Metabolismo de 1er Paso

Eliminacin presistmica

Cintica de 1er. Orden: La velocidad de absorcin disminuye con la cantidad de FX por absorberse, # molculas que se absorben en unidad de tiempo disminuye con ste exponencialmente

dc/dt = - kaC C = concentracin plasmtica

ka = constante de velocidad de absorcin de primer orden

t = tiempo al que se muestre la sangre.

Absorcin de orden 0: # de molculas que se absorbe en la unidad de tiempo permanece constante durante todo o la mayor parte del proceso de absorcin.

La presentan formas de administracin como perfusin intravenosa continua, gases anestsicos, medicamentos de absorcin mantenida intramusculares, subcutneos o drmicos y orales de liberacin lenta.

MODELOS COMPARTIMENTALES

El frmaco se distribuye lenta y uniformemente en todo el organismo. Paralelismo entre acciones farmacolgicas y concentracin en plasma

a) Compartimiento Central: Agua plasmtica, intersticial e

intracelular en tejidos bien irrigados, como corazn, pulmn,

hgado, rin, glndulas endocrinas y SNC (si el frmaco

atraviesa bien la BHE).

b) Compartimiento Perifrico Superficial: Agua intracelular

poco accesible en tejidos menos irrigados, como piel, grasa,

msculo o mdula sea, as como los depsitos celulares

(protenas y lpidos) a los que los frmacos se unen

laxamente.

c) El compartimiento perifrico profundo incluye los

depsitos tisulares a los que el frmaco se une ms

fuertemente y de los que, por tanto, se libera con mayor

lentitud. La distribucin del frmaco se considera

monocompartimental

VOLUMEN DE DISTRIBUCIN

Permite calcular dosis inicial en situaciones de emergencia

Cuantifica la velocidad con que los frmacos se eliminan del organismo. Se expresa mediante dos constantes farmacocinticas: Aclaramiento y constante de eliminacin

CINTICA DE ELIMINACION

D.f= dosis absorbida

ABC

Indica la capacidad del organismo para eliminar un frmaco

La cte. de eliminacin indica la probabilidad de que una molcula de frmaco se elimine del organismo

Semivida de eliminacin (t1/2e) es el tiempo que tarda la concentracin plasmtica de un frmaco en reducirse a la mitad y es la inversa de la constante de eliminacin

Paso de un frmaco del interior al exterior del organismo mediante los procesos de metabolismo y excrecin

Los procesos de metabolismo se llevan a cabo en hgado por el sistema microsomal.

El objetivo es obtener compuestos ms polares que los originales para facilitar su excrecin

ELIMINACIN

FACTORES QUE ALTERAN ELIMINACIN

La velocidad de eliminacin es mayor cuando las

concentraciones plasmticas son altas que cuando son bajas.

Frmaco en solucin disponible para eliminacin

Los mecanismos de E de orden 1, no saturables

Cintica de eliminacin de orden 1

Cintica de eliminacin de orden 1

Nmero de molculas que se elimina por unidad de tiempo

permanece constante.

Mecanismos de eliminacin saturable por concentraciones

plasmticas altas

Cintica de eliminacin de orden 0

Velocidad de eliminacin no puede acelerarse al aumentar la

concentracin del frmaco.

Cintica de eliminacin de orden 0

Las constantes de absorcin, distribucin y eliminacin no

varan en funcin de la dosis o el tiempo de tratamiento. Se

pueden disear esquemas de tratamiento continuo (dosis

mltiples)

CINTICA LINEAL

Alguna de las constantes de absorcin, distribucin o

eliminacin vara con dosis o con duracin del tratamiento por

lo que no se pueden utilizar las constantes obtenidas en

tratamientos con dosis mltiples

CINTICA NO LINEAL

Tipos de cintica no lineal:

Dependiente de la dosis decreciente y DD creciente

La cintica no lineal es dependiente de la dosis

La ms frecuente y peligrosa es la de tipo Michaelis-Menten,

se produce cuando la concentracin plasmtica de un

frmaco alcanza un valor que satura su metabolismo.

Eliminacin es de orden 1 cuando la concentracin

plasmtica est por debajo de los valores de saturacin, pero

pasa a ser de orden 0 cuando la concentracin plasmtica

rebasa la de saturacin.

METABOLISMO: La mayora de los frmacos se metabolizan en organismo, pueden originar metabolitos activos e inactivos

BIOTRANFORMACIN

METABOLISMO DE PRIMER PASO

Metabolismo de 1er Paso

Reacciones de Fase I y Fase II

Eliminacin sin alteracin

Transformaciones que hacen ms fcil

eliminacin

Modificaciones que aumentan, disminuyen o

cambien propiedades farmacolgicas

Oxidacin

Citocromo P-450

Flavin monooxigenasa

Alcohol deshidrogenasa

Aldehdo deshidrogenasa

Xantina oxidasa

Fase I

Reduccin

Hidrlisis

Hidratacin

Isomerizacin

Citocromo P-450

Esterasas

Epxido hidratasa

Isomerasas

UDP-glucuroniltransferasa UDP-glucosiltransferasa Sulfotransferasa Acetiltransferasa Metiltransferasa Glutation S-transferasa N-aciltransferasa

UDP-glucurnico UDP-glucosa 3-Fosfoadenosin-5-fosfosulfato Acetil-coenzima A S-adenosilmetionina (SAME) Glutation Aminocidos (gly, gln)

Fase II

EXCRECIN Orina Bilis

Heces

enzima Compuesto endgeno polar

Metabolizan compuestos qumicos diferentes

No especficas

Inducidas por Frmacos.

CARCTERSTICAS DE LAS ENZIMAS QUE INTERVIENEN EN METABOLISMO DE FRMACOS.

FASE I

FASE II

FRMACO

METABOLITO

CONJUGADO

EXCRECIN

Citocromo p450: REL(higado) y pared intestinal

25- 30 tipos en humanos

Familias que metabolizan FX: CYP1, CYP2 y

CYP3.

CYP2D6 y CYP2D4 las ms usadas.

FARMACODINAMIA

FARMACODINAMIA:

Acciones y efectos de los frmacos.

Relacin entre concentracin del Fx y su efecto.

Conocer la interaccin del Fx a nivel molecular y

consecuencias de la interaccin

Estructuras macromoleculares de naturaleza proteica, con

radicales lipdicos o hidrocarbonados, localizados en

membrana externa de clula, en citoplasma y en ncleo.

Receptores Farmacolgicos

Unin FX con receptores

Respuesta celular

Inhibicin o estimulacin de

respuestas conocidas

1. Modificaciones de los movimientos de iones y de potenciales

bioelctricos en receptor ligado a canales inicos.

2. Cambios en la actividad de mltiples enzimas, debido a que

receptor est conectado a estructuras membranosas o

intercelulares capaces de mediar reacciones qumicas.

3. Modificaciones en la produccin y/o la estructura de diversas

protenas, en receptores con capacidad de modificar los

procesos de transcripcin y sntesis proteicas.

CARACTERISTICAS DE LOS R

ESPECIFICIDAD AFINIDAD

Formacin de enlaces Discriminacin de otras

molculas

F F

F

F En el equilibrio

F Cuando F = Kd

A menor concentracin de F para pegarse a R, significa mayor afinidad

nmero total de receptores [Rt] = [R] +[FR]

Unin reversible

FARMACO AGONISTA

FARMACO ANTAGONISTA

Se une a R y lo activa

Se une a R pero no lo activa

Agonista Parcial.

Acta sobre un receptor especfico induciendo una

respuesta submxima. Acta como antagonista de un

agonista completo

Agonista Completo.

Se une a un receptor especfico e induce una respuesta

mxima

Espectro continuo de accin ms que todo o nada

Agonista Parcial.

Aquel que acta sobre un receptor especfico induciendo una

respuesta submxima. Acta como antagonista de un

agonista completo

Agonista Inverso

Frmaco que desestabiliza el sistema llevndolo aun nivel

de actividad por debajo del basal.

Antagonista No Competitivo

Frmaco que se une al receptor en un sitio diferente al del

agonista, y que evita que el agonista produzca su efecto a

cualquier concentracin.

Antagonista Competitivo.

Frmaco que se une al receptor especfico en el mismo sitio

que el agonista, compitiendo con ste por el lugar, y cuya

inhibicin puede ser superada con el aumento de la

concentracin del agonista

Antagonista Irreversible.

Frmaco que se une al receptor mediante uniones muy fuertes

(generalmente covalentes) y que impiden que el agonista ejerza

su accin a cualquier concentracin.

Antagonista Funcional.

Frmaco que acta sobre un receptor diferente, pero tiene un

efecto sobre el mismo sistema efector que impide o interfiere

con la accin del agonista.

Tiene el comportamiento de un antagonismo no competitivo

Antagonista Qumico.

Este antagonismo no se relaciona con la interaccin frmaco-

receptor.

Se trata de una sustancia que reacciona qumicamente con el

agonista neutralizndolo e impidiendo que ejerza su efecto.

Incompatibilidad Qumica

Sinergismo:

Aumento de la respuesta a un frmaco por el empleo

simultneo de otro.

De Suma:

El efecto neto igual a la suma de las respuestas de cada

uno.

Implica la unin a los mismos tipos de receptores.

De Potenciacin:

El efecto neto mayor que la suma de los efectos individuales.

La unin es en diferentes receptores o la accin se da

por mecanismos distintos.

Facilitacin:

Es el aumento de la respuesta teraputica a un frmaco

por la presencia de otro que no tiene los mismos efectos

farmacolgicos

Potencia o concentracin de dosis efectiva

Cantidad de frmaco que se requiere para inducir una

reaccin determinada.

La comparacin entre dos frmacos se basa en la DE50

(Dosis Efectiva 50)

Rs asociados a canales inicos: Fijacin del ligando altera la conformacin del receptor-canal y modifica el flujo de iones

usados por aminas y aminocidos.

Rs asociados a protenas G: la fijacin del ligando activa una protena G, y activa o inhibe sistema enzimticos que regulan

sntesis de 2os mensajeros o acta sobre un canal inico. Son

usados por aminas, aminocidos, pptidos y eicosanoides.

Rs con actividad enzimtica intrnseca: guanilato-ciclasa, tirosn-cinasa, tirosn-fosfatasa y sern/treonn-cinasas; son

usados por pptidos, factores de crecimiento.

Rs sin actividad intrnseca cataltica, pero estn asociados a tirosn-cinasas, cuando el receptor es activado, interacta con

ellas y resulta fosforilado; son utilizados por citocinas,

interferones, factores de crecimiento.

Curva Dosis Efecto

Curvas dosis-efecto para agonista completo A solo

y con concentraciones crecientes de un bloqueante irreversible

del receptor B

VS antagonista puro

VS agonista parcial

VS Antagonista no competitivo

Antagonismo funcional. Combinacin de concentraciones

crecientes del agonista (abscisas) VS concentraciones fijas de

antagonista

Acciones farmacolgicas que no son mediadas

directamente por receptores

Efectos inespecficos; como los anticidos y los diurticos

osmticos como el manitol o el glicerol

Perturbaciones generales de la membrana celular pej. los

anestsicos voltiles

Interacciones del frmaco con iones o molculas pequeas

como los agentes con afinidad por los metales

Incorporacin del frmaco a una macromolcula pej.los

antimetabolitos

Canales inicos en membranas celulares e intracelulares

Bombas de transporte activo de iones y molculas transportadoras

Enzimas intracelulares y extracelulares.

Tipo de Interaccin con Fx no tienen que ver con los receptores

farmacolgicos

Adems, pueden interactuar con:

Desensibilizacin de receptores

Desarrollo rpido tolerancia aguda o taquifilaxia

lento tolerancia crnica.

Desensibilizacin homloga por ligando propio

Heterloga por otros ligando hacia otros receptores

EFECTOS ADVERSOS

DE LOS MEDICAMENTOS

Reaccin adversa a medicamento (RAM)

Todo efecto de un medicamento que es perjudicial y no

deseado, que ocurre a dosis usadas con fines teraputicos,

profilcticos o de diagnstico.

Pone en peligro vida del paciente

Causa o prolonga la hospitalizacin

Causa incapacidad persistente

Produce abuso o dependencia

Pueden aparecer inmediatamente, durante o despus de

la administracin de frmaco.

Muy frecuentes o poco frecuentes

Evitarse por un ajuste fino de la dosis o ser inseparables

de la accin teraputica

Expresin misma de dosis teraputica o por

sobredosificacin

Triviales, graves o mortales.

R.A Funcin de

Frecuencia Admn.

Gravedad

Efecto colateral: Forma parte de la propia accin

farmacolgica del medicamento, pero su aparicin

resulta indeseable.

Efecto secundario: Surge como consecuencia

de la accin farmacolgica fundamental, pero que no forma

parte inherente de ella

No siempre es fcil distinguir entre efecto secundario y colateral

Reaccin alrgica: Naturaleza inmunolgica, el frmaco o sus

metabolitos adquieren carcter antignico. Se requieren un

contacto sensibilizante y un contacto desencadenante.

Reaccin idiosincrsica: Respuesta anormal que ciertos

individuos tienen frente a un frmaco es una reaccin

genticamente determinada

ndice teraputico: Relacin entre la DT50 y la DE50.

Relacin entre la dosis txica y la teraputica

Vara en funcin del efecto txico

A mayor ndice teraputico de un frmaco, menor ser su

riesgo.

IT > Riesgo

Reacciones adversas relacionadas con la dosis

Predecibles y evitables. Pueden afectar rgano diana u otros

rganos.

Reacciones adversas no relacionadas con la dosis:

mecanismos inmunolgicos

Comprenden las reacciones por hipersensibilidad que

ocasionan alergia medicamentosa.

Perodo de latencia

Efecto no guarda relacin con la dosis

Desaparece al suspender la medicacin

Sintomatologa caracterstica de una reaccin inmunolgica

Reacciones adversas no relacionadas con la dosis:

mecanismos farmacogenticos

La farmacogentica estudia la influencia de la herencia

sobre las respuestas a los frmacos sobre mecanismos

farmacocinticos y farmacodinmicos.

Tipo cuantitativo: Efecto es mayor o menor del esperado

Tipo cualitativo: Efecto es distinto del esperado.

Reacciones adversas causadas por la interaccin frmaco-

infeccin viral:

Infeccin virales pueden alterar la biologa celular

incrementando la sensibilidad a la accin txica de los frmacos

o de sus metabolitos.

Reacciones adversas por frmacos administrados de forma

prolongada

Consecuencia de una interaccin permanente, abundante y

mantenida de un frmaco con los rganos diana. Se deben a

fenmenos adaptativos celulares.

Farmacodependencia, discinesia o alteraciones motricas

Fenmenos de rebote cuadros de abstinencia

Administracin prolongada

Reacciones adversas como fenmenos diferidos:

Carcinognesis

Es difcil predecir con seguridad en las pruebas

precomercializacin la actividad carcingena de un frmaco, ya

que se requiere un contacto muy prolongado. Slo los estudios

epidemiolgicos de farmacovigilancia pueden determinar

el potencial carcingeno de un frmaco

Toxicologa prenatal y teratognesis

La toxicologa prenatal estudia todos los tipos de efectos

txicos que llegan a interferir en el normal desarrollo prenatal.

Teratognesis: Induccin de anormalidades estructurales

visibles

EFECTOS TXICOS

Reacciones txicas directas

Reacciones adversas a frmacos que se caracterizan por la

accin txica lesiva sobre un rgano o un grupo de clulas

dentro de un rgano determinado.

Reversibles

Irreversibles

Letales

TIPOS DE R.T.

FARMACOVIGILANCIA

La Farmacovigilancia es un concepto amplio que abarca la

observacin de todos los efectos que produce un

medicamento tanto benficos como nocivos, proporciona un

instrumento para el conocimiento sobre el uso seguro y

racional de los mismos, una vez que stos son utilizados en la

poblacin que los consume en condiciones reales.

COFEPRIS

influencia de la herencia sobre la respuesta a los frmacos o

agentes txicos.

FARMACOGENTICA

Variaciones en la respuesta de origen gentico

Identificacin de mecanismos moleculares

Evaluar sus implicaciones clnicas

Desarrollar mtodos para identificar a los individuos

susceptibles

FARMACOGENTICA

Bases moleculares y genticas de las enfermedades

FARMACOGENMICA

modificaciones de genes individuales en la respuesta a frmacos.

H. Polignica: Respuesta mediada por varios genes

H. Monognica: un solo gen

Farmacoantropologa: Respuesta en

poblaciones especficas

Genes que tienen efecto en:

Farmacocintica

Farmacodinamia

Metabolismo

Aunque existe mucha investigacin, es raramente utilizada en

clnica.

Cronofarmacologa: Respuesta de los frmacos con

respecto al tiempo en que son administrados

Ritmos circadianos

Farmacogentica

Farmacogentica

Farmacogentica vs farmacogenmica.

Variabilidad por carga gentica.

Nivel molecular y gentico enfermedad y determinar tratamiento

Historia. Fredrich Vogel (1959) variacin hereditaria clnica en la

respuesta a los frmacos.

Archibald Garrod (1902). Alkaptanos. enzima homogentisato-1,2-dioxigenasa. cido homogentsico.

Motulsky (1957) asoci efectos secundarios con variaciones genticas

1960 Evans desarrolla un estudio de polimorfismo gentico en relacin con el metabolismo de frmacos.

1962 Werner Kalow sienta las bases de la farmacogentica.

1970 se identific el primer polimorfismo de un gen

metablico CYP2D6.

Por qu es necesaria la farmacogentica?

Pacientes beneficiados, afectados y en los que se desarrolle efectos secundarios.

Consideraciones.

A travz del tiempo se ha presentado variabilidad en la respuesta a frmacos.

variabilidad se presenta por mltiples diferencias genticas

Objetivo

Medicamento individualizado el cual muestre el equilibrio ptimo entre el nivel de eficacia y el riesgo de producirle efectos adversos.

Situaciones hospitalarias.

uno de tres pacientes no responde al tratamiento

En tumores el tratamiento muestra una tasa de eficacia del 25%, mientras que en pacientes con Alzheimer es del 30 %.

1.7 % en Espaa, 6.5 % en Inglaterra y 2.2 millones de pacientes en EUA. Retirada del frmaco del mercado. Reaccin adversa. Costo sistemas de salud.

Farmacogentica reducira fracaso.

Ventajas Generales.

Analizar el genotipo solo se realizara una vez.

Evitaran efectos adversos.

Probabilidad de xito mayor.

Costo reducido para el paciente.

Costo reducido para instituciones de salud.

Menos tiempo de hospitalizacin.

No se utilizaran frmacos de forma emprica.

Perfil farmacogentico.

Se realizan estudios de aplicacin de la farmacogentica en individuos y cultivos celulares

Mdicos no capacitados para leer un test.

Tcnicas deben de estar estandarizadas y reguladas por polticas.

ACTUALIDAD

En el 2002 se inici la aplicacin de los GWAS (Genome Wide Asociation Studies).

Inicialmente se emple esa estrategia para determinar enfermedades monognicas.

Actualmente se realizan investigaciones de enfermedades polignicas y de respuesta a frmacos.

Chips de ADN y Falsos positivos.

Enfermedades.

Asma, diabetes, enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares.

Transaminasa por ximelagatran, osteonecrosis por bifosfonatos y dao heptico por flucloxacilina).

mbito clnico.

Dar terapia basada en el genoma y seleccionar la dosis adecuada, con ello el paciente sabr que lo que toma no le provocar dao y por tal motivo se sentir ms seguro y el tratamiento ser exitoso.

Capacidad de metabolizar un frmaco.

Variaciones genticas y enzimas.

las isoenzimas del citocromo p450metabolismo de primer paso-dependiendo del pacientemetabolizador lento, rpido y ultrarrpido.

CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6

CYP3A4*1Bpolimorfismocncer pulmonar.

CYP2D6 mayor riesgo de desarrollar cncer heptico.

Conclusin

limitada y es un reto importante.

Tcnicas tienen que estar estandarizadas

Ser no tico el aplicar medicamento de forma emprica

evitar efectos secundarios.

Bibliografa:

Gesteira, P. (). Diseo y Desarrollo de un Programa de Farmacogentica en antipsicticos enfocado al tratamiento de la esquizofrenia. Traslacin a la Prctica Clnica de la Informacin farmacogentica.

Cabaleiro, T. y Abad-Santos, F. (2011).Farmacogentica: presente y futuro. 9(1), 13-19. Recuperado de http://socesfar.com/attachments/article/98/Farmacogen%C3%A9tica.%20Presente%20y%20futuro.pdf

ETNOFARMACOLOGA

Estudio interdisciplinario y cientfico de sustancias naturales, de origen vegetal, animal o mineral y las formas relacionadas del conocimiento o prctica implementada por las culturas aborgenes, para modificar las condiciones de los organismos vivientes, con propsito teraputico o preventivo o para hacer un diagnstico" (Dos Santos y Fleurentin, 1990).

Las plantas medicinales, son importantes a nivel mundial. Mxico es el centro de origen de muchas plantas. Los pueblos originarios han desarrollado sistemas de conocimiento complejos y sofisticados sobre el uso de una gran diversidad de plantas para fines medicinales.

Se estima que alrededor de 30 000 especies de plantas han sido utilizadas en algn momento u otro, y en alguna cultura u otra, con fines medicinales.

75% de la poblacin mundial aproximadamente, depende de la

medicina natural tradicional

los pueblos indgenas desarrollaron

sistemas de conocimiento complejos y sofisticados sobre

el uso de una gran diversidad de plantas para

fines medicinales

Las plantas medicinales pueden apoyar el crecimiento econmico a travs de actividades relacionadas con el cultivo, la cosecha, el procesamiento y la comercializacin de los productos.

La fabricacin de productos a base de plantas medicinales y hierbas es uno de los sectores industriales ms orientado hacia las personas. Limitaciones: falta de investigacin sistemtica, adecuado control de calidad, evaluaciones farmacolgicas y toxicolgicasregulacin

Cinchona sp., la fuente de la quinina contra la malaria

Curare, se obtiene del Chondrodendron tomentosum y se deriva la Tubocurarine, relajante de

muscular.

Cocana, derivada de las hojas de Erthroxylom coca

Pilocarpina, Pilocarpus jaborandi tratamiento de glaucoma

Personas que se inyectan drogas edad 15-64 aos : 11-

21 millones

"Usuarios problemticos de drogas" edad 15-64 aos :

18-38 millones

Personas que han usado drogas al menos una vez el ao

pasado edad 15-64 aos : 172-250 millones

Nmero total de personas edad 15-64 aos en 2007:

4,343 million person

Problemtica a nivel mundial

El nmero de personas que us opiceos al menos una ve en 2007 es estimado entre 15 y 21 millones people a nivel global.

Entre 16 y 51 millones entre 15-64 usaron substancias del tipo de anfetaminas al menos una vez en 2007; el nmero que us drogas del grupo del ecstasy al menos una vez es estimado entre 12 y 24 millones en el mundo.

El nmero total de gente que us cocana al menos una vez en 2007 es estimado entre 16 y 21 millones.

El nmero global de personas que usaron cannabis al menos una vez en 2007 es estimado entre 143 y 190 millones.

Tabaquismo

Nicotina, sustancia presente en el tabaco altamente adictiva.

La publicidad induca al consumo del tabaco asocindolo al prestigio, xito y apariencia.

Una de las principales causas de muerte a nivel mundial.

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B

I

L

L

O

N

E

S

1995 Drug Control Strategy, The White House Office of National Drug Control Policy