, esta estimula el crecimiento de las celulas mediante la union a los receptores al factor

El oncogen mejor conocido que actua como factor de c. es el oncogen v-SIS, cuando se añade la oncoproteina a los cultivos, las celulas se transforman en neoplasicas, su tasa de crecimiento aumenta

Receptores del factor de crecimiento Muchos oncogenes codifican proteinas

que forman receptores para el factor de c., con dominios tirosina cinasa que poseen act. Tirosina cinasa

Estan pueden dividirse en 2 tipos -las que abracan la membrana -las que se localizan en el citoplasma

FACTORES INTRACELULARES DE LA TRANSDUCCION DE LA SEÑAL Proteinas con actividad GTPasa-Las mutaciones en el gen ras dan como

resultado GTPasa aumentada lo que ocasiona un crecimiento sin restriccion

Serina treonina cinasas citoplasmaticas

FACTORES DEL CICLO CELULAR Las celulas cancerosas pueden

aumentar su numero por un mayor crecimiento y division o acumularse por una falta de apoptosis

Esta esta regulada en 2 puntos

-uno en G1 cuando la celula esta comprometida con la sintesis de DNA en la fase S y el otro en G2 para la division celular (mitosis)

Las anomalias en el ciclo celular se deben a a factores de crecimiento, GTPasas o proteinas nucleares o ala perdida de inhibidores

Ocasionando la transformacion celular con una division celular descontrolada o la perdida de apoptosis

GENES SUPRESORES DE TUMORES Los estudios llevados acabo por Harris

sugirio que las celulas normales contenian uno o varios genes con actividad supresora del tumor que si se perdian o se inactivaban podian ocasionar una neoplasia maligna y actuaban como un rasgo recesivo, se denominaron anticogenes y de manera mas correcta genes supresores de tumores

- RetinoblastomaEs un cancer de celulas de la retina ocular

en desarrollo, relativamente raro y altamente maligno que aparece en la infancia

Puede ocurrir esporadicamente –la no hereditaria, o ser familiar- la forma hereditaria

HIPOTESIS DE LOS 2 GOLPES O DOS MUTACIONES Knudson llevo un estudio

epidemiologico

Propuso que en individuos afectados con antecedentes familiares+, habian heredado un gen no funcional que se conoce como linea germinal y el segundo estaba en el mismo locus inactivo, la aparicion de la segunda mutacion originaba el tumor

En la forma no heredable se necesitaba 2 mutaciones somaticas inactivadoras lo que era menos probable que ocurriera , y por tanto este se presentaría con la edad posterior ala heredaditaria

PERDIDA DE HETEROCIGOSIDAD Los analisis de las secuencias de DNA en la

sangre periferica y en el material tumoral del retinoblastoma en niños que habian heredado el gen, mostraron que se habia perdido un alelo en el locus del retinoblastoma en el material del tumor, lo que se conoce como perdida de heterocigosidad

FUNCION DE LOS GENES SUPRESORES DE TUMORES En contraste con los oncogenes, estos

son una clase de genes celulares cuya funcion normal es suprimir la proliferacion celular inadecuada, es decir, el desarrollo se una neoplasia maligna se debe a una mutacion de perdida de funcion