Lago Rosselot, Xl Región

GLUCOCORTICOIDES

ESTRUCTURA QUIMICA DEL CORTISOL

Acciones farmacológicas

• Efecto antiinflamatorio

• Efecto inmunosupresor

FOSFOLIPIDOSFOSFOLIPIDOS

ACIDO ARAQUIDONICOACIDO ARAQUIDONICO

PROSTAGLANDINAS LEUCOTRIENOS

Ciclo-oxigenasas Lipo-oxigenasa

Fosfolipasas

( ( PGE2 PGI2 PGD2 PGF2 TXA2 ) ( LTA4 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4)

Efecto antiinflamatorio :Mecanismo de acción

Vasoconstricción por efecto permisivo sobre las catecolaminas circulantes. Reducen liberación de histamina en los basófilos Bloqueo en la síntesis de P.A.F. Reducen síntesis de citoquinas IL-1 a IL-8, T.N.F. Bloqueo síntesis de prostaglandinas y leucotrienos (inhiben a

fosfolipasa A2,bloquean liberación de ácido araquidónico desde membranas celulares )

Bloqueo en la expresión de las moléculas de adhesión celular que permiten la fijación de los leucocitos al endotelio (I-CAM, E-LAM)

Vasoconstricción por efecto permisivo sobre las catecolaminas circulantes. Reducen liberación de histamina en los basófilos Bloqueo en la síntesis de P.A.F. Reducen síntesis de citoquinas IL-1 a IL-8, T.N.F. Bloqueo síntesis de prostaglandinas y leucotrienos (inhiben a

fosfolipasa A2,bloquean liberación de ácido araquidónico desde membranas celulares )

Bloqueo en la expresión de las moléculas de adhesión celular que permiten la fijación de los leucocitos al endotelio (I-CAM, E-LAM)

Efecto inmunosupresor

• Reducen expansión clonal de células T y B.

• Reducen síntesis de citoquinas : Il-1, Il-2, Il-3, Il-4, Il-5, Il-6, Il-8, TNF y GM-CSF.

• Reducen expansión clonal de células T y B.

• Reducen síntesis de citoquinas : Il-1, Il-2, Il-3, Il-4, Il-5, Il-6, Il-8, TNF y GM-CSF.

MECANISMO DE ACCION A NIVEL MOLECULAR

Mecanismo molecular de acción :

Interacción con receptores específicos ubicados en el citoplasma.

Formación de un complejo receptor-gluco- corticoide que pasa al núcleo. Interacción con secuencias específicas del

DNA (GRE) Modulación del proceso de transcripción génica ( > o < síntesis proteínas ).

Interacción con receptores específicos ubicados en el citoplasma.

Formación de un complejo receptor-gluco- corticoide que pasa al núcleo. Interacción con secuencias específicas del

DNA (GRE) Modulación del proceso de transcripción génica ( > o < síntesis proteínas ).

Glucocorticoides disponibles para uso clínico

• Acción corta

• Acción intermedia

• Acción larga

Acción corta *

Compuesto Acción anti- Retención Acción Dosis

inflamatoria de Na tópica ( mg.)

Hidrocortisona 1 1 1 20

Cortisona 0.8 0.8 1 25

* Vida media biológica : 8-12 horas

Acción intermedia *

Compuesto Acción anti- Retención de Acción Dosis

inflamatoria Na. tópica (mg )

Prednisona 5 0.3 0 5

Prednisolona 5 0.3 4 5

Metilprednisolona 5 0 5 4

* * Vida media biológica :12 - 36 horas

Acción larga *

Compuesto Acción anti- Retención Acción Dosis

inflamatoria de Na. tópica (mg)

Triamcinolona 5 0 5 4

Dexametasona 30 0 10 0.75

Betametasona 25-40 0 10 0.6

* Vida media biológica = 36-72 hrs.

VIAS DE ADMINISTRACION

Oral

Parenteral - Acción rápida : sales de fosfato sódico o succinato sódico: Hidrocortisona -Prednisolona Metilprednisolona - Dexametasona

- Absorción lenta y acción sostenida : sales de

acetato o acetonido:Prednisolona- Metilpredniso-

lona- Dexametasona

Oral

Parenteral - Acción rápida : sales de fosfato sódico o succinato sódico: Hidrocortisona -Prednisolona Metilprednisolona - Dexametasona

- Absorción lenta y acción sostenida : sales de

acetato o acetonido:Prednisolona- Metilpredniso-

lona- Dexametasona

VIAS DE ADMINISTRACION

Respiratoria

Aerosoles ( Beclometasona dipropionato) Tópica Ester lipofílicos disponibles como acetonidos ( Triamcinolona, Dexametasona, Betametasona )

Intraarticular Suspensiones microcristalinas de hexacetoni-

do ( Triamcinolona, Dexametasona)

Respiratoria

Aerosoles ( Beclometasona dipropionato) Tópica Ester lipofílicos disponibles como acetonidos ( Triamcinolona, Dexametasona, Betametasona )

Intraarticular Suspensiones microcristalinas de hexacetoni-

do ( Triamcinolona, Dexametasona)

Indicaciones clínicas

Terapia de sustitución - Enf. Addison - Insuficiencia adrenal: aguda – crónica• Alergias• Enfermedades de la piel : Dermatitis,dermatosis,psoriasis etc Enfermedades autoinmunes: Lupus eritematoso,artritis

reumatoide, poliarteritis nodosa, Enf.gastrointestinales :colitis ulcerativa crónica, enfermedad de

Crohn Enfermedades respiratorias : asma bronquial,enfermedad

pulmonar obstructiva crónica, sindrome del distres respiratorio del prematuro (enfermedad de la membrana hialina )

Terapia de sustitución - Enf. Addison - Insuficiencia adrenal: aguda – crónica• Alergias• Enfermedades de la piel : Dermatitis,dermatosis,psoriasis etc Enfermedades autoinmunes: Lupus eritematoso,artritis

reumatoide, poliarteritis nodosa, Enf.gastrointestinales :colitis ulcerativa crónica, enfermedad de

Crohn Enfermedades respiratorias : asma bronquial,enfermedad

pulmonar obstructiva crónica, sindrome del distres respiratorio del prematuro (enfermedad de la membrana hialina )

Indicaciones clínicas Neurología : edema cerebral, traumatismo medular

( uso precoz ) Oncología : leucemia linfocítica, Linfomas Oftalmología : uso tópico o sistémico Hipersensibilidad inmediata : complemento a la

adrenalina Enfermedades renales:sindrome nefrótico, glomerulonefritis, esclerosis focal Enfermedad hepática : hepatitis crónica autoinmune

Glucocorticoides en clínica• Dosis más bajas posibles durante el

tiempo necesario• Uso local, mientras sea posible• Administración matutina e intermitente

( día por medio )• Suspensión gradual del tratamiento• Tratamiento hasta 2 semanas no afecta

el funcionamiento del eje hipotálamo-hipófisis-suprarenales

SINDROME DE CUSHING

Reacciones adversas Supresión de la respuesta a las

infecciones. Bloqueo eje hipotálamo-hipófisis-corteza suprarrenal : insuficiencia suprarrenal

aguda. Efectos metabólicos: Sindrome de

Cushing iatrogénico. Otros efectos : Osteoporosis- Ulcera gástrica o duodenal Hipertensión- S.N.Central - Teratogenia

Osteoporosis y glucocorticoides

• Pacientes de mayor riesgo : niños y en la postmenopausia

• Mecanismos: - reducen absorción intestinal y reabsorcion tubular del calcio -inhiben actividad osteoblástica y estimulan actividad de los osteoclastos - bloquean los efectos benéficos de la calcitonina (inhibe actividad osteoclástica )

Efecto irritante gástrico

• Aumentan la secreción gástrica

• Inhiben sintesis de capa protectora de mucus que reviste la mucosa gástrica

Contraindicaciones

• Diabetes• Ulcera gástrica y duodenal• Hipertensión arterial• Embarazo• Estados psicóticos• Infecciones

Antagonistas de glucocorticoides

•Metirapona (Metopirona )•Aminoglutetimida•Ketoconazol•Mifepristona

Metopirona

• Inhibe la 11-β hidroxilasa por lo que interfiere sintesis de cortisol y corticosterona

• Util en hipercorticalismo de de neoplasias suprarenales y sindrome de Cushing

• También utilizada en pruebas de función hipofisiaria, con el fin de valorar la capacidad de la hipófisis frente a la reducción de cortisol

Aminoglutetimida• Inhibe la hidroxilación del colesterol en C20

y por consiguiente su conversión en pregnenolona : reduce sintesis de todos los corticosteroides

• Además antagoniza a la actividad de la aromatasa que convierte en los tejidos periféricos a la androstenodiona en estrona y 17 β-estradiol

• Por consiguiente, no solo es util en cuadros de hipercorticalismo, incluidas las neoplasias sino también en canceres de mama

Ketoconazol

• Inhibe las enzimas del citocromo P450 que participan en la sintesis del colesterol, necesario para la formación de los esteroides adrenales y gonadales

• Se ha utilizado en el tratamiento del sindrome de Cushing

• Su uso puede causar hepatotoxicidad

Mifepristona: antagonista a los glucocorticoides

• Su efecto antiglucocorticoide radica en una accion bloqueadora del receptor de glucocorticoides al estabilizar el complejo receptor –HSP (proteínas inhibitorias)

• Se emplea en cáncer adrenal inoperable que no responde a otros tratamientos

• También se ha utilizado como antagonista de la progesterona