Dirección de Calidad de los Servicios de Salud

Programa Nacional de Garantía de la Calidad de la Atención

Médica

Resolución 131/2001

GUIA DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO EN HEMATOLOGIA

1

Ministerio de Salud

SALUD PUBLICA

Resolución 131/2001

Apruébase la guia de diagnostico y tratamiento en hematologia.

VISTO el Expediente Nº1-2002-9185-00-5 del Registro del Ministerio de Salud , y

CONSIDERANDO:

Que las políticas tienen por objetivo primero y prioritario asegurar el acceso de todos los

habitantes de la Nación a los Servicios de Salud, entendiendo por tales al conjunto de los recursos y

acciones de carácter promocional, preventivo, asistencial y de rehabilitación, sean estos de carácter

público estatal, no estatal o privados; con fuerte énfasis en el primer nivel de atención.

Que en el marco de las políticas del Ministerio de Salud de la Nación se desarrolla el

PROGRAMA NACIONAL DE GARANTÍA DE CALIDAD DE LA ATENCIÓN MÉDICA, en el cual se agrupan un

conjunto de acciones destinadas a asegurar la calidad de las prestaciones en dichos Servicios.

Que entre dichas acciones se encuentran la elaboración de guías de diagnóstico, tratamiento y

procedimientos de patologías y normas de organización y funcionamiento de los Servicios de Salud.

Que las citadas guías y normas se elaboran con la participación de Entidades Académicas,

Universitarias y Científicas de profesionales asegurando de esa forma la participación de todas las áreas

involucradas en el Sector Salud.

Que la DIRECCIÓN DE PROGRAMAS Y SERVICIOS DE ATENCION DE LA SALUD, ha coordinado el

proceso de elaboración de la GUIA DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO EN HEMATOLOGIA, de acuerdo

con la normativa vigente contando con la participación de la SOCIEDAD ARGENTINA DE HEMATOLOGIA,

SOCIEDAD ARGENTINA DE PEDIATRIA y FACULTAD DE MEDICINA (UBA).

Que la DIRECCION NACIONAL DE NORMATIZACION DE SERVICIOS ha prestado su consentimiento

a la Guía antedicha.

Que la SUBSECRETARIA DE PROMOCION Y PREVENCION DE LA SALUD, COORDINADORA

GENERAL DEL PROGRAMA NACIONAL DE GARANTIA DE CALIDAD DE LA ATENCION MEDICA, Y LA

SECRETARIA DE ATENCION SANITARIA han tomado la intervención de su competencia y avalan su

incorporación al PROGRAMA NACIONAL DE GARANTIA DE CALIDAD DE LA ATENCION MÉDICA.

Que la DIRECCION GENERAL DE ASUNTOS JURIDICOS ha tomado la intervención de su

competencia.

2

Que la presente medida se adopta en uso de las atribuciones contenidas por la “Ley de

Ministerios T.O. 1992”, modificada por Ley Nº25.233.

Por ello:

EL MINISTRO DE SALUD

RESUELVE:

ARTÍCULO 1º.- Apruébase la GUIA DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO EN HEMATOLOGIA, que como

Anexo forma parte integrante de la presente Resolución.

ARTÍCULO 2º.- Incorpórase la GUIA DE DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO EN HEMATOLOGIA, que se

aprueba en el artículo precedente al PROGRAMA NACIONAL DE GARANTIA DE CALIDAD DE LA ATENCION

MEDICA.

ARTICULO 3º.- Difúndase a través de la Coordinación General del Programa la citada guía, a fin de

asegurar el máximo conocimiento y aplicación de la misma en el marco de dicho Programa Nacional

referido en el artículo 2º precedente.

ARTÍCULO 4º.- La guía que se aprueba por la presente Resolución podrá ser objeto de observación por las

Autoridades Sanitarias Jurisdiccionales y por las Entidades Académicas, Universitarias, Científicas de

Profesionales dentro del plazo de sesenta (60) días a partir de la fecha de su publicación en el Boletín

Oficial y en caso de no ser observada entrará en vigencia a los noventa (90) días de dicha publicación.

ARTICULO 5º.- En el caso que la autoridad jurisdiccional realizara alguna adecuación a la presente guía

para su aplicación a nivel de la jurisdicción deberá comunicar a la COORDINACION GENERAL DEL

PROGRAMA dicha adecuación, la que recién entrará en vigencia a los sesenta (60) días de su registro a

nivel nacional a través del acto administrativo correspondiente.

ARTÍCULO 6º.- Agradecer a las entidades participantes, SOCIEDAD ARGENTINA DE HEMATOLOGIA,

SOCIEDAD ARGENTINA DE PEDIATRIA y FACULTAD DE MEDICINA (UBA), por la importante colaboración

brindada a este Ministerio.

ARTÍCULO 7º.- Regístrese, comuníquese, publíquese en el Boletín Oficial, y archívese.

RESOLUCIÓN Nº131

EXPEDIENTE 1-2002- 9185-00-5

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ANEXO I

GUIA de DIAGNOSTICO y

TRATAMIENTO en HEMATOLOGIA

4

INDICE - CITOPENIAS EN EL PACIENTE HIV - ENFERMEDAD DE HODGKIN - LEUCEMIA / LINFOMA T DEL ADULTO (HTLV-I positivo) - LEUCEMIA LINFÁTICA CRONICA - LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA - LEUCEMIA DE CELULAS VELLOSAS - LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA - LINFOMA DEL MANTO (LM) - LINFOMA MALT (Linfoma maligno asociado a mucosas) - LINFOMA DIFUSO A CELULAS GRANDES (LDCG) E INMUNOBLASTICO (IBL) - LINFOMAS NO HODGKIN DE BAJO GRADO - LINFOMAS NO HODGKIN (LNH) EN PACIENTE HIV+ - MICOSIS FUNGOIDE – SINDROME DE SEZARY - MIELOMA MULTIPLE - LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA PEDIATRICA

CITOPENIAS EN EL PACIENTE HIV

El virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) provoca alteraciones hematológicas que progresan en su

frecuencia y gravedad a medida que la infección avanza. La patogenia de estas alteraciones suele ser

compleja y multifactorial.

FRECUENCIA

Anemia 70-95%

Leucopenia 65-80% (fundamentalmente linfopenia)

Trombocitopenia 25-40%

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Las citopenias pueden ser aisladas o comprometer a varias series hematopoyéticas; la asociación más

frecuente es anemia más leucopenia. La pancitopenia puede presentarse en la etapa final del SIDA; o

bien en etapas más tempranas como consecuencia de infecciones oportunistas, enfermedades neoplásicas

que infiltran la médula ósea, o como efecto adverso de diferentes agentes terapéuticos.

CONSIDERACIÓN DIAGNÓSTICA

Ante un paciente HIV+ con algún tipo de citopenia, considerar que la misma suele ser multicausal y se

deben tener en cuenta los siguientes factores:

-Antecedentes hematológicos.

-Medicamentos que recibe (desde cuándo y en qué dosis).

-Infecciones oportunistas.

-Enfermedad oncológica asociada.

-Qué rol puede asignarse a la infección del HIV en el desarrollo de las actuales citopenias.

EFECTOS DEL VIRUS DEL HIV SOBRE LA HEMATOPOYESIS

-Infección de los progenitores hematopoyéticos.

-Destrucción periférica de células maduras por autoanticuerpos.

-Producción de factores solubles humorales inhibidores.

-Inhibición de la hematopoyesis mediada por células.

-Regulación anormal por parte de las citoquinas.

INDICACIONES DE PAMO/PBMO EN EL PACIENTE HIV

1. Fiebre de Origen Desconocido

2. Citopenias Críticas Aisladas o Pancitopenia

3. Enfermedades Neoplásicas

4. Diagnóstico de Infección Medular

5. Evaluación de Reservas Medulares

ANEMIA

Es la más frecuente de las citopenias. Su frecuencia aumenta a medida que la infección por HIV progresa.

Por definición la anemia que acompaña a la infección del HIV es normocítica, normocrómica. En todo

paciente que tenga anemia con hemoglobina menor a 10 gr./dl se imponen estudios diagnósticos para

caracterizar la causa subyacente.

Patogenia

1. Alteración de la eritropoyesis con niveles de eritropoyetina disminuidos para el grado de anemia. Esto

se vincula a una falla en la respuesta por parte de la médula ósea a la eritropoyetina endógena. Este

tipo de anemia es normocítica normocrómica.

2. Déficit de hierro: anemia microcítica, hipocrómica que puede estar vinculada a las siguientes

circunstancias: déficit carencial o pérdidas, en cuyo caso deben descartarse enfermedades del tubo

digestivo: Sarcoma de Kaposi, Linfomas No Hodgkin o enterocolitis por Citomegalovirus.

3. Anemia Hemolítica Autoinmune: muy poco frecuente; sin embargo es usual encontrar Pruebas de

Coombs Directa positiva que no tienen correlato clínico, pero pueden dificultar la compatibilidad.

6

4. En los pacientes con supresión selectiva de la serie roja descartar infección por MAC o por Parvovirus

B19.

5. La presencia de anemia macrocítica está vinculada con: déficit de la proteína transportadora de la

cobalamina. Los pacientes que reciben AZT desarrollan macrocitosis a las 6 semanas de comenzar el

tratamiento. La macrocitosis puede vincularse también a otros medicamentos.

Tratamiento

Será acorde a la causa encontrada. En distintos ensayos clínicos se ha demostrado el beneficio del

tratamiento con eritropoyetina recombinante sin alterar el curso de la infección por HIV, observándose un

aumento de la hemoglobina dosis dependiente con un correlato paralelo de mejoría en la calidad de vida.

Se benefician con este tratamiento aquellos pacientes que tienen niveles de eritropoyetina endógena por

debajo de 500 UI/ml.

Las transfusiones de concentrados de glóbulos rojos deben ser restringidas para aquellos casos en que los

criterios clínicos las justifiquen, ya que las mismas representan un riesgo intrínseco. En caso de requerir

una transfusión indicar medidas preventivas como: a) retirar de las bolsas el buffy-coat, b) utilizar

sistemáticamente filtros y c) eventualmente irradiar el material a transfundir.

LEUCOPENIA

Es conflictivo en este grupo de pacientes definir a partir de qué cifra se considera leucopenia y

fundamentalmente cuál es el punto de corte a partir del cual el médico está obligado a investigar las

causas que la desencadenan.

Se puede hablar de leucopenia cuando el recuento de glóbulos blancos es menor de 3500/mm3.

Generalmente en estos pacientes la leucopenia es a expensas de la linfopenia (en el 60-90% de los

casos) o bien por neutropenia. Sin lugar a duda la neutropenia merece un enfoque especial por su mayor

significado clínico ya que puede acompañarse de cuadros infectológicos que comprometan la vida del

enfermo.

Patogenia

1. Alteraciones de la mielopoyesis (disminución de los factores de crecimiento o inhibición de los mismos

por sustancias solubles).

2. Toxicidad por medicamentos que pueden causar o exacerbar cuadros de Leucopenia subyacentes. Por

ejemplo: AZT, α-Interferón, Ganciclovir, Foscarnate, etc.

3. Anticuerpos dirigidos contra los neutrófilos; su presencia no siempre se correlaciona con el grado de

neutropenia.

4. Quimioterapia mielosupresora (como tratamiento de enfermedades oncológicas asociadas).

Tratamiento

En los pacientes con distinto grado de leucopenia suele emplearse en forma empírica el suplemento con

Folatos, Vitamina B12, Piridoxina y Leucovorina, con resultados diversos.

En los pacientes que desarrollen leucopenia crítica en relacióna un medicamento debe evaluarse la

posibilidad de disminuir la dosis o discontinuar la droga.

En los pacientes que reciben quimioterapia mielosupresora es imprescindible administrar los días

subsiguientes a la quimioterapia factores estimulantes de colonias granulocíticas (G-CSF). La

administración de factores estimulantes de colonia granulocítica y monocítica (GM-CSF) ha sido vinculada

con un aumento de la replicación viral en ausencia del uso de antiretrovirales en forma concomitante.

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G-CSF puede indicarse también en neutropenias de distinto origen.

TROMBOCITOPENIA

Trombocitopenia es el recuento plaquetario por debajo de 150 000/mm3. Los pacientes infectados con

HIV tienen, por distintas causas, recuentos plaquetarios menores a esta cifra. Se plantea que deben

estudiarse exhaustivamente siempre y sin demoras a aquellos pacientes que presenten un recuento

plaquetario menor de 50.000/mm3. Cuando los recuentos son mayores a estas cifras se evalúan el

comportamiento y la evolución de la citopenia. Se sugiere considerar la citopenia en el contexto de la

situación clínica.

Patogenia

a) Se la ha descripto como resultado de la viremia que ocurre luego de la infección.

b) Puede originarse por destrucción periférica aumentada: relacionada a hiperplasia del sistema retículo-

endotelial.

c) Destrucción periférica de las plaquetas por autoAc. o inmunocomplejos circulantes.

d) Inhibición directa de los precursores plaquetarios. Por pruebas de PCR se ha demostrado el genoma

viral en los megacariocitos; el mecanismo por el cual esta célula se infecta es por la presencia de

receptores CD4 en su superficie, siendo el megacariocito la única célula progenitora de la médula

ósea donde se ha demostrado fehacientemente la presencia del virus.

Diagnóstico

El algoritmo diagnóstico se implementará según el grado de trombocitopenia.

La mayoría de los pacientes presentan recuentos plaquetarios con disminución leve o moderada (50.000 a

140.000/mm3); en los pacientes que tengan recuentos plaquetarios menores de cifras consideradas

críticas (< 30.000/mm3), o mayores pero con manifestaciones de sangrado, debe realizarse un

diagnóstico diferencial precoz a fin de ofrecer una terapéutica adecuada.

La interpretación de los estudios medulares no siempre es equivalente a pacientes con trombocitopenia no

infectados por el virus HIV, ya que el efecto supresor del virus sobre la hematopoyesis, muchas veces, no

permite observar los cambios compensadores que pueden observarse en pacientes con PTI no HIV. La

trombocitopenia periférica, con médula ósea con presencia de megacariocitos (aunque no estén

aumentados en número), orienta al diagnóstico de PTI relacionada a HIV.

Tratamiento

El tratamiento de la trombocitopenia es un tema controvertido. Se considera como primera alternativa

terapéutica los antiretrovirales. Está documentado el efecto beneficioso observado con el uso de AZT. La

tendencia actual del tratamiento de la infección HIV es iniciar con los antiretrovirales en forma combinada;

esta modalidad está en evaluación en lo que respecta a su potencial beneficio terapéutico para esta

citopenia .

En los pacientes en que falla el tratamiento con antiretrovirales deben considerarse otras opciones

semejantes a las utilizadas en los pacientes con PTI no HIV, con la salvedad de que los corticoides deben

evitarse, postergarse, o restringirse para casos de sangrados graves. En aquellos casos que sea

imprescindible su uso se recomienda no utilizar dosis inmunosupresoras, preferentemente no superar

dosis de 0.5 mg/kg./día de prednisona, y utilizarla sólo por lapsos breves.

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Otras alternativas terapéuticas empleadas son: Alfa-Interferón; otras citopenias concomitantes suelen

limitar su uso.

La gamaglobulina endovenosa es eficaz, pero su efecto terapéutico es transitorio, por lo que debido a sus

costos queda su indicación limitada para complicaciones hemorrágicas que comprometan la vida del

enfermo, o como preparación para aumentar el recuento plaquetario antes de procedimientos invasivos.

La Vincristina , Danazol, Ig anti-D y Dapsona han sido utilizadas en este tipo de pacientes; la Vincristina

tiene como limitación su efecto inmunosupresor y sobre todo la posibilidad de desarrollar neuropatía, lo

que contraindica su uso en aquellos que han desarrollado neuropatía como consecuencia de su

enfermedad de base. El Danazol, debe utilizarse en las dosis convencionales para PTI con el monitoreo

pertinente de la función hepática. El uso de Ig anti D ha demostrado ser eficiente, al igual que otras

gamaglobulinas tiene la desventaja del efecto transitorio, no obstante comparada con ellas los costos son

mucho menores. El uso de Dapsona ha demostrado una buena respuesta terapéutica en pacientes

refractarios a otros tratamientos.

En los casos de Trombocitopenias graves se han implementado otros recursos como: Plasmaféresis,

Esplenectomía, Irradiación de la Celda Esplénica (900-1000 cGy fraccionado en bajas dosis), con

resultados diversos.

ENFERMEDAD DE HODGKIN

La enfermedad de Hodgkin (EH) es un linfoma caracterizado por la presencia de células de Reed-

Sternberg (CRS) y/o mononucleares de Hodgkin (CMH). Afecta más a varones que a mujeres, con

incidencia bimodal, entre 20 y 30 años con histología benigna y en la quinta década con formas más

agresivas.

La CRS sería una célula B del centro germinal que por mutaciones mutilantes ha perdido la capacidad de

expresar Ig. La liberación de citocinas por la CRS, principalmente IL-7 en sinergismo con IL-2, IL-4, IL-9,

interferón gamma, factor de necrosis tumoral, etc., serían las responsables de la acumulación de células

reactivas. (Canellos)

El EBV no puede ser responsable por sí sólo de la EH, pues su DNA se halla sólo en el 20 al 50% de la

CRS. Se relaciona con la variedad histológica, más frecuente en CM, en menor porcentaje en EN y muy

raramente en PL.

La clasificación REAL de las neoplasias linfoides reconoce las siguientes variedades histológicas de EH:

Predominio linfocitario (PL) nodular o difuso

Escleronodular (EN)

Celularidad mixta (CM)

Depleción linfocitaria (DL)

Subtipo provisional: EH clásica rica en linfocitos.

Entidad provisional: Linfoma a grandes células anaplásicas Hodgkin-símil

Este linfoma presenta curso clínico agresivo, pobre respuestas a los regímenes de tratamiento de EH y

sensibilidad a esquemas de quimioterapia (Q) para linfomas de alto grado no Hodgkin.

El fenotipo inmunológico de la CRS confirma la EH y permite el diagnóstico diferencial con otros linfomas.

9

CD15

Leu M1

CD30

Ki –1

CD45

A.C. leu.

EMA

A.M.Epit.

Predominio linfocitario - +/- + +/-

Esclero nodular

Celularidad mixta

Depleción linfocitaria

++/-

++

-

-

EH c. rica en linfocitos +/- + - -

Linfoma a grandes cél.

Anaplásicas Hodgkin-símil

-/+ + -/+ +/-

Linfoma B esclerosante

Tímico

- - + -

Linfoma B rico en cél. T - -/+ + +/-

Al diagnóstico, la mayoría de los pacientes presentan adenopatías superficiales: cervicales 55%, axilares

10%, inguinales 5%, o profundas: mediastinales 15%, hilio pulmonares 10%, paraórticas 5% e ilíacas

5%. La disemimación se produce por vía linfática, la cervicales inferiores o supraclaviculares suelen

coincidir con mediastinales. Las mediastinales afectan primero el mediastino superior y anterior,y

progresan a hilios pulmonares.

El bazo sería el lugar de inicio de la enfermedad abdominal, se asocia a ganglios intra-abdominales y la

afectación hepática siempre es secundaria a la esplénica. Cabe la posibilidad de esplenomegalias sin

localización esplénica de EH y bazos de tamaño normal con enfermedad focal o difusa. La EH esplénica,

hepática, de médula ósea y hueso se relaciona con diseminación hematógena.

Desde masas mediastinales o retroperitoneales la EH por los linfáticos perineurales puede invadir la

médula espinal provocando dolor radicular, alteración de la función motora, pérdida de la sensibilidad

superficial y del control de esfínteres. Para evitar paraplegías definitivas debe iniciarse el tratamiento

precozmente con corticoides, radioterapia (RT), quimioterapia (Q) y eventual laminectomía. El LCR

raramente se halla involucrado, se relata hiperalbuminorraquia y pleocitosis en estadíos terminales. Los

pacientes con síntomas neurológicos requieren imágenes de resonancia magnética (IRM).

La biopsia de cresta ilíaca puede evidenciar la infiltración de la médula ósea con fibrosis, granulomas,

eosinofilia, plasmocitosis y CRS o CMH.

Existen formas de comienzo generalizadas con esplenomegalia y severos síntomas B.

El déficit de inmunidad celular por supresión de la actividad funcional de los linfocitos T, facilita la

infección por virus, hongos y gérmenes oportunistas, lo cual puede persistir aun luego de RC

prolongadas.

Los estudios de laboratorio incluyen hemograma, plaquetas, eritrosedimentación, proteinograma,

evaluación de la función renal y hepática. Los pacientes suelen presentar anemia de trastornos crónicos, o

en estadíos avanzados anemia hemolítica Coombs positiva. Puede comprobarse leucocitosis con

neutrofilia, eosinofilia o monocitosis; la linfopenia es de mal pronóstico. El proteinograma muestra

hipoalbuminemia con hiper o hipogammaglobulina e hiperalfa2 La eritrosedimentación se acelera en los

períodos de progresión de la EH, se acompaña con niveles elevados de LDH y cobre. La ferremia

disminuye por anomalías de movilización y reutilización del hierro.

El estudio de imágenes incluye radiografias, tomografías computadas y centellograma óseo (en presencia

de dolores óseos, FAL elevadas y/o hipercalcemia). Las imágenes osteolíticas u osteoblásticas son más

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frecuentes en el esqueleto axial. El centellograma con Ga-67 pre-tratamiento es positivo en el 85% de EH

supradiafragmática, luego del tratamiento informa la persistencia o ausencia de enfermedad. En pacientes

con Ga-67 negativo la RMN es el método más adecuado para definir enfermedad activa o fibrosis residual.

En nuestro país la mayoría de los centros no disponen de Ga-67, Ga-67 SPECT o IMR.

El conocimiento de la extensión de la EH es indispensable para decidir el tratamiento; de allí la importancia

de la clasificación en estadíos de Cotswolds.

El grupo francés de estudio de Linfomas identifica como factores de mal pronóstico: linfopenia menor de

750x109L, edad mayor de 45 años, anemia menor de 10.50 gr/dL, aumento de LDH y 2 ó más sitios de

enfermedad extranodal.

Tratamiento

La RT como tratamiento único se ha abandonado por requerir laparotomía. Las técnicas del manto e Y

invertida implican la realización de simulación por radioterapeutas experimentados. La RT actualmente se

combina con Q, especialmente en localizaciones mediastinales y “bulky” (masa tumoral voluminosa).

En un intento de superar los beneficios y disminuir los efectos secundarios del MOPP (De Vita 1964) se

evaluaron el ABVD en Milán, el MVPP en Londres, CVPP en Bs.As., MOPP/ABV en Vancouver, MOPP/ABVD

híbrido o secuencial en Italia, etc.

En ASCO ’97, Joseph Connors para estadíos tempranos y Sandra Horning para enfermedad diseminada

aconsejan el ABVD.

El protocolo GATLA 12-HD-96 sintetiza la experiencia mundial destacando el ABVD como la mejor Q, con

ausencia de infertilidad y menor riesgo de neoplasia secundaria. Teniendo en cuenta los resultados

obtenidos por investigadores alemanes e italianos se disminuye la intensidad de la RT.

1: Grupo de riesgo bueno o intermedio o estadíos I, II y III A sin enfermedad “bulky”: ABVD (protocolo de

poliquimioterapia) por tres ciclos más RT 25 Gy (grays) sobre áreas involucradas de más 2 cm. al

diagnóstico. El paciente que no logra RC luego de tres ciclos de ABVD se reincorpora al grupo de alto

riesgo.

2: Grupo de riesgo alto o estadíos II B, III B y IV, y todos los estadíos con enfermedad “bulky”: ABVD por

seis ciclos seguidos de RT 30 Gy sobre áreas residuales luego del tercer ciclo o áreas “bulky”.

Pacientes que recaen tempranamente pueden beneficiarse con CVPP o MIME (esquemas de

poliquimioterapia) cuando se disponga de Metil-GAG. El BEACOPP de la escuela alemana y el Stanford V

requieren un lapso de tiempo más prolongado para su evaluación y comparación con el ABVD.

Del 10 al 20% de los pacientes son resistentes al tratamiento inicial por reducción tumoral insuficiente o

recaída precoz a la Q y/o RT, mostrando pobres respuestas a otros esquemas de tercera línea. En ellos

debe evaluarse el transplante autólogo de médula ósea (TAMO). La sobrevida dependerá de a)

performance del paciente, b) de la agresividad de la enfermedad, c) de la intensidad de los tratamientos

previos y d) tiempo transcurrido desde el diagnóstico al procedimiento.

No están definidos subgrupos de pacientes que se beneficiarán con TAMO, o quienes deberían ser

tratados con otras estrategias o terapia paliativa.

BIBLIOGRAFIA

1- Hodgkin`s disease. Editor V.Diehl.

Clinical Haematology Bailliere`s.

11

Vol. 9, Nº 3 Sept. 1996

2- Hodgkin`s Lymphoma: New approaches to treatment

Educational Program Book – American Society of Hematology

Fortieth Annual Meeting, 1998, Miami.

3- Fourth International Symposium on Hodgkin`s Disease. Cologne

Annals of Oncology.

Vol. 9, Supplement 5, 1998.

LEUCEMIA / LINFOMA T DEL ADULTO (HTLV-I positivo)

INTRODUCCION:

La Leucemia/Linfoma T del adulto (LLTA) es una neoplasia de linfocitos T asociada etiológicamente al

retrovirus linfotropo T humano (HTLV-I), constituyendo la primera enfermedad maligna en humanos

vinculada con un retrovirus. La infección por HTLV-I y la LLTA tienen carácter endémico en Japón, algunos

países del Caribe, África ecuatorial y el archipiélago de Melanesia. En Argentina la incidencia de la

infección varía según las regiones geográficas; en Capital Federal es de 0.003% (cifra similar a la de

regiones no endémicas), en el gran Buenos Aires es de 0.1%, y en Jujuy del 1%.

El HTLV-I es un retrovirus perteneciente a la subfamilia oncovirinae. Las células blanco principales son los

linfocitos T, pero también pueden infectarse células del SNC (neuronas, glía) y otros tipos de células. Se

asocia a diversas enfermedades como la paraparesia espástica tropical (PET), uveítis, dermatitis infecciosa

del lactante y polimiositis.

ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS:

• Las vías de diseminación del HTLV-I son idénticas a las del HIV-I.

• La vía sexual y el amamantamiento son las formas de propagación más aptas para inducir la

leucemogénesis.

• Sólo 2% a 5% de los pacientes infectados desarrollan LLTA.

• Los familiares de pacientes con LLTA tienen alta incidencia de infección.

• Pacientes transfundidos con sangre HTLV-I positiva son reservorios importantes del virus, pero

parecen tener mayor riesgo de contraer PET que LLTA.

• El HTLV-I no tiene un oncogén reconocido. Se acepta que el virus es indispensable como factor

leucemógeno, pero no suficiente. Existirían cofactores como grupos étnicos, genéticos, geográficos,

culturales, parasitológicos, co-infección viral (Epstein-Barr).

CLINICA Y LABORATORIO:

La LLTA se caracteriza por la presencia de adenopatías, hepatoesplenomegalia, lesiones en piel (eritema,

placas, nódulos) que pueden ser indistinguibles de la micosis fungoide. Afecta a hombres y mujeres por

igual en la edad media de la vida. Es muy rara por debajo de los 20 años.

El recuento leucocitario es variable con linfocitosis absoluta y presencia de linfocitos atípicos (en “trébol”,

multilobulados, inmunoblastos). La anemia es inconstante; a veces se observa eosinofilia. La médula ósea

tiene grados diversos de infiltración linfática. El inmunofenotipo de las células leucémicas es CD4 y CD25

12

positivo y CD8 negativo. La hipercalcemia, LDH muy elevada, hipoalbuminemia y lesiones osteolíticas son

hallazgos frecuentes. No tiene alteraciones citogenéticas típicas.

La histología ganglionar revela diversas formas de linfoma no Hodgkin: células grandes, pleomórfico,

inmunoblástico, celularidad mixta y células pequeñas.

El Lymphoma Study Group de Japón reconoce 4 subtipos clínico-biológicos

(ver Tabla I).

TABLA I - Datos clínicos y de laboratorio de los subtipos de LLTA

LATENTE CRÓNICA LINFOMA LEUCEMIA

Recuento

leucocitario

Normal Normal Normal ↑↑

Recuento

linfocitario

< 4.0 × 109/L ≥ 4.0 × 109/L ≤ 4.0 × 109/L ↑↑

Linfocitos

atípicos

≥ 5 % ≥ 5% < 1% 5 – 95%

Adenopatías - + +++ − / +

Hepato-

esplenomegalia

- + ++ − / +

Lesión en piel − / + + − / + − / +

Hipercalcemia - - + +

Osteólisis - - − / + − / +

LDH ↑ 1,5 VN ↑ 2 VN Normal ó ↑↑ Normal ó ↑↑

Médula ósea Normal Normal (*) (**)

Histología

ganglionar

--- --- Linfoma ---

Incidencia 2 % 18 % 20 % 60 %

VN = valor normal

(*) compromiso variable

(**) infiltrada

Diagnóstico:

En la Tabla II se observa el sistema de puntaje internacional.

TABLA II - Puntaje para el diagnóstico de LLTA HTLV – I

Leucemia aguda T 1

Linfoma T 1

Células leucémicas en “trébol” 1

Lesiones en piel 1

Seropositividad anti – HTLV-I 1

Hipercalcemia 1

DNA de HTLV-I en células leucémicas 1

Adenopatías 0

13

Hepato-esplenomegalia 0

Afectación del SNC 0

Infecciones oportunistas 0

Resultados: ≥ 6 : Diagnóstico de certeza

4 –5: Diagnóstico muy probable

3 : Diagnóstico posible

0 -2 : Descartado

El 98% de los pacientes presenta anticuerpos séricos anti-HTLV-I. Existen muy raros casos seronegativos,

en los cuales puede demostrarse la integración clonal del virus en los linfocitos leucémicos.

PRONOSTICO:

En las formas linfomatosa y leucémica, que constituyen el 80% de los subtipos, la sobrevida es de

semanas a 9 meses. Cursan con altas concentraciones de IL-6 que se correlacionan con valores elevados

de LDH y proteína C reactiva. Las causas de muerte más frecuentes son la hipercalcemia, infecciones

respiratorias y oportunistas. Se describieron calcificaciones metastásicas multiorgánicas.

TRATAMIENTO:

Las formas latentes y crónicas no requieren tratamiento. Distintos esquemas de poliquimioterapia no han

demostrado ser útiles. Se ensayó la combinación de Zidovudine (AZT) con alfa-interferón con algunos

resultados alentadores. Aislados casos fueron tratados con bajas dosis de etopósido (50 mg/día);

deoxicoformicina, 2-clorodeoxiadenosina, que produjeron remisiones prolongadas. El transplante

alogeneico de médula ósea mostró resultados inconstantes.

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

DEFINICIÓN:

La LLC es un síndrome linfoproliferativo B constituido por linfocitos de aspecto maduro con un fenotipo

característico (CD 19+,CD5+,CD23+) que cursa con linfocitosis periférica y medular pudiendo presentar o

no adenopatías y esplenomegalia.

DIAGNÓSTICO:

El inmunofenotipo, constituye la base del diagnóstico de la LLC. Existen CD que la LLC comparte con otros

SLP “B” ( CD5, CD19, CD20, CD37, CD40, CD45RA, DR ), otros que son positivos (+) en LLC y

habitualmente negativos (-) en otros SLP (CD23 ), mientras un tercer grupo denota positividad suave en

LLC e intensa en otros SLP ( sIg, CD11c, CD21 ) y un último grupo habitualmente negativo en LLC y +

en otros SLP (CD10, CD22, CD35, CD38, CD79b y FMC7). A pesar de los adelantos en la técnica e

interpretación de la citometría de flujo, existen casos que se desvían del patrón fenotípico específico. Esto

14

motivó el esfuerzo de los investigadores para establecer sistemas de puntuación a fin de precisar el

diagnóstico.

Cuadro 1.- Sistema de Puntuación (Matutes E. y col.)

MARCADOR RESULTADO PUNTAJE

CD 5 + 1

CD 23 + 1

sIg suave 1

FMC 7 - 1

CD79b + 1

Puntaje: >3 LLC, <3 no LLC

Cuadro 2.- Clasificación por estadíos clínicos:

ESTADÍOS RAI ESTADÍOS BINET

0

>15.000/mm3 linfocitos

>40% linfocitos en aspirado de

médula ósea.

C

Anemia (Hb <10 g/dl)

Trombocitopenia (plaquetas

<100.000 / mm3)

I

Como estadío 0 + adenopatías

B

Pacientes no estadío C con 3 ó más

áreas linfoides comprometidas

II

Como estadío 0 + organomegalia

A

Pacientes con menos de 3 ó más

áreas linfoides comprometidas

III

Anemia (Hb <11 g/dl) +

adenopatías o esplenomegalia

IV

Trombocitopenia (<100.000/mm3)

adenopatía o esplenomegalia

TRATAMIENTO:

El diagnóstico de LLC no implica siempre tratamiento. Existen 4 preguntas que el hematólogo se debe

plantear: 1)¿El paciente tiene una LLC?, 2) ¿La enfermedad requiere tratamiento?, 3) ¿Cuál es el objetivo

a alcanzar? y 4) ¿Cuáles son las expectativas del paciente?.

15

El análisis de la indicación terapeútica por parte del hematólogo se debe realizar en base a los siguientes

parámetros: a) diagnóstico seguro, b) actividad de la enfermedad, c) factores pronósticos, d) edad y

performance status del paciente, e) enfermedades concomitantes y f) información al paciente.

De acuerdo a las recomendaciones del NCI (Blood 87: 4990,1996) el inicio del tratamiento se encuentra

justificado por: A) síntomas generales, B) fallo medular, C) adenomegalias en progresión, D)

esplenomegalia tumoral (> 6cm rci), E) citopenias inmunes refractarias, F) acortamiento del TDL (< 12

meses). La hipogammaglobulinemia, la presencia de un componente “M” o la linfocitosis elevada estable

(habitualmente < 70 x 106/ l) no constituyen hasta el presente justificación para iniciar terapia específica.

En relación a los factores pronósticos se deben considerar: a) los relacionados con el paciente, que

involucran su historia familiar (presencia de SLP en familiares y fenómeno de anticipación), las

enfermedades concomitantes que padece y su performance status; b) los relacionados con la enfermedad

que incluyen el estadío clínico, BMO, CD23 soluble, B2microglobulina,cariotipo y C) los relacionados con el

equipo médico tratante como son el diagnóstico correcto , la experiencia y el conocimiento de la

enfermedad.

La publicación de los resultados de dos estudios randomizados que compararon Clorambucilo o

Fludarabina (Cancer and Leukemia Goup B.-VIII Intenational Workshop on CLL .-Creta 1997; abst. 16 ) y

CAP con Fludarabina (Grupo Cooperativo Francés.-Lancet 1996; 347: 1432-38) y las conclusiones de los

meta análisis de estudios randomizados en LLC reportadas en el ISH 98, sugieren nuevos conceptos en el

tratamiento de la LLC.

CONSEJO TERAPÉUTICO:

Estadíos iniciales (Rai 0, Binet A): no está demostrado hasta el presente que tratamiento alguno mejore la

expectativa de vida. La única excepción la constituyen los pacientes menores de 45 años con un dador

histoidéntico que deben ser considerados como candidatos para Transplante Alogeneico de Médula Ósea.

Un problema nuevo lo constituye el diagnóstico en adultos jóvenes: 1) los tratamientos disponibles hasta

el presente ofrecen modestos resultados, 2) es lógico suponer que su proporción aumente en los próximos

años y 3) la expectativa de vida en la población normal < 50 años es de 31 años mientras que en

pacientes con LLC es de 12 años.

Estadíos iniciales o intermedios con enfermedad activa, o estadío avanzado (Rai 3-4, Binet C): Menores de

45 años con dador histoidéntico considerar Transplante Alogeneico de Médula Ósea.

Definición de enfermedad activa: Síntomas generales relacionados con la enfermedad (astenia,

decaimiento, pérdida de peso, fiebre inexplicable), fallo progresivo de la médula ósea traducido por

citopenias, citopenias inmunes, tiempo de duplicación linfocitaria menor de 12 meses, esplenomegalia

superior a 6 cm o adenomegalias con suma de sus diámetros mayores superior a 6 cm, infecciones

recurrentes.

Menores de 70 años con performance status < 3: Fludarabina 25 mg / m2 día x 5 días, cada 4 semanas 3

ciclos; con respuesta mayor a respuesta mínima (> de 2 parámetros de respuesta: 50% reducción:

linfocitosis o esplenomegalia o adenomegalias; incremento Hg>25% o plaquetas>50% basal) completar

6 ciclos. En menores de 60 años con remisión completa molecular, contemplar consolidación con alta dosis

de quimioterapia y Transplante Autólogo.

Recientemente se han detectado T12 y Del 13q en CD34 de pacientes con LLC, el hallazgo de un

marcador de SC inmadura el AC133, en las cuales no se observan los marcadores genéticos permitirá en

un futuro realizar selección + de CD34 (Ghan y col Blood:89; 425.1997).

16

Citopenias inmunes: metilprednisona o deflaxazacort 1 mg / Kg de peso x día, si se controla la

manifestación inmune se debe evaluar la enfermedad nuevamente para decidir conducta.

Citopenias post Fludarabina: responden exitosamente a la esplenectomía cuando constituyen el único

factor que impide cumplir criterios de RC (Seymour y col. ASCO 98 abs 20).

OBSERVACIÓN:

Pacientes que no son incluidos en protocolos controlados de estudio y tratamiento, o que fueran

manejados en centros de baja complejidad sin posibilidad de realizar un inmunofenotipo; o que el médico

hematólogo responsable no persiga la obtención de remisión completa.

Recomendación: Clorambucilo: 15 mg/ d durante 15 días repitiendo cada 28 días.

Enfermedad refractaria a Fludarabina 3 ciclos: Intentar Fludarabina x 3 días a igual dosis + Ciclofosfamida

(300 mg/m2 por x 3 días o 600 mg/m2 ev x1 día); también se puede combinar Fludarabina con

Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina o Mitoxantrona

Otras alternativas: Clorambucil 40 mg /m2 por cada 3 semanas o CHOP.

Recaida de Fludarabina: > de 1 año, reintentar Fludarabina.

< de 1 año, igual que en enfermedad refractaria.

Progresión luego de lo anterior: protocolos de investigación.

No existen protocolos randomizados que comparen análogos de purina entre sí. 2-CDA ha mostrado

resultados favorables en estudios pilotos pero no hay datos aún sobre estudios randomizados.

Existen estudios avanzados con Loxoribine (thiol modificado) y Briostatin (derivado de un molusco marino)

que facilitarían la entrada en ciclo o inducirían maduración permitiendo combinarlos con agentes

cicloactivos. Por otra parte derivados arsenicales y la teofilina parecen ejercer la propiedad de inducir

apoptosis en los linfocitos LLC y son objeto en este momento de ensayos clínicos.

Infecciones:

Infecciones recurrentes: con niveles de Ig G < 400mg/dl, o con niveles entre 400 y 700 mg/dl con

antecedentes de infección severa que motivó internación y uso de antibióticos por vía endovenosa: Ig G

endovenosa de molècula entera dosis total: 15 gr cada 21 dias.

Uso de vacunas: es recomendable la utilización de vacunas antineumococo, antihemophilus y

antimeningococo, controlando periódicamente el nivel de anticuerpos y revacunando cuando el tìtulo de

los mismos descienda.También es aconsejable la utilización de vacuna antigripal al comienzo del otoño.

TRATAMIENTO L.L.C.

Bajo Riesgo Riesgo Intermedio Alto Riesgo

(Rai 0, Binet 4) (Rai I–II, Binet B) (Rai III-IV, Binet C)

ESTABLE ACTIVA

OBSERVACIÓN

PROGRESIÓN

Edad < 45 a.

Dador HLA

Compatible

Considerar

T.Alo.M.O.

Sint. “B” Fallo Medular AHA o PTA Bazo Gang. Infec. Recur.

17

TRATAMIENTO

FLUDARABINA 25 mg / m2/ d, c / 28 días

3 ciclos con RP o RCcompletar 6 ciclos

LEUCEMIA MIELODE CRÓNICA

DEFINICIÓN:

Es un desorden mieloproliferativo crónico clonal de la célula madre hematopoyética caracterizado por la

proliferación de la serie granulocítica en distintos estadíos madurativos y la presencia de un marcador

citogenético: el cromosoma Philadelphia (Ph').

INCIDENCIA:

20% de las leucemias del adulto.

Presentación más frecuente entre los 25-60 años.

DIAGNÓSTICO:

1- Leucocitosis con desviación a la izquierda.

2- Score de FAL: ≤ 20.

3- Citogenético: Ph’positivo. Rearreglo molecular bcr-abl positivo.

ESTADIOS:

Se caracteriza por un curso clínico bi o trifásico.

1-FASE CRÓNICA:

Temprana: ≤ de un año. Tardía: ≥ de una año.

Leucocitosis con <15% de blastos en médula ósea.

Trombocitosis.

Esplenomegalia.

PBMO: hiperplasia granulocítica con < 15% de blastos.

2-FASE ACELERADA:

Leucocitosis con 15% de blastos o blastos+PM: 30% en sangre periférica refractaria al tratamiento.

18

Leucocitosis con basófilos >20%, refractaria al tratamiento.

Plaquetopenia <100 000/mm3.

Esplenomegalia progresiva a pesar del tratamiento.

Fiebre de origen no infeccioso.

Dolores óseos generalizados.

VSG: acelerada >100 en ausencia de infección.

Citogenético con marcadores adicionales de evolución clonal.

3-CRISIS BLASTICA:

>30% de blastos en médula ósea.

FACTORES PRONOSTICOS: IMPORTANCIA CLINICA

La presencia de factores pronósticos adversos, permite estimar tanto la respuesta a la terapéutica como la

sobrevida aproximada, en un paciente individual.

Existen factores pronósticos relativos al paciente, como la edad; relativos al estatus de la patología ( fase

crónica vs. fase acelerada; Estadío I vs. Estadío IV; etc.) y asociados al tratamiento (Interferón vs.

tratamiento convencional; obtener RHC y remisión citogenética completa).

Un modelo de uso frecuente es el sistema de clasificación de pronóstico de riesgo de Sokal. Los diversos

tipos de estadificación incluyen parámetros que permiten categorizar a los pacientes en grupos de riesgo:

Bajo, Intermedio y Alto, estadíos 1, 2 y 3- 4 respectivamente (tabla 1). De este modo evalúa la respuesta

al tratamiento convencional y al tratamiento con Interferón y se estima la sobrevida como se muestra en

la tabla 2.

TABLA 1: SISTEMA DE ESTADIFICACION SEGUN FACTORES

PRONOSTICOS:

FACTORES PRONOSTICOS:

FASE CRONICA

N° DE FACTORES

PRONOSTICOS

ESTADIO-RIESGO

Edad: ≥ 60 años

Bazo: ≥ 10 cm x DRC

Blastos:≥ 3% sangre ó ≥ 5% en médula

Basófilos: ≥7% sangre ó ≥ 3% médula

La presencia de 0-1 factor:

La presencia de 2 factores:

1- BAJO

2- INTERMEDIO

19

Plaquetas: ≥700 x 109/L

La presencia de ≥3 factores: 3- ALTO

FASE ACELERADA:

Citogenético con marcadores adicionales de

evolución

Blastos: ≥ 15% en sangre ó

Blastos + PM: ≥ 30%

Basófilos: ≥20% en sangre

Plaquetas: <100 x 109/L

La presencia de ≥1 factor:

4- ALTO

TABLA 2: SOBREVIDA SEGUN GRUPO DE RIESGO.

RIESGO TRATAMIENTO CONVENCIONAL

SOBREVIDA EN AÑOS

TRATAMIENTO CON IFN

SOBREVIDA AÑOS

BAJO 6 9

INTERMEDIO 3-4 7.5

ALTO 2 4-5

TRATAMIENTO DE LA LMC:

FASE CRONICA TEMPRANA:

1)Transplante alogeneico de médula ósea HLA idéntico, relacionado en ≤ 50 años.

Por razones aún no perfectamente aclaradas, el transplante con donante relacionado o no, proporciona

mejores resultados si se realiza dentro del año del diagnóstico y en fase crónica. Ofrece un 40-80% de

sobrevida libre de enfermedad a largo plazo, dependiendo de la edad, identidad HLA, etc. El Registro

Europeo de Transplante de Médula Ósea mostró en 1480 transplantes en primera fase crónica, con

Metotrexate y Ciclosporina A como profilaxis de Enfermedad injerto contra huésped (GVHD), una

sobrevida del 64% a 8 años. Recaídas tardías y muertes relacionadas continúan produciéndose a razón de

1% por año. Estos resultados son en trasplantes sin depleción de células T.

El transplante con dador no relacionado tiene indicaciones más cautelosas debido a la alta toxicidad. Se

consideran los mismos factores que para el TMO relacionado. Los resultados obtenidos en el centro de

Seattle, muestran una sobrevida del 60% a 3 años. Otros grupos no reprodujeron el mismo éxito. La

GVHD es de mayor severidad.

2) Interferón.

El tratamiento con INF mostró ventajas en la sobrevida y retraso en la progresión a crisis blástica.

Como monoterapia, en dosis de 5 MU/m2/día: RHC: 80%; remisión citogenética 38% (respuestas

mayores y completas).

Asociado a ARA-C en bajas dosis: RHC: 54-95%; remisión citogenética mayor: 25-53% (en el contexto de

protocolos de investigación).

Ambos esquemas deben ser administrados luego de obtener citorreducción con Hidroxiurea (Hu).

20

Duración del tratamiento con INF:

Obtenida RHC: mantener por un máximo de 18 meses con el propósito de alcanzar respuesta

citogenética.

Respuesta CTG: Mayor o completa: Criopreservación y continuar con interferón hasta la pérdida de la

misma.

Respuesta CTG Menor o Nula: mantener el INF hasta la pérdida de la RHC. Opcionalmente se podrá

cambiar a tratamiento clásico (Hu, 6MP, etc) o protocolos de investigación.

3)Transplante Autólogo de médula ósea:

Es una alternativa terapéutica limitada, por la alta tasa de recaídas. A pesar de extensas manipulaciones,

los resultados muestran alta tasa de fallo del injerto, al punto de requerir infusión suplementaria de

médula ósea.

La recaída después de cierto período de remisión es inevitable. Un reporte de McGlave y colaboradores, de

200 casos, muestra que los transplantes en pacientes mayores de 42 años y primera fase crónica, no

superan una sobrevida media de 30 meses. Un 10% fallecen antes de conseguir el injerto. La sobrevida

media global es de 42 meses.

Esta estrategia terapéutica quedaría para ser contemplada en protocolos de investigación o decisión

consensuada ajustada a cada caso, ejemplo: paciente joven, sin donante histoidéntico, sin respuesta CTG

luego de 18 meses de tratamiento con INF.

FASE CRONICA TARDIA:

( ≥ 1 año, sin donante histoidéntico)

Virgen de Interferón: en esta fase la RHC puede alcanzarse en un 49-62% de los pacientes y la remisión

citogenética mayor en un 8%. Se sugiere intentar INF por un año. Si no alcanza respuesta citogenética

mayor o completa: suspender y pasar a tto. convencional o protocolos investigacionales

(Topotecan/Ara-C, etc.).

FASE ACELERADA:

En esta fase la RHC alcanzada con INF es del 52% con respuestas citogenéticas mayores que no superan

el 7% de los pacientes.

CRISIS BLASTICA:

Quimioterapia de inducción de remisión de leucemia aguda.

CONTROVERSIAS:

El uso de INF antes del TMO no implica un perjuicio sobre los resultados del mismo, si fue administrado

según los esquemas actuales. Posterior al TMO, puede usarse ante recaídas.

LEUCEMIA DE CELULAS VELLOSAS

DEFINICION:

21

Síndrome linfoproliferativo crónico B, caracterizado por la presencia de linfocitos de aspecto velloso en

sangre periférica y un patrón típico de infiltración de médula ósea y de bazo.

SINONIMOS:

Tricoleucemia

Hairy cell leukemia

Reticuloendoteliosis leucémica

EPIDEMIOLOGIA:

Incidencia: 2% del total de las leucemias del adulto.

Grupo etario: más frecuente entre los 40-60 años.

Relación Hombre/Mujer: 4/1

FORMAS DE PRESENTACIÓN:

LCV Clásica: 90 %

LCV Variante: 10-15%

SINTOMAS:

Astenia (51%)

Infecciones (17%)

Síntomas relacionados a esplenomegalia (14%)

Diátesis hemorrágica (9%)

EXAMEN FISICO:

Esplenomegalia (93%)

Hepatomegalia (40%)

Linfoadenopatías (23%)

Infiltraciones dérmicas (6%)

LABORATORIO:

Pancitopenia (50%)

Plaquetopenia (80%)

Anemia (75%)

Leucopenia (50%)

Leucocitosis (LCV Variante) (10%)

Monocitopenia (LCV Clásica) (90%)

% de linfocitos vellosos: (10 a 95%)

DIAGNOSTICO

Frotis de Sangre Periférica: presencia de linfocitos de mediano tamaño con núcleo de localización

central, cromatina laxa, con presencia de nucléolo sólo en la LCV variante; citoplasma claro y más

22

abundante que en un linfocito maduro, con prolongaciones en toda la circunferencia celular, dando el

aspecto de vellos.

PAMO: frecuentemente “dry-tap”. Cuando la celularidad es evaluable, se observan los linfocitos

característicos.

BMO es el método de mayor especificidad diagnóstica. Se observa una infiltración típica de linfocitos, con

halo citoplasmático, cada uno de los cuales está rodeado por fibras de reticulina, dando un aspecto

reticular ‘en canasta ‘. Es hipercelular en más de un 50% de los casos al diagnóstico y aproximadamente

un 10% pueden presentar hipocelularidad.

Microscopía electrónica: vellosidades citoplasmáticas. Complejos ribosómicos lamelares.

Citoquímica: Fosfatasa ácida resistente al tartrato (FATR): positiva en un 90% de los casos. No es

específica. Debe mostrar más de un 30% de células tartrato resistentes para considerarla POSITIVA.

Inmunofenotipo:

LCV Clásica:

CD19-20-22: positivos intensos

CD11c: positivo intenso

CD25: positivo

CD103 (B-ly-7): positivo

HC2: positivo. FMC7: positivo. Ig Sm: positivo

LCV Variante:

CD19-20-22: positivos intensos

CD103: positivo (47%)

CD25: negativo (100%)

CD11c: positivo (79%)

HC2: negativo (100%)

Fenotipo T: <2%.

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

Linfoma esplénico de linfocitos vellosos

L.L.C.

L.P.L.

Linfoma linfocítico de pequeñas células

Anemia Aplástica

ALGORITMO TERAPEUTICO

DIAGNOSTICO:

23

SP+BMO+INMUNOFENOTIPO DE SANGRE O MEDULA OSEA

Esplenomegalia masiva sintomática Citopenias Grado I:

Ruptura esplénica a) Observar y esperar.

b)Interferón α:

RHC: 9% RHP:70-80% 2MU/mm2/sc. 3v/sem x 12 meses. RHP o Recaídas: ESPLENECTOMÍA RHC:40% RHP:58% Tasa recaídas: 50% a 8 meses Citopenias Grado II:

1ra. línea: 2CdA: 0.1mg/k/día/7d.EV 0,1mg/kg/d/7días EV inf. cont. 0,14mg/kg/d/5días EV 2 hs. RC: un curso. RP: un curso adicional. 2da. línea: INF α: si por cualquier razón no pudiera hacer 2CdA Citopenias Grado III: 1ra. línea: 2CdA un curso. RP: un curso adicional. 2da. línea: Deoxicoformicina (DCF): 4mg/m2/EVc/15d/ 6 ciclos. Recaídos a 2CdA: Repetir 2CdA un curso. Refractarios a 2 CdA: DCF

2CdA: DCF:

RHC: 85%. RHP: 12% RHC: 60% RHP:20%.

Recaídas: 10% a 3 años ERM: positiva:43%

ERM: positiva:17 al 50%. Recaen: 50% Recaídas: 22% a una mediana de ERM:

negativa: 50-83%. Recaen: 7%. 59 meses.

Grado de Citopenias Hemoglobina

(g/dl)

Neutrófilos

(x 109/L)

Plaquetas

(x 109/L)

Grado I >10 >1 >100

Grado II 10-8 1-0.5 100-50

Grado III <8 <0.5 <50

24

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

DEFINICION:

La Leucemia Mieloide Aguda (LMA) es el resultado de una transformación y proliferación clonal de un

progenitor hematopoyético que da origen a células neoplásicas pobremente diferenciadas.

INCIDENCIA:

1,5 a 3 por 100 000 habitantes por año.

DISTRIBUCION:

Su frecuencia aumenta con la edad, constituyendo en adultos el 80% de las leucemias agudas (media de

edad: 64 años)

DIAGNOSTICO:

1. Hemograma completo: Para evaluar pancitopenia, hiperleucocitosis y morfología.

2. Punción y biopsia de médula ósea: Se define leucemia aguda a la infiltración ≥ del 30% de

blastos. Evaluación morfológica y biopsia para diagnóstico de mielofibrosis (MF) Ej.: M7.

3. Reacciones citoquímicas usadas para la clasificación de LA:

• Mieloperoxidasa (MPO)

• Reacción ácido Periódico de Schiff (PAS)

• Sudan Black B.

• Esterasas no específicas (ENE); a NE, a NFS

• Esterasas específicas (EE): CAE.

4. Inmunología:

A) Para asignar linaje:

1) Marcadores mieloides: 1er screening:

Mieloide: anti MPO, CD13, CD33, CD117.

Linaje no específico TdT, CD34, HLADR

2) 2do Screening: si LMA: anti lisozima CD14, CD15, CD41, CD61, CD64,

antiglicoforina A.

B) Para evaluar enfermedad residual mínima (ERM).

Clasificación inmunológica de las leucemias agudas: (1)

I. Mielomonocítica: anti MPO+, CD13+, CD33+, y/o CD117+, CD15+/-, CD14+/-

II. Eritroide (M6): - temprana / inmadura: inclasificable por marcadores

- madura: Antiglicoforina A+.

III. Megacariocítica (M7): CD41+ y/o CD61+(membrana o citoplasmática).

25

IV. Mieloide pobremente diferenciada (MO): fenotípicamente: igual a la mielomonocítica,

pero con citoquímica (MPO) negativa y marcadores linfoides negativos: CD3-, (D79a),

Cd22.

V. LMATdT +.

VI. LMA con expresión de 1 ó 2 marcadores linfoides (LMA-L +)

VII. Leucemia aguda bifenotípica (LAB): (1) (ver Tabla 1)

Tabla 1:

SISTEMAS DE PUNTUACION PARA LA DEFINICION DE

LEUCEMIAS AGUDAS BIFENOTIPICAS (EGIL)

Puntos Línea B Línea T Línea mieloide

CD79a CD3(c/m) MPO

2 CigM Rct-αβ Lisozima

CCD22 Rct-γ

CD19 CD2 CD13

1 CD10 CD5 CD33

CD20 CD8 CDw65

CD10 CD117

TdT TdT CD14

0.5 CD24 CD7 CD15

CD1a CD64

Se define leucemia aguda bifenotípica la que simultáneamente puntúa > 2 para línea

linfoide y >2 para mieloide.

La puntuación asignada a algunos de los marcadores puede ser discutible y en general

cualquier grupo experimentado es capaz de definir el origen de la leucemia basándose

en la especificidad de marcadores como CD3, CD79a, CD22 o MPO.

VIII. Leucemia aguda indeferenciada: marcadores de linaje específico negativos. A menudo

son CD34+, HLADR+, CD38+, CD7+.

5. Citogenética: Estudio de anormalidades cromosómicas numéricas y estructurales clonales en SP y

MO. Estudio citomolecular con sondas marcadas con fluorocromos (FISH).

6. Biología molecular: Caracterización de reordenamientos genéticos por metodología de PCR

(Polymerase Chain Reaction).

7. Punción lumbar para diagnóstico y profilaxis del SNC.

MANIFESTACIONES CLINICAS:

26

1. A) Asociada a la infiltración de MO por blastos: síndrome anémico, síndrome febril, síndrome

hemorrágico (causados por anemia, neutropenia y plaquetopenia).

B) Manifestaciones por infiltración leucémica extramedular (SNC, piel, encías,

organomegalia, etc.).

2. Manifestaciones asociadas a:

hiperleucositosis, leucostasis, trastornos de hemostasia (asociada frecuentemente a M3),

hiperuricemia, disfunción tubular renal (Ej. : M5), etc.

FACTORES PRONOSTICOS QUE INFLUYEN EN LA INDUCCION DE LA REMISION:

Mayores:

• Edad

• P. Status

• Citogenético

• Leucocitos > 100x109xL

• Leucemia secundaria/SMD

• Expresión de Pgp.

Menores:

• Grupo FAB

• Sexo

• Inmunofenotipo

Grupo de riesgo citogenético:

Favorable: t (8 ; 21) con o sin otros cambios cromosómicos.

t (15 ; 17) con leucocitos < 10x109xL con o sin otros cambios cromosómicos. Inv. (16)

con o sin cambios cromosómicos.

Desfavorable: complejos; del (5q) del (7q), 3q-, Ph1- 11q23 t (10 ;11)

Estándar: normal y todas las otras anormalidades que involucren a 11q23.

CLASIFICACION: (ver Tabla 2)(2, 3)

Tratamiento:

1. Tratamiento de soporte transfusional (glóbulos rojos, plaquetas y otros hemoderivados)

2. Profilaxis y tratamiento de infecciones, y del síndrome de lisis tumoral.

3. Tratamiento de hiperleucocitosis.

4. Colocación de catéter central, y/o vía periférica central (PICC).

5. Tratamiento específico:

a) Inducción de la remisión: El régimen quimioterápico más comúnmente administrado

27

es la asociación de un antracíclico por 3 días (Daunorrubicina 45 mg/m²/día,

Mitoxantrona (MTT) 12 mg/m²/día o Idarrubicina 12 mg/m²/día) y citosina

arabinósido 100/200 mg/m² I.C/día por 7 días, lográndose RC en el 60-80% de los

pacientes < de 65 años(4, 5).

b) Terapia de post remisión: todos los pacientes requieren de una terapia de post remisión,

porque de lo contrario recaen virtualmente en el 100% de los casos.

• Mantenimiento y/o consolidación: Produce RCC < de 25%. Actualmente se usan

quimioterapias más intensivas y de menor duración.

• Intensificación: Altas dosis de AraC: 1 a 3 g/m² de 6 a 12 dosis sólo o asociado a

otros agentes, como antracíclicos.

El GATLA utiliza en intensificación: AD AraC 2 gr/m² x 6 dosis +MTT 12 mg/m² x 2

dosis. Los resultados internacionales muestran SLE entre el 25 y 40 %.(6, 7) . (ver

Tabla 3)

Tabla 3:

% SLE a 4 años

Grupo riesgo citogenético Dosis de citarabina # pts Global (a)

Fav (b) Interm (c) Desfav (d)

100 mg/m² IC x 5 días 203 21% 25% 17% 15%

400 mg/m² IC x 5 días 206 25% 53% 38% 12%

3 g/m² c/12 hs, días 1, 3 y 5 187 39% 84% 37% 24%

(a) p=0.003; (b) p=0.004; (c) p=0.01; (d) p=NS

G-CSF se puede agregar para acortar el período de neutropenia.

• Terapia post-intensificación con trasplante alogeneico o autólogo de células

progenitoras

28

Tabla 2: Clasificación

PO PAS CIAE αNE αNFS Marcadores (2) Citogenética (3)Biología Molecular (3)

Indiferenciada MO - - DR, CD13, CD33, CD34, CD7-

/+, TdT-/+ Alteraciones no específicas

-

Mal diferenciada M1 + - + - - Similar a M0 excepto CD15-/+ t(9;22), (q34;q11)

-5 del (5q), -7, +8 BCR/ABL

Diferenciada M2 ++ - + - DR, CD13, CD33, más CD15 y

menos CD34 que M1 t(8;21), (q22; q22), t(9;22), (q34; q11)

AML1/ETO BCR/ABL

Hipergranular M3 +++ +/- + - DR(-), CD13, CD15, CD33,

CD34-/+, CD2 a veces t(15;17), (q22; q11-12) t(11;17) (p13; q11)

PML/RARα PLZF/RARα

Mielomonocítica M4 + +/- + + +

inv (16) (p13; q22) del (16) (q22) t(16;16) (p13; q22)

CBFB/MYH11

Monocítica M5 + +/- + +

DR, CD15, CD14+/-, CD33>CD13, CD34-/+, CD4 débil t(9;11)(p21-22;q23)

t(8;16) (p11; p13) t(11;19) (q23; p13)

AF9/ALL1 ALL1/ELL

Eritroleucemia M6 + + - + + DR, CD13-/+, CD33+/-, CD34,

CD45 débil

t(1;22) (p13; q13) del (5q), -7, +8 t(3;5) (q21-25; q31-35)

Megacariocítica M7 - + + - DR-/+, CD33+/-, CD34, CD41,

CD61 t(1;22) (p13; q13)

29

BIBLIOGRAFIA

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LINFOMA DEL MANTO (LM)

El LM (anteriormente linfoma de diferenciación intermedia según Berard; y centrocítico según Lennert) ha

sido reconocido por la R.E.A.L. como una neoplasia de linfocitos B periféricos con características

morfológicas, inmunofenotípicas y genotípicas distintivas.

La contrapartida celular normal de los elementos que lo componen son los linfocitos de los folículos

linfoides primarios y de la zona del manto de los folículos secundarios. Los linfocitos parecen corresponder

a células B vírgenes que abandonan la médula ósea y forman los folículos primarios de ganglio y bazo.

La literatura en lengua inglesa lo menciona como Mantle Cell Lymphoma (MCL).

1. - Incidencia: Alrededor del 5% de los linfomas no Hodgkin.

2. - Presentación clínica: (Promedio de 13 publicaciones con 575 pacientes en Press, OW; Grogan, T

M; Fisher, RI; Adv.Leuk.Limph.1996. 6:3-11; citado en Annals of Oncology Vol.7 1996).

30

Masculinidad mayor: 2:1

Edad media de comienzo: 58 años.

Síntomas B: 35-55%

Adenopatías generalizadas: 71-90%

Invasión de médula ósea: 53-93%

Esplenomegalia: 35-81%

Hepatomegalia: 18-35%

Gastrointestinal: 15-30% (Poliposis linfomatoidea)

Aumento de LDH: 30-50%

Beta-2-microglobulina: >50%

3. - Patología y citología

Se describen cuatro patrones histológicos

a.- L.de zona del manto.

b.- L.nodular.

c.- L.difuso.

d.- L.blastoide.

Las células son de tamaño pequeño a mediano, con núcleo de contorno irregular, cromatina finamente

condensada, nucléolo pequeño poco visible y citoplasma escaso. No se advierten células de mayor tamaño

entre ellas.

4. - Inmunofenotipo y genética molecular

Las células expresan inmunoglobulinas (Ig) de superficie monoclonal IgM e IgD (intensas). Son positivas

para los marcadores pan B (CD19-CD20-CD22) y pan T (CD5). Típicamente son CD23 negativas, lo que es

útil para el diagnóstico diferencial con la LLC. Ocasionalmente pueden presentar positividad para CD10 y

CD23.

Presentan la traslocación t(11-14) (q13q32) que compromete al gen bcl-1. Se encuentra mediante el

estudio citogenético convencional en aproximadamente 75% de los casos. También se puede demostrar

con la técnica de FISH .

El oncogén desregulado por la traslocación 11-14 codifica para la Ciclina D1 que puede identificarse

mediante un anticuerpo muy sensible y útil para el diagnóstico en la gran mayoría de los casos.

El rearreglo para el oncogén desrregulado, conocido inicialmente como PRAD-1 y correctamente

denominado CCND-1, no es fácilmente detectable y sólo se identifica por PCR en el 50% -60 % de los

pacientes.

5. - Diagnóstico diferencial

Con el linfoma folicular (LF). La forma nodular del LM se diferencia del LF por tener células con núcleos

poco clivados y por la ausencia de células de mayor tamaño entre ellas. En LF se encuentra

monoclonalidad en el centro germinal, con células CD10 positivas y CD5 negativas.

Con el linfoma linfocítico (LL). En LL predominan los linfocitos pequeños de núcleo uniformemente

redondeado, con centros de proliferación, para-inmunoblastos e inmunofenotipo CD23 positivo.

Ocasionalmente los linfocitos de LL pueden invadir los folículos reactivos y producir un patrón pseudo zona

del manto que también deberá diferenciarse del LM.

Con linfoma linfoblástico B o T. En casos de morfología confusa el inmunofenotipo es especialmente útil.

31

6. - Pronóstico

La sobrevida media es de 3-4 años, es menor que la de los linfomas indolentes. Además no tiene

posibilidad de curación con poliquimioterapia convencional.

Los linfomas de zona del manto tiene una sobrevida más larga, de 77-88 meses vs. 30-33 de las formas

difusas.

Son factores pronósticos negativos: la edad avanzada, el performance status desfavorable, las formas

leucemizadas, el patrón histológico de morfología blástica, el alto índice mitótico, valores elevados de LDH,

Beta-2-microglobulina y la sobreexpresión del gen P53.

7. – Tratamiento

Un número reducido de pacientes, de L. de zona del manto puede beneficiarse con monoquimioterapia

con clorambucilo y, probablemente, con análogos de la purinas.

Los esquemas de poliquimioterapia del tipo CHOP puede inducir remisiones completas en

aproximadamente la mitad de los pacientes, pero la enfermedad habitualmente recurre y progresa en

pocos meses.

El uso de tratamientos intensivos de primera línea con transplante de células progenitoras se realiza en

pacientes jóvenes. Los grupos que lo aplican tienen aún corto período de observación.

Es difícil hacer recomendaciones generales para el tratamiento de estos pacientes en el momento

actual.

BIBLIOGRAFIA

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limphoma (including the mucosa-associated lymphoid tissue and mo0nocytoid B-cell subcategories). A

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Society of Hematology. San Diego 1997.

LINFOMA MALT

(Linfoma maligno asociado a mucosas)

I – INTRODUCCION

Los linfomas MALT son linfomas de células B del sector marginal en relación al folículo germinal. En la

clasificación R.E.A.L. se encuentran tres tipos de linfomas que comparten ese origen, pero que se

presentan con distintas características clínicas. Ellos son: 1. los linfomas MALT extraganglionares, 2. los

linfomas marginales nodulares o ganglionares y

3. el linfoma esplénico de células marginales.

32

1. Los MALT extraganglionares o de comienzo extralinfático incluyen a los MALT gástricos asociados a un

estímulo antigénico bacteriano que es el Helicobacter Pylorii (HP); los intestinales conocidos como

enfermedad inmunoproliferativa crónica con siglas IPSID, asociados a infecciones bacterianas y

parasitarias con producción inicial de cadenas pesadas IgA; los de tiroides y glándulas salivares con

antecedente de tiroiditis autoinmune de Hashimoto y síndrome de Sjögren respectivamente. Se han

descripto también estos tumores en el pulmón, la piel, mamas, área ocular, vejiga, riñón próstata,

vesícula biliar, cervix uterino y duramadre.

2. Los linfomas nodales o ganglionares: comprenden ganglios periféricos y localizaciones similares a

linfomas linfocíticos y foliculares.

3. Los linfomas esplénicos de células marginales tienen posible compromiso medular y de sangre

periférica con linfocitos de tipo velloso. El tratamiento propuesto es la esplenectomía.

En una revisión efectuada con 1.400 pacientes portadores de linfoma, clasificados según la R.E.A.L(1), los

marginales / MALT constituyen el 7.6% de los casos, los marginales nodales 1.8% y el marginal esplénico

< 1%.

II. LINFOMAS GASTROINTESTINALES

Los linfomas gastrointestinales (GI) son los linfomas extraganglionares más frecuentes. Han sido definidos (2) como lesiones predominantes GI, con o sin compromiso de adenopatías periféricas ni mediastinales.

Otros autores ampliaron el concepto admitiendo que la enfermedad afecta principalmente algún sitio del

tracto GI, pero puede comprometer varios sitios simultáneamente.

El compromiso ganglionar local se encuentra globalmente en la mitad de los pacientes con linfoma GI.

Los linfomas GI han sido clasificados(4) como se detalla a continuación:

Linfoma de células B

• Linfoma MALT de bajo grado

• Linfoma MALT de alto grado, con o sin evidencia del componente de linfoma de bajo grado

• Enfermedad inmunoproliferativa de intestino delgado (IPSID), de bajo grado, mixto o de alto grado

• Linfoma de células del manto

• Linfoma de tipo Burkitt

• Otros linfomas de bajo o alto grado equivalentes a linfomas ganglionares

•

Linfomas de células T

• Linfoma T asociado a enteropatía

• Otros no asociados a enteropatía

III. LINFOMA MALT GASTRICO. PRESENTACION CLINICA

Según una observación clínica efectuada sobre 143 pacientes (3) en que se comparan linfomas MALT de

bajo grado vs MALT de alto grado, surge que la edad de aparición de ambos tipos es de 56-57±16 años,

33

con predominio masculino y mayor duración de la sintomatología previa ( 16±46 meses) en los primeros,

con pérdida de peso comprobable entre el 30 y 60% de los pacientes según histología, con similares y

frecuentes síntomas de dolor epigástrico y menor proporción de pirosis, sangrado y vómitos en ambos

grupos. Los pacientes no presentaron en esta observación adenopatías periféricas y se comprobó

hepatoesplenomegalia en 20% de los pacientes con MALT de alto grado. El H.P. se encontró en el 75%

de los de bajo grado y en el 50% de los de alto grado.

No resulta útil estadificar los linfomas GI de acuerdo a los estadios de Ann Arbor, habiéndose aceptado en

general los siguientes estadíos: (4)

Estadío I: Tumor confinado al tracto GI. Lesión primaria ya sea única o múltiple.

Estadío II: Admite extensión a abdomen con compromiso ganglionar.

II1 Compromiso ganglionar local (ganglios paragástricos o paraintestinales)

II2 Compromiso ganglionar local distante (ganglios mesentéricos retroperitoneales,

pélvicos e inguinales)

IIE Cuando penetran la serosa y comprometen a los órganos o tejidos

(ej: pancreático)

EstadíoIV: Compromiso extranodal diseminado, o lesión GI con ganglios supradiafragmáticos.

Estadío III Es omitido porque sus límites son imprecisos.

Los linfomas MALT de bajo grado presentan estadíos I o II1 al diagnóstico, en más del 80% de los

pacientes, mientras que la distribución de los MALT de alto grado muestran que solamente la mitad están

localizados y el resto en estadío IV con LDH aumentada en el 30% de estos pacientes y 10% de

compromiso de médula ósea. Se observó la presencia de un gamapatía monoclonal en el 10% de los

pacientes considerados en forma global.

IV. CITOLOGIA Y PATOLOGIA

Lesiones gástricas tipo MALT de bajo grado

Las células tienen tamaño entre pequeño y mediano con citoplasma moderadamente abundantes y

núcleos algo irregulares,

Se los describe como similares a centrocitos (centrocyte like)

Criterios patológicos(5)

La morfología remeda a las placas de Peyer. Muestran:

1. Infiltración epitelial (lesiones linfoepiteliales)

2. Folículos reactivos

3. Células de la zona marginal o monocitoides

4. Pequeños linfocitos

5. Presencia de células plasmáticas

6. Presencia de blastos transformados (centroblastos, inmunoblastos)

Inmunofenotipo: CD5(-), CD10 (-), ciclina D1 (-)

Características genéticas: ausencia de rearreglo bcl-1 y bcl-2, con o sin trisomía 3, t(11;18)

Linfoma MALT de alto grado

Es más frecuente que el anterior y ofrece dificultad para el diagnóstico.

34

Diagnóstico diferencial con el MALT de bajo grado: requiere la presencia de lesiones linfoepiteliales

remanentes y debe evaluarse la proporción relativa de esas lesiones vs la abundancia de células blásticas

que debe ser mayor a 10%.

Cuando no hay lesiones linfoepiteliales remanentes la histología se confunde con los linfomas primitivos de

células grandes.

Los linfomas MALT de alto grado muestran frecuentemente una formación tumoral que penetra la capa

muscular y la serosa con extensión abdominal.

V. DIAGNOSTICO

Se hace usualmente por endoscopía gástrica con biopsias múltiples para estudio histológico. Se ha

propuesto (6) un sistema que define en grados de infiltración para el diagnóstico de MALT de bajo grado:

Grado Histológico Descripción

0. Normal Células plasmáticas aisladas en la lámina propia

1. Gastritis crónica activa Pequeños acúmulos de linfocitos en la lámina propia.

No hay folículos linfoides ni lesiones linfoepiteliales

2. Gastritis crónica activa Folículos linfoides prominentes rodeados por un

manto de células plasmáticas sin lesiones

linfoepiteliales

3. Infiltrado linfoide Folículos linfoides rodeados por

sospechoso, probablemente pequeños linfocitos que infiltran difusa-

reactivo mente la lámina propia y ocasional-

mente el epitelio

4.Infiltrado linfoide Folículos linfoides rodeados por células

sospechoso. Probablemente “centrocyte-like”, que infiltran difusamen-

linfoma te la lámina propia y el epitelio en pe-

queños grupos

5. MALT de bajo grado Denso infiltrado difuso de células “centrocyte-

like”, en la lámina propia con prominentes lesiones

linfoepiteliales

La ecografía endoscópica ha demostrado ser útil para evaluar la extensión en la pared gástrica y la

presencia de adenopatías al inicio y en la evolución de los MALT gástricos de bajo grado (7).

VI. PRONOSTICO

35

Es bueno en los pacientes con linfoma MALT de bajo grado localizados. La sobrevida proyectada a los 5

años es del 80% con cualquiera de los tratamientos empleados: quimioterapia, radioterapia o cirugía. El

pronóstico alejado de los pacientes tratados con antibioticoterapia para erradicar el HP no está definido.

Los linfomas de bajo grado diseminados y los transformados, tienen pronóstico similar a los de los otros

linfomas de iguales características , con muy baja posibilidad de curación con los métodos convencionales.

VII: TRATAMIENTO

Tratamiento del linfoma MALT localizado:

1. Debe intentarse la erradicación del HP con antibioticoterapia:

Se indica en pacientes con estadío I y consiste en la administración de amoxicilina (500mg 3 veces

/día, metronidazol 400 mg e veces / día, y bismuto 120 mg 4 veces / día u omeprazol 20 mg 2 veces

/ día durante 14 días) (8). Con este tratamiento se obtiene la erradicación del HP en aproximadamente

el 80% de los pacientes con regresión de la enfermedad en el 60%. La misma debe comprobarse

endoscópicamente e histológicamente con mucosa gástrica de grado 2 ó menor. La regresión puede

demorarse varios meses, entre 3 y 18 (9). Algunos de estos pacientes han presentado con

posterioridad tumores sólidos.

2. La gastrectomía ha sido abandonada para este tipo de linfoma gástrico y no hay consenso acerca de

la superioridad de los beneficios que se obtienen mediante monoquimioterapia, poliquimioterapia y

radioterapia en las formas localizadas.

Tratamiento de las formas diseminadas y/o transformadas:

Con el tratamiento con poliquimioterapias convencionales (COP/CHOP) se obtienen resultados variables, y

escasa, si alguna, posibilidad de curación.

VIII. LINFOMAS MALT (excluidos los gástricos)

A pesar de sus diferentes localizaciones los linfomas MALT extranodales comparten las características

morfológicas, que incluyen la distribución de zona marginal, y la composición morfológica variable.

Predominan los estadíos localizados IE y IIE con curso clínico favorable. Recientemente se ha publicado

una excelente revisión (10).

BIBLIOGRAFIA

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LINFOMA DIFUSO A CELULAS GRANDES (LDCG) E INMUNOBLASTICO (IBL)

Los LDCG de estirpe B están constituídos por células linfoides grandes transformadas, que tienen un

núcleo que mide por lo menos el tamaño de un linfocito normal. El núcleo tiene generalmente cromatina

vesiculosa, nucleolos destacados, citoplasma basófilo, y una fracción de proliferación moderada a alta. Las

células grandes son clivadas o no. En la actualidad se incluye en este subtipo histológico al antiguamente

llamado Linfoma difuso mixto, en el que se observan células de menor tamaño, además de las células

grandes descriptas. Cuando un tumor contiene 90% o más de inmunoblastos se lo llama Linfoma IBL.

La diseminación del LDCG es básicamente por vía hematógena, por lo que la estadificación en estadíos

clínicos de Ann Arbor es insuficiente como criterio pronóstico. El índice pronóstico internacional o IPI

permite, de una manera sencilla y aplicable en nuestro medio, delinear subgrupos pronósticos y definir

una estrategia terapéutica sobre bases más racionales.

La biopsia de un ganglio comprometido es mandatoria, y permite realizar estudios histológicos y de

inmunohistoquímica adecuados. El exámen del inmunofenotipo básico incluye los siguientes anticuerpos

monoclonales: CD 45 (antígeno común leucocitario), CD 45RO (Pan T), CD 19-20 (B), EMA (antígeno

epitelial de membrana), Vimentina, CD 15, y CD 30. La determinación de bcl 2 por inmunohistoquimica

tiene relevancia pronóstica.

37

La estadificación inicial de estos pacientes incluye una historia clínica completa con un exámen físico

minucioso.

Estudio de laboratorio debe incluir:

Hemograma, eritrosedimentación, glucemia, uricemia, creatinina sérica, uremia, hepatograma, FA, GOT,

GPT, LDH, beta 2 microglobulina sérica, HIV, proteinograma, ionograma, calcemia y orina con sedimento.

Estudios de imágenes basales

Rx Tórax, TAC de tórax, abdomen y pelvis con contraste. Centelleografía con 300 mBecquerel de 67Ga con

SPECT, para pacientes incluídos en protocolos clínicos.

La TAC ayuda a definir topográficamente las lesiones mientras que la centelleografía

permite caracterizar la avidez por el 67Ga de una masa linfomatosa. Esta característica será muy útil al

estudiar la enfermedad residual. En realidad, más del 90 % de los LDCG son ávidos de 67Ga, por lo que

este estudio es importante en los pacientes que tienen masa residual tomográfica.

La resonancia nuclear magnética se emplea en presentaciones particulares

como hueso o SNC.

Biopsia doble de médula ósea con trocar de tipo Jamshidi, debe efectuarse en todos los pacientes:

Durante la evolución se reestadifica al paciente 4-6 semanas después de haber completado la primera

línea de tratamiento, con los mismos exámenes que se utilizaron inicialmente. Hay estudios clínicos en

curso que evalúan a los pacientes al promediar

el tratamiento (post 4° curso), ya que la persistencia de enfermedad tendría valor pronóstico. Sin embargo

existe un número de pacientes que se llaman respondedores lentos, los que deben diferenciarse de los

resistentes primarios. Para los primeros la primera línea de quimioterapia es probablemente suficiente, los

segundos deben recibir tratamiento de rescate que generalmente incluye dosis mieloablativas de

Qumioterapia /Radioterapia y TAMO (transplante autologo de MO).

En la primera evaluación al terminar el tratamiento puede evidenciarse en la TAC una masa residual, el 67Ga con 10 miliCuries con SPECT permite diferenciar linfoma residual de lesiones cicatrizales.

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD PRECOZ O LOCALIZADA

ESTADIOS I Y II A, SIN ENFERMEDAD VOLUMINOSA.

En la década del 70 la introducción de las antraciclinas en las combinaciones

utilizadas para los LDCG permitió, con protocolos como CHOP, la curación de

un 30 % de los enfermos. La incorporación de otras drogas en tratamientos de primera línea, tales como

methotrexate, etopósido o bleomicina (en esquemas como MACOP-B o ProMACE-CytaBOM), no ha sido

superior al CHOP en el estudio randomizado del SWOG. En éste estudio la sobrevida (SV) del 45 % a 4

años, fue similar para todos los pacientes incluídos, sin diferencia significativa entre los diferentes

esquemas terapéuticos.

38

En los últimos 20 años el estudio de factores pronósticos en el LDCG ha permitido delinear subgrupos de

pacientes con diferentes grados de riesgo. La enfermedad nodal y localizada (estadíos I y II A sin

enfermedad voluminosa) constituye un grupo de pacientes con un

particularmente buen pronóstico. Con tres cursos de CHOP y RT en campos comprometidos en dosis de

3.000 rads , 85 % de los pacientes obtienen RC prolongada.

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD AVANZADA O DESFAVORABLE

ESTADIOS III Y IV.

El índice pronóstico internacional (IPI), utilizando una combinación de parámetros sencillos permite definir

una proporción de pacientes de buen pronóstico y que con CHOP tendrían una SV del 60-75 % a 4 años.

Estos cinco parámetros son:

-Edad >60 años

-Performance status > 2

-LDH normal o anormal

-N° de sitios de compromiso extranodal > 2

-Estadios I-II vs III-IV

El IPI combina esos parámetros y define cuatro grupos de riesgo: bajo (0-1), intermedio bajo (2),

intermedio alto (3), y alto (4 y 5).

Los pacientes con LDCG que tienen bajo riesgo por el IPI sólo deberían recibir 8 cursos de CHOP de

manera reglada; en cambio los de alto riesgo, que sólo tienen una SV del 25 % a 4 años, deben ser

incluídos en protocolos de estudio que contemplen posibilidades terapéuticas más agresivas en la primera

línea de tratamiento. En éste sentido el BALG ha iniciado el protocolo LNH-98, que es un estudio piloto e

incluye el trasplante autólogo de médula ósea en la primera línea de tratamiento, en los pacientes con IPI

intermedio alto o alto.

Los pacientes en éste protocolo reciben quimioterapia con tres diferentes esquemas: 1°) ProMACE-

CytaBOM, 2°) ESHAP, y 3°) Hyper-CVAD. Se realiza después de esta última quimioterapia la

criopreservación de "stem cells" periféricas y se procede al TAMO en aquellos pacientes que están en

remisión. Los resultados de este ensayo fase II permitirán establecer las bases para un estudio controlado.

TRATAMIENTO DE RESCATE:

El protocolo PARMA ha demostrado que en los pacientes con LDCG, que tienen una recaída quimio o

radiosensible , el TAMO produce 40 % de RC a 4 años. Estos resultados son claramente mejores que el 12

% de SV a 4 años que se obtiene con esquemas tipo DHAP ( Dexametasona, Mega Ara-C , cis Platino).

Las recaídas post-TAMO tienen un pronóstico ominoso; no se ha descripto ningún régimen satisfactorio de

rescate en este contexto.

El BALG tiene el protocolo fase II: Paclitaxel , Topotecan, y G-CSF (PAC-TOP).

La tolerancia limitada de éstos pacientes a las drogas mielosupresoras y la

resistencia de la enfermedad a los tratamientos convencionales ensombrecen las posibilidades de un

nuevo rescate efectivo de éstos pacientes.

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LINFOMAS NO HODGKIN DE BAJO GRADO

Los Linfomas no Hodgkin (LNH) de bajo grado se caracterizan por presentar un cuadro clínico de

escasa agresividad y evolución lenta, que permite larga sobrevida.

40

La mayoría de los pacientes tiene una evolución fatal dentro de los 10 a 12 años desde el diagnóstico,

presentando un promedio de 3 recaídas sensibles al tratamiento, luego de las cuales sobreviene la

resistencia a los mismos o la transformación en formas histológicas agresivas.

Clasificación de la Fórmula de Trabajo (Working Formulation, WF), reconocía tres tipos:

-Linfoma a linfocitos pequeños

-Linfoma folicular de pequeñas células clivadas

-Linfoma folicular mixto, de células pequeñas y grandes

Clasificación REAL (1994) incluye las siguientes variedades:

-Linfoma linfocítico de células pequeñas (equivalente a leucemia linfática crónica B,

LLC B)

-Linfoma folicular:

Grado I pequeñas células

Grado II mixto

Grado III grandes células

-Linfoma linfoplasmocitoide

-Linfoma del manto

-Linfoma B de zona marginal:

Nodal: linfoma B monocitoide

Extranodal : linfoma MALT

Clasificación de la WHO (World Health Organization,1998)

Está basada en los mismos principios, y es muy similar a la REAL, reemplaza la denominación de linfoma

plasmocitoide por linfoplasmocítico, e incluye a los linfomas B de zona marginal esplénicos.

ETIOPATOGENIA

Casi la totalidad de los LNH de bajo grado son proliferaciones B monoclonales que expresan una

inmunoglobulina idiotípica en la superficie celular.

Los linfomas foliculares se originan en el centro del folículo linfoide ; su inmunofenotipo es pan B+,

CD5-, CD10 +/-. El 90 % presenta una traslocación característica: 14;18, que produce la aposición del gen

de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas con el oncogén bcl-2. Esto conduce a la sobreexpresión

de la proteína bcl-2, causante de la supresión de la apoptosis fisiológica.

La t (14:18) ha sido descripta en sujetos normales, en hiperplasias linfoides benignas y en otras

neoplasias, como el cáncer de pulmón de células pequeñas, por lo que se considera que deben asociarse

otras alteraciones citogenéticas para la producción del linfoma.

Cuando se produce la transformación a histologías agresivas se observan otras alteraciones, como la

desregulación del oncogén c-myc, cambios en el bcl-2, estimulación del antígeno CD40.

El linfoma de células del manto tiene origen histológico en el manto del folículo.

Su inmunofenotipo es pan B+, CD5+, CD10-, CD23-. La alteración citogenética característica es la

traslocación 11;14. La biología molecular detecta una sobreexpresión del bcl 1/ciclina D1.

41

Los linfomas de zona marginal tipo MALT se localizan en el tejido linfoide asociado a mucosas, se

originan en la zona marginal del folículo. Su inmunofenotipo es pan B+, CD5-, CD23-, y SIg+

(inmunoglobulinas de superficie). El examen citogenético puede presentar trisomía 3 ó 18 , t(11;18).

EPIDEMIOLOGIA

Los LNH presentan un aumento continuo, tanto en los relacionados a infección por HIV como en los no

vinculados a una inmunodeficiencia. En USA la tasa anual de incidencia es de 15 casos cada 100 000

habitantes, con un incremento sostenido del 3 al 5 % anual desde 1970. El 30 a 40 % de los casos

corresponde a linfomas de bajo grado. Este aumento sólo es equiparado por el melanoma de piel y el

cáncer de pulmón en la mujer.

Se reconocen como factores de riesgo las inmunodeficiencias congénitas o adquiridas, la exposición a

ciertos herbicidas y pesticidas, solventes orgánicos (benceno), tabaco y a las tinturas oscuras de cabello.

Se han descripto variaciones de la distribución geográfica de las distintas variedades de LNH. Los linfomas

foliculares son más frecuentes en USA, Londres y Ciudad del Cabo, y tienen menor incidencia en

poblaciones asiáticas y países en desarrollo.

DIAGNOSTICO

Se establece por biopsia de un ganglio linfático, médula ósea y/o territorio extraganglionar comprometido.

En el caso de localizaciones intratorácicas o intraabdominales se recurre a la punción biopsia bajo control

tomográfico o ecográfico, y en caso de no obtenerse material adecuado se realizan tomas endoscópicas o

quirúrgicas.

El empleo de diversos métodos de estudio ha permitido la detección del exceso clonal y la definición con

mayor exactitud de los subtipos histológicos, incluyen:

- Análisis de marcadores de superficie, por inmunohistoquímica y/o citometría de flujo.

- Investigación del rearreglo de los genes de inmunoglobulinas.

- Southern blotting.

- PCR (reacción en cadena de la polimerasa).

- Citogenética.

Los estudios citogenéticos y de Southern blotting tienen una sensibilidad aproximada del 1% para la

detección de células neoplásicas, mientras que la PCR permite detectar una célula anormal en 100 000

células.

Métodos de estadificación clínica comprenden:

- Examen hematológico.

- Perfil humoral, con investigación de la función renal y hepática.

- Marcadores de actividad tumoral, como la LDH y la beta-2-microglobulina.

- Biopsia de médula ósea coxal.

- Radiocardiograma en reposo.

- TAC de tórax, abdomen y pelvis. Según la sintomatología del paciente se incluyen otras localizaciones:

cerebro, macizo facial, etc.

42

- Centellograma con galio 67 (8 a 10 mCu), complementa las imágenes tomográficas y es de utilidad

para el seguimiento luego del tratamiento.

- La resonancia magnética nuclear (RMN) es el método de elección en localizaciones como sistema

nervioso central y tejido óseo.

- Se han incorporado otras tecnologías, como el centellograma con MIBI, que permite detectar las

áreas de mayor flujo sanguíneo y el PET (tomografía de emisión de positrones) con FDG (2-fluoro-2-

deoxi-D glucosa), que produce imágenes de la actividad tisular glicolítica (aumentada en los tejidos

neoplásicos).

CUADRO CLINICO

La forma habitual de presentación es el aumento de tamaño de los ganglios linfáticos en las zonas

cervical, axilar, inguinal y abdominal. La localización intratorácica y el compromiso extranodal son mucho

menos frecuentes que en los linfomas agresivos. La presencia de síntomas B se encuentre sólo en el 15%

a 20% de los casos y asociado a enfermedad voluminosa.

La historia natural de la enfermedad es poco influenciada por los tratamientos, la sobrevida media es de 7

a 9 años, sin meseta en las curvas de sobrevida ; una característica de su evolución son las remisiones

espontáneas.

La transformación en histologías agresivas está relacionada con el tiempo de evolución, es del 10% de

riesgo a los 5 años y cercano al 40 % a los 10 años. Se presenta por igual en pacientes tratados o no de

inicio. Está asociada a una rápida progresión con una expectativa de vida menor de un año.

Al diagnóstico el 60% a 80 % de los pacientes presentan estadíos III o IV.

El compromiso de médula ósea está relacionado con el subtipo histológico, es más frecuente en los

linfomas de pequeñas células (70%) que en los foliculares (30%).

Algunos de los subtipos histológicos presentan características propias:

Linfoma de células del manto

Predomina en sexo masculino, mayores de 50 años, con afectación generalizada de diversos grupos

ganglionares, hepatoesplenomegalia e infiltración de médula ósea. La presencia en sangre periférica de las

células del linfoma lleva al diagnóstico diferencial con la leucemia linfática crónica.

La participación extranodal es frecuente (25%), en general gastrointestinal.

Su curso clínico es agresivo, con una sobrevida media de 30 a 40 meses.

Linfoma de zona marginal

1. Linfomas MALT.

El representante típico es el localizado en el tejido linfoide del intestino, extendido desde el yeyuno al

recto, luego el concepto se amplió a otras localizaciones, como estómago, tiroides, pulmón, glándulas

salivares, mama, anexos oculares, etc.

Se considera que el estímulo antigénico crónico es uno de los factores desencadenantes de su formación.

El MALT gástrico está asociado en el 90 % de los casos a la infección por Helicobacter pylorii; en estadíos

localizados (I E) la erradicación del germen con tratamiento antibiótico ha permitido la remisión del

linfoma.

43

2. Linfoma B monocitoide.

Se presenta con predominio femenino, edad media 65 años.

Las localizaciones más frecuentes son los ganglios de cabeza, cuello, en especial los parotídeos e

intraparotídeos. Se asocia a enfermedades autoinmunes como el Sjögren.

Su curso clínico es indolente y poco agresivo.

Existe una relación directa entre este linfoma y el MALT. Las adenopatías presentes en los MALT son

idénticas a las del linfoma B monocitoide, y a la inversa las localizaciones extranodales de éste tienen

características MALT.

TRATAMIENTO

El carácter crónico e indolente de la mayor parte de este grupo de patologías determinó que en varios

centros médicos plantearan la alternativa de no iniciar tratamiento en las etapas iniciales, manteniendo

una conducta expectante y control periódico.

Son indicaciones para el inicio de tratamiento: el compromiso de órganos vitales, adenopatías que causen

molestias, progresión en extensión, médula ósea muy infiltrada, síntomas B, voluntad del paciente.

De acuerdo al cuadro clínico y condiciones del paciente, y a la extensión y características del proceso, se

han utilizado diversas alternativas terapéuticas.

1. Monoquimioterapia:

La droga clásica, aún en vigencia, es el clorambucilo, con o sin el agregado de corticoides. Se emplea a la

dosis de 1 a 2 mg /kg, dividido en 4 a 5 días, cada 4 semanas.

Por su buena tolerancia está indicado en especial en pacientes añosos.

2. Poliquimioterapia:

El protocolo clásico es el COP ( ciclofosfamida 600 mg/m2 iv día 1 + vincristina 1,4 mg/m2 iv, día 1 +

prednisona 40 mg/m2, días 1 a 5, oral.). Se repite cada 3 a 4 semanas.

El agregado de antraciclinas no ha demostrado mejores respuestas.

3. Análogos de las purinas:

Este nuevo grupo de agentes se caracteriza por su efectividad en procesos linfoproliferativos crónicos.

Comprende las siguientes drogas y esquemas de administración:

• Cladribine (2-CDA) : 0,1 mg/kg/día x 7 días en infusión continua, ó

0,12- 0,14 mg/kg/día x 5 días, infusión iv de 3 a 5 horas.

• Fludarabina: 25 mg/m2/día x 5 días, infusión iv de 30 a 60 minutos.

• Pentostatina (DCF): 4 mg/m2, infusión iv rápida, semanal.

La fludarabina, en pacientes sin tratamiento previo, obtuvo tasas de respuesta del 60% al 80 %, y del

30% al 60 % en los ya tratados, con 50 % de remisiones completas. Presentaron mejores respuestas los

linfomas foliculares que los difusos.

A los efectos de potenciar la acción de la fludarabina se la asoció con otras drogas:

44

• Fludarabina 25 mg/m2 iv días 1 a 3

• Mitoxantrona 10 mg/m2 iv día 1

• Dexametasona 20 mg/m2 días 1 a 5, iv /oral.

Otra asociación es con ciclofosfamida:

• Fludarabina 25 mg/m2 iv días 1 a 3

• Ciclofosfamida 200 mg/m2 iv días 1 a 3

4. Altas dosis de quimioterapia:

La característica tendencia a recidivar de los linfomas de bajo grado, a pesar de buenas respuestas

iniciales, llevó a considerar intentos terapeúticos agresivos, en especial en los pacientes más jóvenes.

El empleo de altas dosis de quimioterapia, con el soporte de médula ósea y/o células progenitoras de

sangre periférica ha permitido alcanzar resultados alentadores, con obtención de remisiones clínicas y

moleculares( desaparición del bcl-2).

La particular biología de estos procesos y su larga evolución natural no permiten aún obtener conclusiones

definitivas acerca de la real eficacia de estos métodos, cuya aplicación está limitada por el grupo etario a

que pertenece gran parte de los pacientes.

5. Terapias biológicas:

- Alfa interferón: su empleo en asociación con quimioterapia demostró para algunos autores resultados

favorables en la prolongación del período libre de síntomas, pero no de la sobrevida total.

- Anticuerpos monoclonales: el anticuerpo monoclonal quimérico anti CD20 (Rituximab) ha sido

empleado en pacientes recaídos y/o refractarios, y demostró su eficacia aun en pacientes con factores

pronósticos adversos o con escasa reserva medular. Se obtuvieron mejores respuestas en linfomas

foliculares que en los de linfocitos pequeños.

Se encuentra en estudio su asociación con quimioterapia.

Otros ensayos terapeúticos emplean anticuerpos monoclonales combinados con toxinas o

radioisótopos.

6. Otros nuevos agentes terapéuticos, en evaluación:

Taxanos: paclitaxel, docetaxel.

Inhibidores de la topoisomerasa: topotecan, irinotecan, camptotecina.

Suramina, briostatina.

Vinorelbine.

Se ha planteado la necesidad o no de la obtención de una remisión molecular para asegurar la total

erradicación de la enfermedad. Si bien las mejores respuestas a largo plazo se encuentran en los

pacientes que la logran, se ha demostrado la persistencia de la alteración molecular en pacientes en

remisión clínica prolongada y luego de transplante de médula ósea.

45

Linfoma de

linfocitos pequeños

Linfoma

folicular

Linfoma de

zona marginal

Linfoma de

Células del

manto

Linfoma

plasmocítico

Inmunofenotipo B B B B B

Citogenética - t(14;18) - t(11;14) -

CD5 positivo negativo negativo Positivo negativo

Estadio Usualmente

Diseminado, con

MO+

Usualmente

diseminado

Maltomas

Localizados

B monocitoide

generalizado

Usualmente

Diseminado

Con MO+

Usualmente

Diseminado

Con MO+

Elevación LDH 41% 30% 40% 40% 15%

Síntomas B 33% 28% MALT: 28% 28% 13%

Nodal: 37%

Médula ósea 72% 42% MALT:14% 64% 73%

Nodal: 32%

Curable con QT no probable no probable no probable no probable no probable

Sobrevida a 5

Años

65% 72% 80% 30% 63%

46

BIBLIOGRAFIA

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J Clin Oncol. Vol 16- N 8, 2780-2795, 1998.

47

MICOSIS FUNGOIDE - SÍNDROME DE SÉZARY

La Micosis Fungoide (MF) y el Síndrome de Sézary (SS)son dos tipos de enfermedades cutáneas,

estrechamente relacionadas que constituyen la gran mayoría de los linfomas a células T de la piel . El

término linfomas cutáneos a células T designa a un grupo de neoplasias originadas en los linfocitos T

establecidos en la piel, que expresan el antígeno “helper” CD4. Ambas entidades muestran considerables

variaciones tanto en sus características clínicas, como en su apariencia histológica, inmunofenotipo y

pronóstico. La aplicación de los anticuerpos monoclonales en el diagnóstico de los linfomas, ha

posibilitado el reconocimiento de un creciente número de cuadros que no cumplen con los criterios

diagnósticos clásicos de MF y SS.

Estos tumores, que presentan características clínicas e histológicas heterogéneas y sus diferentes y, en

ocasiones confusas terminologías, han causado desconcierto entre Patólogos, Hematólogos e incluso entre

los mismos Dermatólogos.

El fenotipo inmunológico característico expresa los marcadores de las células “T” maduras (CD3+, CD5+,

CD4+) careciendo habitualmente de expresión de CD7.

Entre las crecientes clasificaciones de los linfomas primarios de la piel, la del EORTC resulta interesante ya

que intenta adjudicar un factor pronóstico a las variantes histológicas, subclasificándolas en indolentes y

agresivas.

Cuadro 1. Clasificación de los Linfomas Cutáneos “T”

Indolentes:

Micosis Fungoide

Reticulosis Pagetoide

Linfoma “T” Cutáneo Anaplásico a Grandes Células CD30+

Papulosis Linfomatoide

Agresivos:

Síndrome de Sézary

Linfoma Cutáneo “T” a Células Grandes CD30-

Linfoma Cutáneo Inmunoblástico Pleomórfico.

La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha elaborado una clasificación tentativa de las neoplasias a

células “T”, agrupándolas acorde a su distribución en:

-Predominantemente leucémicas (diseminadas)

-Predominantemente ganglionares

-Predominantemente extranodales. (Dentro de estas últimas se ubican las entidades que nos ocupan en

esta actualización.)

Cuadro 2. Nueva Clasificación OMS de los Linfomas T periféricos y NK( Tentativa)

Predominantemente Extranodales

48

Micosis Fungoide

Síndrome de Sézary

Desórdenes Linfoproliferativos Primarios T Cutáneos CD 30+

Paniculitis Subcutánea Linfoma T símil

Linfoma T NK, tipo nasal

Linfoma T intestinal con enteropatía

Linfoma T γ/δ Hepatoesplénico

La clasificación por estadíos clínicos de Ann Arbor, utilizada para los linfomas nodales, resulta inapropiada

para estadificar los linfomas cutáneos. Un comité encargado de la clasificación y estadificación de estas

entidades propuso en 1979 el sistema TNMB (T: tumor, N: ganglios, M: metástasis, B: sangre periférica).

Esta clasificación toma en cuenta el área de piel afectada, la presencia de adenopatías involucradas, la

invasión visceral extracutánea y la detección de células atípicas en la sangre periférica.

Cuadro 3. Clasificación por estadios para Linfomas Cutáneos

T (piel)

T1 Placas limitadas, pápulas o lesiones eczematosas que afectan < 10% de la piel.

T2 T1 con afección > 10% de la piel.

T3 Tumores.

T4 Eritrodermia generalizada.

N ( ganglios)

N0 Ausencia de adenopatías.

N1 Presencia clínica de adenopatías.

N1o Biopsia no realizada.

N1n Biopsia normal.

N1r Biopsia con cambios reactivos.

N1d Linfadenitis dermatopática.

N2 Ausencia clínica de adenopatías, pero biopsia ganglionar positiva para linfoma.

N3 Adenopatías ostensibles con biopsia positiva para linfoma.

M (Enfermedad visceral)

Mo Ausencia de lesiones viscerales extracutáneas.

M1 Enfermedad visceral comprobada por histología.

B (Sangre periférica)

B0 < de 5% de células atípicas en sangre periférica.

B1 > de 5% de células atípicas circulantes.

49

MICOSIS FUNGOIDE

La Micosis Fungoide es una enfermedad poco frecuente con una tasa de incidencia en USA de 0.23 x

100 000 habitantes por año. Sin embargo, representa más de la mitad de los linfomas cutáneos. Todos los

grupos etarios pueden ser afectados, pero la mayor incidencia se observa entre la 4ta. y 6ta. década de la

vida; la relación V/ M es 2:1.

Las lesiones que suelen evolucionar en tres etapas clínicas: manchas eritematosas, placas y tumores,

muestran predilección por zonas de piel no expuestas como el tronco y los miembros inferiores. Con

frecuencia las nalgas son el sitio de comienzo de la MF y el prurito, que incluso puede preceder a la lesión

cutánea es el síntoma habitual.

Las manchas de color rojizo, son asimétricas y de bordes irregulares. Las placas de morfología y color

similar presentan también induración cutánea. Ambas lesiones pueden estar presentes al mismo tiempo.

Las lesiones pueden crecer lentamente y en ocasiones tornarse atróficas. A medida que la enfermedad

progresa, se observan gran número de placas intensamente pruriginosas e induradas con la aparición de

nódulos redondos o irregulares de color marrón, frecuentemente ulcerados. La degeneración mucinosa de

los folículos pilosos conduce a la alopecia de las zonas de piel involucradas.

Diagnóstico histológico:

Puede resultar difícil sobre todo en los estadíos tempranos. En la epidermis, se suele observar

hiperqueratosis y paraqueratosis, acompañadas por diferente intensidad de infiltrados linfocitarios que,

partiendo de la dermis superficial, se extienden a la dermis profunda comprometiendo a las glándulas

anexas. Pueden encontrarse linfocitos en la epidermis; cuando se agrupan constituyen los denominados

seudoabcesos de Pautrier.

Al igual que en el resto de los linfomas “T”, es posible ver un incremento de vénulas epitelioides en

relación con el infiltrado. Los elementos linfoides muestran una característica morfología cerebriforme de

su contorno nuclear, cuando se visualizan al microscopio con objetivo de inmersión.

Con la progresión al estadío de tumor, densos infiltrados ocupan toda la dermis extendiéndose al

subcutáneo. Aproximadamente el 70% de los pacientes en estadío de tumor exhiben transformación

histológica a un linfoma “T” de alto grado. En los estadíos avanzados la ulceración y/o la necrosis de las

lesiones pueden complicar el diagnóstico histológico. Es necesario acotar que el 50% de los casos de

transformación ocurren en territorios extracutáneos viscerales o ganglionares.

SÍNDROME DE SEZARY

Esta enfermedad caracterizada por eritrodermia generalizada descamativa, acompañada por

liquenificación y edema, puede complicar el curso evolutivo de una MF (15% de los casos ) o presentarse

de inicio en un paciente sin antecedentes de MF. La mayor parte de los pacientes son varones que se

encuentran entre la 6ta. y 7ma. década de la vida. La alopecia y los cambios distróficos en los anexos

cutáneos son comunes. La piel se encuentra engrosada sobre todo en las regiones acras.

El diagnóstico se basa en una tríada característica constituida por: eritrodermia pruriginosa, adenopatías

y la presencia de más de 10% de células mononucleares atípicas en la sangre periférica. Es necesario

destacar que el recuento de leucocitos no siempre se encuentra elevado y en ocasiones se debe recurrir a

la concentración de células con citocentrífuga o al análisis del “buffy coat” para su demostración.

50

Diagnóstico histológico:

La mayoría de los autores coinciden que no existen diferencias entre el cuadro histológico de la MF y el

SS. Las células patognomónicas encontradas tanto en las lesiones cutáneas como en la sangre periférica

son indistingibles de las de la MF. Existen 2 variantes caracterizadas por diferente tamaño: las grandes (12

- 14 mu de diámetro) y las pequeñas (8-10 mu de diámetro). El clásico aspecto cerebriforme se debe a las

profundas indentaciones y plegamientos que semejan circunvoluciones cerebrales. La sensación cuando se

observan al microscopio óptico es que el núcleo debe plegarse para adaptarse a un citoplasma

incontinente.

TRATAMIENTO :

En general el hematólogo recibe al paciente en estadíos avanzados ya que en los estadíos iniciales el

paciente es asistido por los dermatólogos

Estadío III: eritrodermia generalizada sin compromiso ganglionar histológico.

Síndrome de Sézary: eritrodermia, linfadenopatía y células atípicas circulantes.

(1) Fotoféresis

(2) Si la enfermedad progresa o no hay respuesta Metotrexato + Fotoféresis

(3) Si la enfermedad progresa:

a) Terapias paliativas b) Protocolos experimentales

PUVA Fludarabina

MN tópica Anticuerpos monoclonales

Interferón alfa Transplante de médula ósea

Quimioterapia sistémica

Estadío IV: Compromiso ganglionar histológicamente demostrado

Tratamientos paliativos:

1) Interferón alfa o quimioterapia sistémica.

2) Radioterapia localizada a enfermedad cutánea.

3) Fotoféresis (no hay buena respuesta con compromiso ganglionar).

4) Retinoides o protocolos experimentales.

Estadío IVb: Compromiso visceral.

Tratamientos paliativos:

1) Quimioterapia sistémica.

2) Interferón, retinoides, protocolos experimentales.

Tratamientos complementarios:

Prurito o piel seca: emolientes, esteroides tópicos, analgésicos, antihistamínicos.

Infecciones secundarias por ulceración de las lesiones: antibióticos.

51

No existen en la actualidad trabajos prospectivos en nuestro medio que incorporando un número

suficiente de pacientes permitan arribar a conclusiones valederas. Resultaría indispensable que

Dermatólogos, Patólogos y Oncohematólogos formen un grupo de trabajo en nuestro país a fin de

obtener un mejor conocimiento sobre el manejo de estos linfomas cutáneos.

MIELOMA MULTIPLE

DEFINICION:

El Mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de linfocitos B normalmente comprometidos con la

producción de inmunoglobulinas. Se caracteriza por infiltración plasmocitaria de médula ósea (MO),

producción y secreción (99% de los casos) de una inmunoglobulina monoclonal completa o fracción de la

misma, identificable y mensurable en suero y/u orina mediante electroforesis. El cuadro clínico incluye

lesiones óseas, anemia, insuficiencia renal e infecciones recurrentes.

EPIDEMIOLOGIA:

En EE.UU. la incidencia es de 4-5 cada 100.000 hab/año en caucásicos (el doble en raza negra), y

representa el 1% de todas las neoplasias y el 10% de las hemopatías malignas. No existen datos sobre

incidencia en nuestro país. Predomina ligeramente en varones, y la edad media de aparición es de 62

años. Es rara antes de los 40 años (3%).

DIAGNOSTICO:

Se utilizan comúnmente los Criterios Diagnósticos del Chronic leukemia-myeloma task force (1973):

Criterios mayores: Criterios menores:

I. Plasmocitoma en el tejido biopsiado. a) Plasmocitosis en MO entre 10

y 30%

II. Plasmocitosis en médula ósea mayor del 30% b) Pico monoclonal <3.5 g/dl de

IgG, <2g/dl de IgA.

III. Pico monoclonal: IgG>3.5 g/dl, IgA>2g/dl, o c) Lesiones osteolíticas sin otra

más de 1g/24 hs de cadenas livianas en orina. causa que las justifiquen.

d) Reducción de las Ig normales:

IgM <50mg/dl, IgA <100

mg/dl, o IgG <600mg/dl

Diagnóstico: requiere como mínimo (en pacientes sintomáticos y con enfermedad progresiva):

1 criterio mayor + 1 menor, ó 3 criterios menores (deben incluir a + b)

Ej: 1. I + b, I + c, I + d (I + a no suficiente) 3. III + a, III + c, III + d

2. II + b, II + c, II + d 4. a + b + c, a + b + d

52

Kyle (1992) ha propuesto Criterios mínimos para el diagnóstico de MM:

- Más de 10% de células plasmáticas en MO o plasmocitoma en biopsia, más uno de los siguientes:

1) pico monoclonal en suero ( usualmente > 3 g/dl)

2) pico monoclonal en orina

3) lesiones osteolíticas

Estos hallazgos no deben estar relacionados a: carcinoma metastásico, linfoma, enfermedad del

tejido conectivo, o infección crónica. Además, el paciente debe presentar cuadro clínico habitual

de MM.

FORMAS CLINICAS:

Además de la forma clásica, el MM puede presentarse en otras variantes menos frecuentes:

1) Mieloma indolente (MI) y Smoldering multiple myeloma (SMM)

Los dos cuadros son similares y corresponden a pacientes que cumplen criterios diagnósticos de MM,

pero presentan baja masa tumoral y enfermedad estable, en ocasiones por varios años. Es importante

su detección debido a que estos pacientes no deben ser tratados hasta demostrar actividad de

enfermedad.

Criterios diagnósticos del MI: Criterios diagnósticos del SMM:

-Componente M: IgG< 7g/dl, IgA< 5g/dl -Componente M: IgG >3.5g/dl, IgA >2g/dl

en orina < 1g/día en orina > 1g/día

-Plasmocitosis MO: 20-30% -Plasmocitosis MO: 10-20%

-2 a 3 lesiones líticas pequeñas -Sin lesiones óseas

(sin fracturas compresivas)

-Anemia leve (> 10g/dl) - Sin anemia, insuf. renal o hipercalcemia

-Sin hipercalcemia, insuf. renal o infecciones

2) Mieloma a focos múltiples

No presenta infiltración generalizada de MO inicialmente.

3) M. osteoesclerótico (POEMS)

4) Mieloma no secretor

Representa el 1-2% del total de los MM. En esta variante, no se detectan componentes M en suero u

orina por falta de producción o secreción de inmunoglobulinas o cadenas livianas. Su confirmación

53

diagnóstica requiere efectuar técnicas de inmunofluorescencia o inmunomarcación en MO. Algunas

series reportan mejor pronóstico que las formas clásicas.

5) Leucemia de células plásmaticas

Poco frecuente, su diagnóstico requiere más de 20% de células plasmáticas en sangre periférica y un

número absoluto mayor de 2000/mm3. Puede presentarse de novo o como fase terminal del MM.

CRITERIOS PRONOSTICOS:

En los últimos años han surgido varios factores pronósticos, que en forma aislada o combinada poseen

mayor poder de correlación entre masa tumoral o actividad proliferativa y sobrevida que el clásico sistema

propuesto por Durie-Salmon. Se detallan a continuación algunos ejemplos.

Clasificación en estadíos (Durie- Salmon)

Estadío I (Baja masa celular : <0.6 x 1012/m2 )

Todos los siguientes criterios :

-Hemoglobina > 10,0 g/dl

-Calcemia normal (< 12mg/dl)

-Radiografías óseas normales o una sola lesión lítica.

-IgG < 5g/dl ; IgA< 3g/dl ; cadenas livianas libres en orina <4g/día

Estadío II (Masa celular intermedia :0,6 a 1,2 x 1012/m2 )

No cumple los criterios de I ni de II

Estadío III (Masa celular alta : >1,2 x 1012/m2 )

Debe tener uno o más de los siguientes criterios:

-Hemoglobina < 8,5g/dl

-Calcemia >12mg/dl

-Múltiples lesiones osteolíticas

-Niveles proteicos altos:

IgG > 7 g/dl ; IgA > 5 g/dl ; cadenas livianas en orina >12g/día

Subclasificación:

A. Sin insuficiencia renal (creatinina < 2mg/dl)

B. Con insuficiencia renal (creatinina > 2mg/dl)

Ejemplos de correlación: estadío IA: sobrevida media = 5 años; IIIB: 14.7 meses

54

Mieloma Múltiple: combinaciones pronósticas

Autor Riesgo Criterios Sobrevida (meses)

Bataille bajo ��m <6 y Alb >3 55

(1986) intermedio B2m >6 y Alb >3 19

alto B2m >6 y Alb <3 6

Greipp bajo B2m <2.7 y LI <1% 71

(1993) intermedio B2m ó LI elevados 40

alto B2m >2.7 y LI >1% 16

Bataill bajo B2m y PCR <6 54

(1992) intermedio B2m ó PCR >6 27

alto B2m y PCR >6 6

Ref : B2m : �2microglobulina (mg/l) LI : índice de marcado (%)

PCR : proteína C reactiva(mg/l) Alb : albúmina(g/dl)

ESTUDIOS INICIALES:

Básicos:

- Hematimetría completa

- Química: urea, creatinina, clearance de creatinina, glucosa, ionograma sérico, calcio sérico,

ácido úrico, hepatograma, LDH, orina y sedimento urinario.

- Proteinograma electroforético e inmunoelectroforesis en suero y orina. Cuantificación de

inmunoglobulinas séricas y cadenas livianas en suero y orina (preferiblemente por nefelometría). En casos

especiales: Inmunofijación.

- Punción y biopsia de MO.

- Radiología ósea: cráneo, tórax, parrilla costal, columna completa, pelvis ósea, húmeros y

fémures.

Sugeridos:

- Beta-2-microglobulina sérica

- Proteína C reactiva cuantitativa

- Índice proliferativo en MO: índice de marcado con bromodeoxiuridina en PMO ó

inmunomarcación en BMO con Ki-67 ó análogo.

- TAC o RNM de columna en casos de sintomatología dolorosa o neurológica.

55

- Centellograma MIBI (el centellograma óseo común sólo es útil para detección de lesiones

costales).

TRATAMIENTO:

Sólo deben tratarse los casos con actividad de enfermedad. Los pacientes con MM indolente deben

controlarse estrechamente (cada 2-3 meses), sin tratamiento, hasta evidencia de progresión.

A) Medidas generales:

- Hidratación: 2-3 lts/día.

- Movilización precoz : analgesia adecuada, uso de corsé, etc.

- Profilaxis de enfermedad ósea: infusión IV mensual de Pamidronato (90 mg en 2 horas).

B) Quimioterapia convencional:

El ensayo de distintos esquemas de poliquimioterapia no ha demostrado mejorar la sobrevida media

obtenida con Melfalán-prednisona.

1) Inducción:

Melfalán-prednisona (M-P): continúa siendo el tratamiento estándar del MM, con un índice de

respuesta del 50-60 %, y una sobrevida media de 36-38 meses. Debe evitarse su uso en pacientes

con insuficiencia renal y en candidatos a Transplante autólogo.

Dosis: M: 8-9 mg/m2/día, VO, durante 4 días.

P: 100 mg/día, VO, durante 4 días.

(ciclos cada 4-6 semanas)

Debido a su absorción oral errática, el M debe administrarse en una sola toma 1 hora antes del

desayuno. Al iniciarse el tratamiento deben controlarse los niveles de leucocitos y plaquetas en el día

14, y si no se observan evidencias de mielosupresión la dosis de M se incrementa en el/los

siguiente/s ciclo/s en 2 mg(dosis total)/día.

En pacientes con fallo renal al diagnóstico, citopenias importantes (en especial trombocitopenia), o

con recuperación postratamiento mayor a 6 semanas: se puede reemplazar M por Ciclofosfamida

(CFM). Dosis: 250 mg/m2/día, VO, durante 4 días (ó 1 g/m2/IV/día 1). Se utiliza igual dosis de

prednisona, y los ciclos se repiten cada 3-4 semanas.

•

• VAD: produce una rápida reducción tumoral, está indicado en pacientes con insuficiencia renal por

no requerir ajuste de dosis, y no es tóxico para las células progenitoras de MO.

Dosis: Vincristina: 0.4-0.5 mg/día (infusión IV de 24hs)/ durante 4 días

Adriamicina: 9 mg/m2/día (infusión IV de 24hs)/durante 4 días

Dexametasona: 40 mg/día, VO (o IV), días 1-4, 9-12 y 17-20

(ciclos cada 28 días)

Se puede reducir el tiempo de infusión de vincristina y adriamicina a 2 hs por día, sin modificación

aparente del grado de respuesta.

56

Altas dosis de glucocorticoides: útiles en pacientes que requieren radioterapia localizada

inicialmente, o en aquéllos con marcada mielosupresión.

-Dexametasona: esquema similar al utilizado en VAD.

-Prednisona: 100 mg, VO, día por medio.

•

•

Otras combinaciones alternativas:

- VBMCP (M2): Vincristina: 1.2 mg/m2/IV/ día 1 (dosis máxima 2 mg)

BCNU: 20 mg/m2/IV/ día 1

Melfalán: 8 mg/m2/VO/ días 1-4

Ciclofosfamida: 400 mg/m2/IV/ día 1

Prednisona: 40 mg/m2/VO/ días 1-7 (ciclos c/ 35 días)

- VMCP/VBAP: Alternar cada 28 días con:

Vincristina: 1 mg/IV/ día 1 Vincristina (igual dosis)

Melfalán: 5 mg/m2/VO/ días 1-4 BCNU: 30 mg/m2/IV/ día 1

Ciclofosfamida: 100 mg/m2/VO/ días 1-4 Adriamicina: 30 mg/m2/IV/ día 1

Prednisona: 60 mg/m2/VO/ días 1-4 Prednisona (igual dosis)

Con terapéutica convencional son muy raras las respuestas completas (1-3%). Se considera aceptable

obtener una respuesta parcial con reducción >50% del “M” sérico y >90% del urinario.

2) Mantenimiento:

Luego de obtenerse una respuesta estable (“plateau”) debe suspenderse la quimioterapia de

inducción, por lo general al completar 12 meses de tratamiento, ya que su continuación no mejora la

duración de la sobrevida media y promueve la aparición de clones resistentes. En la actualidad se discute

la utilidad del tratamiento de mantenimiento con α-interferón.

C) Transplante de médula ósea:

Diversos estudios han demostrado que la utilización de quimioterapia mieloablativa seguida de

transplante alogeneico o autólogo de MO como tratamiento de consolidación incrementa la tasa de

respuestas (incluyendo un porcentaje elevado de respuestas completas) y prolonga significativamente la

sobrevida media en comparación con la terapéutica convencional. Sin embargo, esta forma de

tratamiento, aún no curativa, se encuentra en fase de investigación, aconsejándose su uso en el marco

de estudios prospectivos.

-Transplante alogeneico: restringido a un número reducido de pacientes por la edad (pacientes < 45-

50 años) y por la disponibilidad de dadores. Presenta una elevada tasa de mortalidad intrínseca (40 -

50%).

-Transplante autólogo: actualmente se utilizan células progenitoras obtenidas de sangre periférica.

El régimen habitual incluye: inducción con 3-4 ciclos de VAD, movilización con ciclofosfamid

(4g/m2), altas dosis de melfalán IV (140-200 mg/m2) con o sin irradiación corporal total y mantenimiento

57

con α-interferón. Se obtienen hasta un 40% de respuestas completas, pero con una duración media de

las mismas de 24-36 meses. En un estudio randomizado la posibilidad de sobrevida global a 5 años fue de

72% para los pacientes que obtuvieron respuesta completa o muy buena respuesta (reducción “M”>

90%), 39% para pacientes con respuesta parcial (>50%) y 0% para pacientes con respuesta menor.

Respuesta completa (criterios): ausencia de componente M sérico y urinario (confirmada por

inmunofijación), y menos del 5% de células plasmáticas en MO.

58

ALGORITMO DE TRATAMIENTO SUGERIDO:

MM

Mieloma activo Mieloma indolente (o SMM)

Control c/ 2-3 meses sin tratamiento

< 45 años < 60 años 60-70 años > 70 años

c/dador s/dador valorar “status”

del paciente

considerar

T. alogénico Transplante autologo Melafán-prednisona (u otro tratamiento convencional)

59

LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA PEDIATRICA

DEFINICION

Es una enfermedad caracterizada por el crecimiento y proliferación clonal, no controlada, de células

linfoides inmaduras de linaje B o T.

A nivel biológico, es una enfermedad heterogénea, que varía en el linaje celular de los blastos, en su nivel

de diferenciación celular, y en la naturaleza de las lesiones genéticas moleculares subyacentes1

Es la enfermedad maligna más frecuente en la infancia2-3, y tiene un marcado pico de incidencia entre los

dos y los seis años.

METODOLOGIA DIAGNOSTICA

1. Interrogatorio y examen clínico

2. Laboratorio hematológico.

3. Punción aspirativa de médula ósea (eventual BMO)

4. Clasificación morfológica (FAB)

5. Reacciones citoquímicas

6. Clasificación inmunológica (Inmunofenotipo por citometría de flujo)

7. Estudio citogenético y biología molecular

8. Punción lumbar para diagnóstico y profilaxis de SNC

MANIFESTACIONES CLINICAS

Los síntomas y signos de la enfermedad reflejan el nivel de infiltración medular por los blastos leucémicos

(síndrome anémico, síndrome hemorrágico, fiebre e infección, dolores óseos) y el grado de extensión

extra medular (SNC, hepato y esplenomegalia, adenopatias).

60

Síntomas y signos clínicos al diagnóstico, en 137 casos consecutivos de LLA pediátrica3-4 expresado en porcentaje:

Síntomas y signos Frecuencia

Hepatomegalia 68

Esplenomegalia 63

Fiebre 61

Adenopatias 50

Hemorragia (púrpura o petequias) 48

Dolor óseo 23

Masa mediastinal 8

Compromiso de SNC 4

LABORATORIO HEMATOLOGICO3

< 10.000 53 %

10.000 – 49.000 30 %

Recuento

Leucocitario

(x mm3) > 50.000 17 %

< 7 43 %

7 – 11 45 % Hemoglobina

(Gr. %) > 11 12 %

< 20.000 28 %

20.000 – 99.000 47 %

Recuento

Plaquetario

(x mm3) > 100.000 25 %

Anemia y trombocitopenia ocurren en más de 2/3 de los pacientes y son los responsables de la astenia,

adinamia y de las manifestaciones hemorrágicas cutáneo mucosas que caracterizan la presentación clínica.

Recuento leucocitario por encima de 10.000 x mm3 se observa en la mitad de los pacientes.

ESTUDIO DE MEDULA OSEA

Si bien los hallazgos clínicos y el laboratorio hematológico orientan el diagnóstico, éste debe confirmarse

por una punción aspiratoria de médula ósea (infiltración mayor o igual 30% de blastos) o eventualmente

biopsia de médula ósea si no se obtiene un buen aspirado.

REACCIONES CITOQUIMICAS

En aproximadamente 80% de casos de LLA, los linfoblastos, dan reacción positiva en bloque, a la

coloración de PAS (colorea el glucógeno citoplasmático). Los blastos mieloides, pueden reaccionar con el

PAS, pero se presenta como granulación fina.4.

61

La tinción de mieloperoxidasa y coloración de lípidos citoplasmáticos (ej. Sudan black), son usualmente

negativos 6 La reacción con esterasas especificas y no especificas son negativas en LLA. La LLA de origen

T, muestra reacción de fosfatasa ácida positiva.

CLASIFICACION INMUNOLOGICA

Permiten caracterizar el tipo de leucemia aguda (LLA / LMA) el linaje (B / T) y el estadio de diferenciación

(temprano / tardío).

La lista de antígenos de diferenciación leucocitaria y de anticuerpos monoclonales que los reconocen han

crecido rápidamente; pero solo unos pocos tienen especificidad de linaje, haciendo necesario seleccionar

un panel que incluya al menos un marcador de alta sensibilidad y un marcador de alta especificidad.

CLASIFICACION MORFOLOGICA (FAB) (5)

Debe ser hecha sobre preparados de aspirado de médula ósea, evaluando 100 a 200 linfblastos en

campos adecuados.

Caracterización Citológica

L1 L2 L3

Tamaño celular Pequeño Grande * Grande

Cantidad de citoplasma Escaso * Abundante * Abundante

Basofilia citoplasmática Ligera Variable Intensa*

Vacuolas citoplasmáticas Variable Variable Prominente

Contorno de la membrana nuclear Redondo * con

hendidura

Uniforme *

Convoluto * o

redondo

Redondo

Nucleolos 0-1 pequeños * >= 1Prominentes * >=1 Prominentes

% de células L1 90-100 < 90 < 74

Frecuencia 84 % 15 % 1 %

(*) Características distintivas de cada subgrupo

El EGIL (European Group for the Inmunological characterization of Leukemias) ha prpuesto criterios para

la clasificación inmunológica de las leucemias agudas27

Dentro de los dos tipos mayores de LLA (linaje B y T) han sido delineados diversos subtpos, en función del

nivel de diferenciación celular.

• Linaje B: CD19+ y/o CD79a+ y/o CD22+ (deben ser positivos al menos dos de tres marcadores)

62

• BI LLA pro B (no expresan otros Ag de diferenciación)

• BII LLA común CD10+

• BIII LLA pre B Ig M citoplasmática +

• BIV LLA B madura Ig citoplasmática o de Superficie kappa o lambda +

• Linaje T (CD3 citoplasmático o de membrana +)

• TI LLA pro T CD7 +

• TII LLA pre T CD2+ y/o CD5+ y/o CD8+

• TIII LLA T cortical CD1a+

• TIV LLA T madura CD3 de membrana+ CD1a-

Leucemia bifenotípica Se presenta cuando el score es > 2 para las líneas celulares mieloide y linfoide y

su tratamiento debe dirigirse hacia ambos linajes7.

Puntos Marcadores B Marcadores T Mieloides

2 CD79a

Ig.Mcito CD22 cito

CD3cito/mem Anti TCR Anti MPO

1 CD10/CD19/CD20 CD2/CD5 CD13/CD33

0,5 TdT

TdT/CD7 CD14/CD15/CD11b-c

LLA con Antígeno mieloide asociado Aunque su presencia carece de significado pronóstico, e implicancia terapéutica7 define un fenotipo que puede ser usado en el monitoreo inmunológico para detectar enfermedad residual mínima(8).

Leucemia Indiferenciada Es inclasificable desde el punto de vista morfológico, citoquímico de

inmunológico, no reuniendo criterios de fidelidad para un linaje en particular.

63

Estudio citogenético y biología molecular

Aproximadamente 90% de pacientes pediátricos con LLA, presentan anormalidades

cromosómicas clonales, siendo la mitad de ellas, translocaciones.

El análisis del cariotipo puede revelar:

a) Alteraciones en el número de cromosomas

• Hiperdiploidia > 50

• Hipodiploidia < 45

CARIOTIPO ALTERACION MOLECULAR

FRECUENCIA %

CARACTERISTICAS COMUNES

SLE 5 años %

Hiperdiploidia >50 (DNA índex >=1.16) ¿? 20-25

Early Pre B 1 a 10 años

Bajo recto. GB 80 – 90

Hipodiploidia < 45 ¿? 1-2 Precursor B 20

t(9;22) BCR-ABL 3-5 Precursor B

Edad avanzada Alto recto. GB

20 – 35

t(1;19) E2A-PBx1 5 Pre B 50 – 60

t(4;11) MLL-AF4 2-3 Precursor B Infante (< 1 año) 10 – 30

t(12;21)* TEL-AML1 25 Precursor B 1 a 10 años

Pseudodiploidia 85 – 90

t(8;14) t(2;8)

t(8;22)

Disregulación M y C 2

Fenotipo B Morfología L3

Enf. extramedular 70 - 85

(*) esta traslocación no es visible por técnica de bandera y para su detección se requieren estudios moleculares (FISH PCR) (11)

64

b) Alteraciones estructurales

• Translocaciones

• Deleciones e inversiones

El análisis molecular, se ha transformado en una parte esencial en. La moderna evaluación de la LLA,

siendo más sensible que el cariotipo, aún en la detección de anormalidades gennéticas comunes9-10 y

puede detectar lesiones, no evidenciadas por el cariotipo.

La hiperdiploidia > 50 cromosomas y el gen de fusión TEL-AML1, se asocian con pronóstico favorable;

mientras que la hipodiploidia < 45 cromosomas, la t (9;22) con el gen de fusión BCR-ABL y el

rearreglo del gen MLL se asocian a pobre evolución9

Los pacientes adultos con LLA, tienen una mayor frecuencia de anormalidades genéticas adversas que los

niños, lo cual explica en parte su peor pronóstico

Punción lumbar para diagnostico y profilaxis del SNC

Se considera compromiso del SNC: a una celularidad > 5 células x ml y predominio de células leucémicas

luego del citocentrifugado13. La punción no debe ser traumática. El SNC aún en ausencia de compromiso

leucémico inicial, constituye un santuario para las células leucémicas, por lo cual se requiere hacer

profilaxis. Muchos grupos utilizan triple inyección intratecal (dexametasona, metotrexate y citarabina) en

dosis ajustadas según edad, con excelentes resultados (tasa de recaída < 2 %)19 Dado que la radioterapia

craneal se asocia con neurotoxicidad y ocasionalmente con el desarrollo de tumores cerebrales, su uso se

limita a cierto grupo de alto riesgo, siendo la dosis de 12 Gy, adecuada como profilaxis2

Factor pronostico

Para LLA originada en precursores B o T, se utilizan un conjunto de parámetros clínicos y biológicos, para

dividir los pacientes en diferentes grupos de riesgo

La edad y el recuento de leucocitos, se han identificado como los principales factores pronósticos

clinicos11. Infantes, especialmente aquellos menores de 6 meses, constituyen un grupo de muy alto riesgo.

La disminución de células leucémicas en médula ósea y sangre periférica durante el periodo de inducción

de la remisión precoz, así como la reducción de blastos luego de 7 días de corticosteroides, han sido

mostrados como factores pronósticos independientes15-16

El Grupo Argentino de Tratamiento de la Leucemia Aguda (GATLA)en su protocolo 8 LLA 96 Pediátrico,

Riesgo Standard (1) Riesgo Intermedio Riesgo Alto (2) Edad >= 1 y < 6 Variable Variables Recto. de Leucocitos < 20.000 Variable Variable Respuesta de la Deltisona al día 8 < 1.000 blastos en SP < 1.000 blastos en SP > 1.000 blastos

Medula ósea al día 33 Remisión Completa Remisión Completa Sin Remisión Cariotipo y/o alteración molecular NORMAL NORMAL t(9;22) y/o BCR/ABL

t(4;11) y/o MLL-AF4

(1) Riesgo standard: los 6 criterios deben estar presentes (2) Cada criterio vale por sí solo independientemente de la edad y del recuento de leucocitos

65

divide a los pacientes en tres grupos de riesgo en función de cinco criterios considerados de valor

pronóstico.(ver cuadro)

TRATAMIENTO

Ha sido uno de los éxitos de la oncología pediátrica ya que el 60 a 70 por ciento de los niños logran

sobrevida prolongada y curación de la enfermedad.

La excepción a esto son los infantes (menores de un año) y el grupo incluido en el riesgo alto, que

representa un 10% de la LLA y cuyo pronóstico es malo.

La base del tratamiento es

a) tratamiento específico adecuado a grupo de riesgo, que incluye:

• Combinación de drogas

• Profilaxis de SNC

b) Tratamiento de sostén:

• Soporte transfusional

• Profilaxis y tratamiento de infecciones.

• Soporte nutricional

• Tratamiento de desordenes metabólicos.

• Soporte psicosocial.

TRATAMIENTO ESPECIFICO

El régimen de quimioterapia se divide en cuatro fases principales:

a) Remisión - Inducción

b) Terapia de consolidación

c) Terapia de Mantenimiento

d) Profilaxis de SNC.

REMISION - INDUCCION

El principal objetivo de la terapia inicial, es inducir una remisión completa con restablecimiento de la

hematopoyesis normal. El régimen de inducción usualmente incluye: glucocorticoides (prednisona o

dexametasona) vincristina, antraciclinas y asparaginasa.

Con el mejoramiento de la quimioterapia y de las medidas de soporte, la tasa de remisión completa se

encuentra entre el 97 al 99 %11

En casi todos los centros, pacientes con LLA de células B maduras, se tratan con regímenes de corta

duración con quimioterapia intensiva, que incluye dosis altas y fraccionadas de ciclofosfamida, altas dosis

de metotrexate y de citarabina, con lo cual ha mejorado el pronostico

66

TERAPIA DE CONSOLIDACION

Con el restablecimiento de la hematopoyesis normal, pacientes cuya enfermedad está en remisión, se

favorecen de una terapia de consolidación que minimice la aparición de clones resistentes. Resultados de

múltiples estudios, han sugerido que una terapia intensiva multidroga luego de la inducción, prolonga la

remisión17.

El grupo alemán y el GATLA (LLA pediátrico) emplean un protocolo que utiliza un régimen de Inducción -

Consolidación fase de MTX en dosis altas o intermedias, un periodo de reinducción y reconsolidación y

finalmente mantenimiento.

TERAPIA DE MANTENIMIENTO

La LLA (excepto la L3) requiere un tratamiento prolongado de mantenimiento (hasta 3 años en alguno

protocolos) aunque la duración optima es aún incierta. Intentos de acortar la duración del tratamiento a

15 meses o menos han resultado en una alta tasa de recaídas.

MTX administrado semanalmente y 6 mercato purina diaria constituye el plan terapeútico usual. La ventaja

de usar refuerzos en el mantenimiento debe ser evaluado en estudios prospectivos randomizados.

Los pacientes con riesgo alto deben recibir como terapia post inducción bloques de quimioterapia con

dosis altas de drogas.

Pacientes con LLA con marcadores citogenéticos o por biología molecular de mal pronóstico t(9;22) o

rearreglo MLL o que muestran resistencia a la terapia de inducción pueden beneficiarse recibiendo

transplante alogeneíco de médula ósea durante la primera remisión.

TRANSPLANTE ALOGENEICO DE MEDULA OSEA EN LLA DEL NIÑO

Está usualmente indicado en las siguientes situaciones:

• Pacientes refractarios al tratamiento de inducción.21

• Pacientes con genes de fusión BCR-ABL o MLL-AFA que dado su pronóstico desfavorable se sugiere

transplantar en 1era remisión completa

• Pacientes en 2da remisión completa o ulteriores. No obstante para niños con recaídas tardías(> 36

meses después de obtener remisión completa) el transplante puede ser diferido hasta una

subsecuente recaida, ya que existe la posibilidad en algunos casos de lograr curación con

quimioterapia solamente22-23.

• Para pacientes que requieren transplante alogeneico, pero no disponen de dador familiar, existe la

probabilidad de lograr aloinjertos de dadores no relacionados histoidenticos, con comunicaciones de

resultados exitosos24.

• Otra fuente reconocida de Stem Cells es la sangre de cordón25.

COMPLICACIONES TARDIAS DE LA QUIMIOTERAPIA INTENSIVA PARA LLA

Irradiación craneal: Desarrollo de tumores cerebrales (latencia de 10 años). Déficit neurofisiológicos.

Endocrinopatias (baja estatura, pubertad precoz, osteoporosis)

67

Metotrexate: Encefalitis

Etoposido y Tenoposido: LMA con un periodo de latencia aproximado de 3 años.

Antraciclinas Cardiomiopatía

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