Guas de manejo TORCH

Presentado por:Dr. Gabriel Andrs BarbosaDr. Ivn Daro Montes

INTRODUCCIONLas infecciones virales y protozoarias contribuyen enormemente con la morbilidad fetal e infantil. Las enfermedades por TORCH incluyen infecciones asociadas con Toxoplasma, Rubeola, Citomegalovirus (CMV) y Herpes virus. A pesar del nfasis en el tamizaje, muchos neonatos y nios experimentan las consecuencias de las infecciones perinatales. (1) TABLA 1. TABLA 1.

La infeccin fetal se inicia por inoculacin de la placenta durante el estado de parasitemia, viremia o bacteremia de la infeccin materna. El patgeno pasa de la placenta infectada al feto. Para muchos patgenos, la inmunidad humoral previene o limita la infeccin placentaria y la infeccin fetal raramente ocurre. En pacientes inmunocompetentes, la infeccin recurrente por Parvovirus, Toxoplasma, Rubeola y Varicela no ocurre. Esto es evidente con el uso de la vacuna de rubeola y varicela. Los virus herpes como el herpes simplex o el citomegalovirus se manifiestan con episodios de reactivacin de la replicacin viral y la infeccin fetal puede ocurrir

TOXOPLASMOSISEPIDEMIOLOGIALa infeccin por Toxoplasma gondii es una infeccin parasitaria comn adquirida por la ingestin de aguas contaminadas por oocistos excretados por gatos o por la ingestin quistes que se mantienen viables en carne mal cocida de animales infectados. (2) La incidencia de toxoplasmosis congnita en Estados Unidos se estima en 1-10 por 10.000 nacidos vivos. En Blgica donde la toxoplasmosis es endmica y los programas de tamizaje proveen datos epidemiolgicos exactos, la incidencia se aproxima a 2 por 1000 nacidos vivos (3).En cuanto a las estadsticas en Colombia, se realiz un estudio en Quindo en una muestra representativa aplicando tcnicas de referencia del diagnostico (nivel de evidencia I). El estudio toma una muestra representativa de la poblacin: 937 mujeres. De estas, 569 (60%; IC 95%) fueron reactivas por la tcnica de IFI-IgG (8). En un estudio realizado por el Ministerio de Salud en una muestra representativa de todo el pas (9139 personas) aplicando la prueba de IFI IgG, se encontr una prevalencia de 47% en la poblacin general y de 63% en una submuestra de 414 mujeres embarazadas (nivel de evidencia I).Otra forma de determinar la infeccin reciente por Toxoplasma es determinando la presencia simultnea de IgM y IgA anti-Toxoplasma. Segn estudios realizados en Colombia, la frecuencia va de 0.6- 3 %. El problema de las estimaciones indirectas es que los valores pronsticos positivos cambian segn la tcnica utilizada (8). ETIOLOGIAToxoplasma gondii es un parasito protozoario que se estima infecta un tercio de la poblacin mundial (9). Puede infectar muchas especies de seres vivos de sangre caliente y es un importante patgeno zoonotico. Es reconocido en la categora de patgeno de prioridad B por el Instituto Nacional de Salud Bethesda USA. En muchos de sus huspedes, T. gondii se asocia con infeccin congnita y aborto (9). Adicionalmente puede causar encefalitis o infecciones sistmicas en pacientes inmuno comprometidos, particularmente pacientes con VIH/SIDAEn humanos, T. gondii es comnmente adquirido por la ingestin oral de quistes con bradizotos. Sin embargo, la infeccin puede adquirirse por la ingestin de ooquistes que contienen esporozitos que son el producto del ciclo asexual en el intestino del gato. Clsicamente se ha asociado el consumo de carne mal cocida, especialmente de cerdo y de cordero se han descrito como factor de riesgo para la adquisicin de toxoplasmosis. La mejor calidad en el cuidado animal as como la educacin y alerta acerca del consumo de carne mal cocida ha resultado en disminucin de la prevalencia de la toxoplasmosis a nivel mundial (10). Luego de la ingestin los ooquistes, invaden las clulas del husped y se diferencian en taquizoitos que rpidamente se dividen y junto con la respuesta inmune del husped son responsables por la mayora de las manifestaciones clnicas de la infeccin ya que los macrfagos sirven de vehculo para la diseminacin hematgena en el husped intermediario. Los taquizoitos se diferencian en bradizoitos latentes que son rodeados por una pared qustica rica en carbohidratos en la vacuola parasitfora. Esta diferenciacin puede incrementar la exposicin del organismo a condiciones de estrs, como la respuesta inmune. Los quistes en tejido pueden persistir indefinidamente por el resto de vida del husped. Si el individuo presenta inmunocompromiso, el quiste se convierte en un reservorio de donde puede desarrollarse una infeccin local o diseminada (10). Los quistes de tejido tienen predileccin por el tejido neural y muscular, asi como por el ojo donde la mayora de casos de reactivacin presentan encefalitis o corioretinitis.

Tomado de Holliman RE: Toxoplasmosis. In Cook GC, Zumla AI (eds): Manson's Tropical Diseases, 21st ed. Philadelphia. Saunders, 2002.

Mientras que la infeccin asintomtica de T. gondii resulta en una infeccin latente por quistes que es comn en humanos, algunos grupos especficos de pacientes, incluyendo fetos con infeccin congnita e individuos con compromiso inmunolgico estn en alto riesgo de presentar infecciones severas. La toxoplasmosis congnita es la consecuencia de una madre con un sistema inmunologico ingenuo adquiriendo una nueva infeccin, que caractersticamente es asintomtica durante el embarazo (10). FACTORES DE RIESGOSe han identificado 3 factores de riesgo: consumo de carne cruda o mal cocida, consumo de bebidas hechas con agua sin hervir y contacto con gatos menor de 6 meses. El consumo de agua embotellada es un factor protector. En un estudio retrospectivo realizado en la Universidad de Chicago 1983 y 1998 se investigaron los factores de riesgo para infeccin congnita por toxoplasmosis en 131 mujeres (11). Los resultados son expuestos en la tabla 2 y -3. Aunque 75% de las mujeres que dieron a luz a un recin nacido con toxoplasmosis congnita podan recordar una posible exposicin con literas de gatos o comida cruda, solo 39% lo recordaba especficamente. 25% de las mujeres no recordaba ningn contacto. Si bien 48% de las madres recordaban alguna enfermedad que poda incluir a la toxoplasmosis como causante, solo 27% de las mujeres recordaban fiebre o sudor nocturno, y solo 23% recordaba linfadenopatia. 52% de las madres no recordaban ninguna sintomatologa infecciosa de ningn tipo durante el embarazo. 48% de las madres reconocieron signos y sntomas que podan ser considerados tpicos de toxoplasmosis y factores de riesgo especficos.Tabla 2. Factores de riesgo reconocidos por la madre de pacientes con hijos con toxoplasmosis congnita (11)VARIABLEN (%)

Exposicion a gatos Cualquier exposicin a gatos Tiene gato Vacio una litera Jardn o caja de arena Desconocido No exposicin a gatos

80(65)36(29)18(15)33(27)843(35)

Exposicin a carne cruda o mal cocinada Cualquier exposicin a carne cruda Preparacin con carne cruda Ingesta de carne cruda o mal cocinada Ingesta de carnes Ingesta de leche no pasteurizada o huevos Desconocido No exposicin a carne cruda

62(50)45(37)38(31)15(12)11(9)861(50)

Factores de riesgo combinados Cualquier exposicin a gatos o carne cruda No exposicin a gatos o carne cruda Litera de gato o ingesta de carne cruda No ingesta de carne cruda o litera de gato

91(75)31(25)47(39)75(61)

Tabla 3. Factores epidemiolgicos de exposicin maternal e historia de enfermedad (11)FACTORPORCENTAJE

Cualquier exposicion con gatos65%

Cualquier exposicion con comida mal cocinada o no cocinada50%

Cualquier exposicin a gatos, a comida mal cocinada o no cocinada75%

Exposicin a litera de gato o carne no cocinada. 39%

Fiebre inexplicable o linfadenopatia durante el embarazo48%

Exposicin a litera de gato, carne no cocinada o sntomas de toxoplasmosis durante el embarazo48%

MANIFESTACIONES CLINICASLa infeccin aguda en la mayora de las madres es asintomtica y su manifestacin clnica ms frecuente es la linfadenopata. Sin embargo la infeccin puede resultar en la transmisin al feto y en el riesgo para el feto no se relaciona con los sntomas en la madre. Las pacientes que han presentado infeccin por T. gondii antes del embarazo estn protegidas de transmitir la infeccin al feto. La excepcin a esta regla son madres con inmuno compromiso o con infeccin aguda ocurrida previa al embarazo (9). La infeccin latente por T. gondii puede reactivarse en mujeres con VIH y resulta en transmisin congnita; estos nios usualmente presentan infeccin por VIH tambin (9). Las manifestaciones clnicas dependen del momento en que se adquiere la infeccin in tero. La transmisin de la infeccin entre las semanas 10-24 resulta en una alta severidad de enfermedad clnica, mientras que la transmisin en el periodo de 26-40 semanas resulta en una enfermedad subclnica y que se manifiesta tardamente en la vida. El riesgo de transmisin aumenta levemente con la edad materna al momento de la infeccin. (2). Aproximadamente cerca de un tercio de las madres infectadas dan a luz a un infante con toxoplasmosis (4-5). La mayora de los nios con toxoplasmosis son estructuralmente normales pero aproximadamente 4% mueren o tienen evidencia de dao neurolgico permanente o alteraciones visuales durante el primer ano de vida (6-7).Las manifestaciones clnicas de la toxoplasmosis pueden variar, incluyendo: Corioretinitis Estrabismo Ceguera Convulsiones Retardo psicomotor o mental. Anemia Ictericia Rash cutneo Petequias secundarias a trombocitopenia Encefalitis Neumonitis Microencefalia. Calcificaciones intracraneales Hidrocefalia Diarrea Hipotermia Sntomas no especficos. Toxoplasmosis congnita:La infeccin congnita puede presentarse de 4 formas clnicas:1. Infeccin neonatal2. Enfermedad leve a moderada que ocurre el los primeros meses de vida3. Secuela o recada de infeccin previa no diagnosticada durante la infancia o adolescencia4. Infeccin subclnicaExiste una relacin inversa entre la frecuencia de la transmisin y la severidad de la enfermedad. El periodo de mayor riesgo para desarrollar infeccin congnita es entre semana 10-24; el periodo de menor riesgo es entre semana 26 y 40. Los nios de madres que adquieren la infeccin en el primer y segundo trimestre presentan ms frecuentemente toxoplasmosis congnita. En contraste la mayora de los nios de madres que adquieren la infeccin durante el tercer trimestre nacen con la forma subclinica de la infeccin. Si no es tratada, 85% de estos nios desarrollaran sntomas y signos de la enfermedad, en la mayora de los casos con corioretinitis o alteraciones de desarrollo.

DIAGNOSTICOYa que la infeccin primaria usualmente es asintomtica, la deteccin de la infeccin solo puede hacerse mediante estudios serolgicos. El estudio inicial debe realizarse con IgG para Toxoplasma. Aquellas positivas se debe cuantificar IgM de Toxoplasma (recomendacin A, nivel de evidencia I) (12). Pacientes con pruebas serolgicas negativas pero con alto riesgo de infeccin (susceptibles) deben realizar estudio de IgM mensual o trimestral (Recomendacin C) (12). Ya que la Espiramicina solo tiene un efecto positivo si se inicia en las primeras 5 semanas de la seroconversin, el seguimiento mensual se hace elemental para sacar algn provecho (12). En caso de una prueba de IgM positiva (presente en alrededor de 4-5% de las mujeres colombianas) la recomendacin es hacer una prueba de avidez de IgG para toxoplasma que debe realizarse antes de la semana 16 de gestacin. Una prueba de avidez luego de estas semanas sin una prueba previa no permite descartar infeccin durante las primeras semanas de gestacin. En pacientes con edad gestacional mayor de 16 semanas se recomienda realizar prueba de IgA anti-Toxoplasma. Dado que la IgA tiene una sensibilidad baja a las pacientes con IgM positiva e IgA negativa hacer un seguimiento mensual con ecografa y asesora. Ver Flujograma diagnostico para toxoplasmosis. Prueba de PCR en lquido amnitico: La prueba de PCR en liquido amnitico tiene una alta sensibilidad 79.6% y especificidad de 98%. Un resultado positivo significa infeccin fetal, sin embargo un resultado negativo no la descarta. La principal indicacin es para determinar el cambio de tratamiento con Espiramicina a pirimetamina sulfadiazina o sulfadoxina. Se recomienda realizar la prueba de PCR despus de semana 18. (Recomendacin C, nivel de evidencia II). Ecografa: existe evidencia de que la ecografa es un buen indicador de pronostico fetal (nivel de evidencia I). Flujograma diagnostico de Toxoplasmosis:

Gestante sin inmunidad previa o sin prueba previaPrueba para IgG anti-ToxoplasmaPrueba negativaPrueba positivaPrueba IgM anti-ToxoplasmaPrueba positivaPrueba negativaPrueba de IgM anti-Toxoplasma Mensual hasta el final del embarazoPrueba positiva SeroconversinPrueba negativa Excluye (fin)Excluye (fin)En el mismo suero: < 16 sem: IgG de Avidez>16 sem: IgACriterios de Toxoplasmosis aguda gestacional: 1. Test de avidez IgG baja (-2)2. IgA positiva: infeccin menor de 4 meses. IgM positiva con Test de Avidez IgG alta o IgA negativaAsesoraSeguimiento ecogrficoConsulta especializadaAmniocentesis PCRTratamiento: EspiramicinaSeguimiento de Recin nacido

TRATAMIENTO: El nivel de evidencia no permite establecer si existe beneficio en cuanto al tratamiento prenatal de la infeccin por Toxoplasmosis. Una revisin de la evidencia de la base Cochrane publicada en el 2010 concluye que no existe suficiente evidencia para recomendar el tratamiento (13). Un meta anlisis publicado en 2007 basado en datos individuales de pacientes, se encontr que el tratamiento con Espiramicina produca un OR ajustado de 0.48 (IC 95%0,2-0,8) si ste se iniciaba en las tres primeras semanas despus de la seroconversin. De 0.64 (IC 05% 0,4-1,0) si se iniciaba entre las tres y cinco semanas despus de la seroconversin. Un OR sin efecto si se iniciaba 8 semanas posterior a la seroconversin (2). Dada la posibilidad de un efecto benfico del tratamiento prenatal y dado que se trata de un pas donde se realiza tamizaje prenatal, el tratamiento debe ofrecerse siempre que se encuentren criterios de serolgicos (IgM positiva o seroconversin) (Recomendacin C) (12). Segn el meta anlisis, el inicio de tratamiento 8 semanas posterior a la seroconversin puede no tener ningn efecto y en tal caso debe darse orientacin a los padres en cuanto al ningn efecto del tratamiento (Recomendacin A). El esquema propuesto es el siguiente (12): Infeccin detectada antes de semana 18: Espiramicina 9.000.000 de unidades dividido en 3 dosis diarias hasta determinar despus de la amniocentesis diagnostica si existe infeccin fetal. Infeccin detectada despus de la semana 18 ( el esquema se definir segn la disponibilidad del medicamento: Pirimetamina Sulfadoxina (Falcidar): Dosis de Carga de 6 tabletas en la primera dosis y continuar 3 tabletas cada 8 das mas Acido Folnico 15mg cada da hasta el final del embarazo Pirimetamina dosis de carga de 50mg y continuar a 25mg/da + Sulfadiazina 8 gr el primer da y continuar a 4 g/da y Acido Folnico 15mg al da hasta terminar el embarazo Si el resultado del estudio con PCR es positivo se debe continuar el manejo con Pirimetamina Sulfadiazina hasta el final del embarazo. Si el resultado del estudio con PCR es negativo debe continuar el manejo con Espiramicina hasta el final del embarazo. La Espiramicina es altamente efectiva en el tratamiento de la Toxoplasmosis, aunque sus niveles en sangre solo alcanzan el 50% en cordn de los niveles sricos maternos, se concentra en placenta y alcanza hasta 4 veces los niveles de sricos maternos. No se han demostrado efectos teratognicos en el feto y la toxicidad es mnima.

RUBEOLAEPIDEMIOLOGIALa infeccin por rubeola es una enfermedad mundial y antes de que existiera vacuna para Rubeola se presentaban epidemias cada 6-9 aos, con la teora de la aparicin de una forma ms virulenta del virus con intervalos largos. Esto aun se encuentra en prueba (1). La epidemiologia de la infeccin por Rubeola y aun mas, la infeccin durante el embarazo ha presentado modificaciones desde la introduccin de programas especficos y adecuados de vacunacin que resultan el la prevencin del Sndrome de Rubeola Congnita (SRC). En Estados Unidos, antes de 1969 cerca de 20.000 recin nacidos presentaban SCR, luego de la introduccin de la vacuna para Rubeola, los casos disminuyeron dramticamente, siendo solo 18 casos en el 2002. Desde 1997 la mayora de casos han sido en nios nacidos de mujeres de origen hispnico sin vacunacin para Rubeola de sitios donde no existen programas de vacunacin. En Europa, Finlandia y Dinamarca representan un buen ejemplo de programas de inmunizacin correctos, con una cobertura de 100%, con un esquema de vacunacin con dos dosis: una a los 14-18 meses y otra a los 6 aos, a nias en edad escolar entre 11-13 aos y a grupos de adultos especficos (2-3).

ETIOLOGIARubeola que en latn significa pequeo rojo, ha sido llamado la tercera enfermedad, originalmente se consideraba que era un tipo de sarampin o fiebre exantemtica, pero en 1824 fue individualizada y llamada sarampin alemn (4). Cien aos despus Hess lo considero una etiologa viral que luego Hiro y Tosaka demostraron en 1938 en humanos (5). En 1940 el mundo presencio una epidemia de rubeola y en 1941 Norman Gregg, un oftalmlogo australiano reporto cataratas congnitas en 78 nios nacidos de madres que haban presentado contacto con la infeccin por Rubeola reconociendo por primera vez el SRC. El virus de Rubeola se clasifica como togavirus, fue el primer virus aislado en cultivo de tejido en 1962. Es una enfermedad humana sin reservorio animal y sin evidencia de transmisin por insectos. Se transmite por transmisin area o gotas de secrecin respiratoria desde 7 dias hasta 5-7 dias despus de iniciado el rash. Este virus es moderadamente contagioso. La respuesta humoral es inducida particularmente por 2 glicoproteinas: E1 y E2, reconocidas en la cobertura viral. En el anlisis filogentico el gen de E1, se han reconocido dos genotipos: I y II que difieren entre 7-11% pero a nivel de aminocidos se diferencian en menos del 3%. Tienen una distribucin geogrfica diferente: el genotipo I incluye 60 virus desde Norteamrica, Japn y Europa y circula a nivel mundial, mientras que el genitopo II incluyen 3 virus que se encuentran principalmente en India y China. La inmunizacin a cualquier virus de rubeola lleva a inmunizacin a todos los tipos de rubeola. Patognesis: la rubeola es una enfermedad transmitida por el sistema respiratorio con un periodo de incubacin de 2 semanas. La viremia ocurre 5-7 das despus del contacto y durante esta fase la infeccin transplacentaria es posible por va hematgena. Las caractersticas clnicas de la infeccin por Rubeola son: Un rash caracterstico que inicia en la cara y gradualmente se distribuye en sentido caudal a travs del cuerpo hasta los pies. Generalmente precedido de fiebre, linfadenopata, artralgia (mas frecuentemente visto en mujeres adultas) y compromiso respiratorio. La patologa generalmente es benigna, pero las siguientes complicaciones han sido descritas en la literatura: encefalitis 1/6000 casos con una alta mortalidad de casi 50%. Trombocitopenia con manifestaciones hemorrgicas 1/3000, neuritis, conjuntivitis y orquitis. SINDROME DE RUBEOLA CONGENITAEl dao fetal es multifactorial, resultante de la combinacin de dao celular producido por el virus de rubeola y el efecto del virus sobre las clulas en divisin. La infeccin placentaria ocurre durante la viremia materna, que resulta en areas focalizadas de necrosis del epitelio de las vellosidades corionicas y de los capilares endoteliales. Estas clulas infectadas parecen descamarse hacia la luz vascular lo que sugiere que la infeccin fetal es producida por el transporte de clulas endoteliales infectadas que finaliza con la infeccin y dao de diferentes tejidos fetales. Durante la etapa temprana de embarazo, los mecanismos de defensa fetales son inmaduros y una de las caractersticas clnicas de la infeccin por rubeola es la embriopata en etapas tempranas de gestacin con necrosis celular sin respuesta inflamatoria. Las clulas infectadas por rubeola tienen una vida media menor; en los rganos afectados en fetos y nios el numero de clulas es menor que en nios sanos. La rubeola puede producir tambin danos por apoptosis al parecer dependiente de mecanismos de caspasas. Aunque el mecanismo exacto no ha sido determinado parece ser dependiente de la replicacin viral que se inicia 12 horas despus de la infeccin. Si la infeccin materna ocurre despus del primer trimestre, la frecuencia y severidad del dao fetal disminuye de forma importante. Esta diferencia ocurre porque el feto esta protegido por el desarrollo progresivo de respuestas inmunes humoral y celular y por el transporte pasivo de anticuerpos maternos. Las clulas T cito txicas, natual killers, monocitos y la liberacin de citoquinas hacen parte de los mecanismos de reconocimiento y eliminacin de las clulas infectadas por el virus de rubeola. Gregg fue el primero en describir las manifestaciones clnicas caractersticas de SRC: enfermedad cardiaca, cataratas y sordera. El rango de anormalidades puede relacionarse con la edad gestacional durante la infeccin materna en el primer trimestre. (Figura 3). El porcentaje de riesgo de defectos congnitos y manifestaciones clnicas segn el tiempo de embarazo se muestra en la tabla 4Mltiples estudios han demostrado enfermedad congnita cardiaca, tpicamente defectos septales ventriculares, ductus venoso persistente, estenosis pulmonar y coartacin de aorta.

Tabla 4:

Figura 3:

Sordera y cataratas pueden encontrarse en aproximadamente 50% de los nios con infeccin, pero tambin revelan otras anormalidades como RCIU, encefalitis, anormalidades neurolgicas incluyendo microencefalia y retardo mental en 10-20%, trombocitopenia, hepatoesplenomegalia, ictericia obstructiva y cambios radiogrficos de los huesos largos. Otras complicaciones tardas relacionadas con rubeola congnita son: glaucoma, retinopata, diabetes mellitus en cerca de 20% de los pacientes en edad adulta. Disfuncin tiroidea en 5%, panencefalitis progresiva y una alta incidencia de psicosis no afectiva. Las manifestaciones clnicas de la infeccin por Rubeola se muestran en la tabla 5, incluso las manifestaciones tardas. FACTORES DE RIESGO:Un nmero de factores han influenciado el riesgo de anormalidades congnitas en nios los ms importante son: Edad gestacional a la que ocurre la infeccin: si la viremia es en el primer trimestre existe un mayor riesgo de SRC (mayor de 50%) con secuencias mas severas. En la segunda parte del embarazo este riesgo se reduce, teniendo en cuenta a teora de que el feto inicia una respuesta inmune independiente y adems hay un incremento de la transferencia de anticuerpos maternos secundario a cambios placentarios. La relacin entre el riesgo de presentar defectos de nacimiento y la edad gestacional en el momento de la infeccin: TABLA 5

CLASIFICACIONCaso de SRC: Nios que presenten uno o en la mayora, ms de uno de los sntomas o signos clnicos:1. Cataratas/glaucoma congnito, enfermedad cardiaca congnita (ms frecuentemente ductus arterioso persistente o estenosis pulmonar perifrica), alteracin auditiva, retinopata pigmentaria. 2. Purpura, hepatoesplenomegalia, ictericia, microencefalia, retardo del crecimiento, meningoencefalitis, enfermedad radiolucente sea. Caso sospechoso: signos clnicos son evidentes pero sin los criterios para ser definido como caso probable. Caso probable: un caso sin la confirmacin de laboratorio, que tiene cualquiera de los hallazgos descritos previamente en la categora 1 de la descripcin clnica o un hallazgo de la categora 1 y uno de la categora 2 con la falta de evidencia de cualquier otra etiologa. Caso confirmado: hallazgos clnicos con confirmacin de laboratorio. Infeccin solamente: laboratorio confirmatorio de la infeccin sin sntomas o signos de SCR. DIAGNOSTICOEs importante tener en cuenta que casi la mitad de las infecciones por rubeola tienen manifestaciones subclnicas y los diagnsticos diferenciales de las enfermedades exantemticas no siempre permiten un diagnostico basado en la observacin clnica de los pacientes. El anlisis serolgico basado principalmente en la bsqueda de anticuerpos especficos, particularmente de IgG, IgM y test de avidez de IgG son los mtodos ms usados y permiten la orientacin en casos de infeccin aguda o crnica. ELISA es el mtodo mas comnmente usado que es simple y sensible. Desde el punto de vista serolgico, la infeccin aguda de Rubeola se caracteriza por un incremento progresivo de ttulos de anticuerpo y la aparicin de IgM especifica que esta presenta alrededor de 5 dias posterior al rash materno y como regla general persiste cerca de 6 semanas (6). Se recomienda iniciar el estudio para una paciente embarazada con pruebas serolgicas IgM e IgG. Recomendacin 2-A Nivel de evidencia II. Es esencial la toma de pruebas de IgG e IgM ya que un valor positivo de IgM sin signos clnicos de la enfermedad tiene un valor predictivo positivo bajo y debe interpretarse con cuidado. Recomendacin A, Nivel de Evidencia I. Para un diagnostico ms preciso y con adecuada cronologa de la infeccin, particularmente en casos sospechosos, es importante realizar una prueba especifica de avidez de IgG. Este aparece y se incrementa durante los 3 primeros meses luego de la infeccin y un ndice bajo de avidez puede observarse luego de 6 semanas de la primo infeccin (8). La evaluacin de la avidez de IgG es importante en el diagnostico diferencial entre infeccin aguda y otras condiciones como: casos antiguos, reinfecciones, post vacunacin, falsos positivos de IgM o IgM en pacientes portadores crnicos. La evaluacin de IgG, IgM o RNA viral en saliva en lugar de la sangre ha sido propuesto para diagnostico de Rubeola. La prueba en saliva muestra una sensibilidad de 98% y especificidad de 100% para IgG, una especificidad de 99% para IgM y una sensibilidad global de 81%. La prueba de saliva se caracteriza por requerir una atencin particular ya que la muestra debe ser tomada entre 7-42 das luego del inicio de la infeccin y transportado rpidamente al laboratorio. Para un diagnostico seguro deben tomarse muestra de secrecin nasal, sangre, garganta, orina y liquido cefalorraqudeo en la fase aguda de la infeccin, pero este mtodo se limita por el hecho de que no es usado de forma rutinaria porque no todos los laboratorios estn capacitados y tambin porque la realizacin de las muestras es requiere intensa labor.

DIAGNOSTICO PRENATALAfortunadamente no todos los casos comprobados de rubeola durante el embarazo conllevan a la transmisin vertical del virus al feto y la infeccin fetal no siempre indica la presencia de anormalidades fetales o SRC. Por esta razn es importante distinguir los casos donde la infeccin solo es materna y aquellos en que hay compromiso fetal. Estas tcnicas son no invasivas como la ecografa o invasivas como la amniocentesis, cordocentesis y muestra de vellosidades corinicas. En aquellas pacientes que han sido expuestas a Rubeola o que presentan sntomas o signos de Infeccion por Rubeola deben realizarse estudios serolgicos para determinar el estado inmune y el riesgo de SRC Recomendacin A Nivel de evidencia III. Diagnostico Ecogrfico: Aproximadamente 50% de los fetos infectados presentaran uno o ms signos sonogrficos como micrognatia, radioluscencia sea, RCIU, hepatoesplenomegalia, retinopata o malformacin mayor de un rgano. La restriccin de crecimiento intrauterino RCIU es una caracterstica comn. Los sitios donde mas frecuentemente hay destruccin celular que puede terminar con calcificaciones detectables por ecografa son la placenta, hgado, miocardio, medula espinal, ojos, riones y sistema musculo esqueltico. Muchos de los hallazgos patolgicos son resultado de dao vascular local. La placenta comprometida muestra necrosis con dao endotelial. En embarazo de menos de 20 semanas de gestacin, el dao en los vasos villosos lleva a edema villoso con incremento de las clulas de Hofbauer y ocasionalmente a hemorragia placentaria y necrosis. Estos cambios interfieren con el flujo vascular normal inducido por la invasin de las arterias espirales. El resultado es un aumento en los ndices de resistencia y pulsatilidad detectados por doppler. Hay aumento en IR y IP de la arteria uterina y de la arteria umbilical indicando alta resistencia perifrica y reduccin de IR y IP de la arteria cerebral media por la baja resistencia perifrica. La necrosis de la capa sincitial est asociada con encapsulamiento de las vellosidades en fibrina. La decidua puede tener un infiltrado inflamatorio con clulas plasmticas y linfocitos. El cordn umbilical usualmente no esta comprometido. Cuando la infeccin ocurre cerca del trmino las vellosidades presentan fibrosis y la placenta es pequea. Los vasos pueden tener paredes delgadas y trombos calcificados. El IR de la arteria uterina puede ser anormalmente alto indicando aumento de la resistencia perifrica y puede haber signos de centralizacin del flujo vascular en el feto.

Las claves diagnosticas ecogrficas para el diagnostico de infeccin por Rubeola son: Micrognatia Microencefalia Calcificaciones distrficas Cataratas (ver figura 4) Microftalmos Hepatoesplenomegalia RCIU

Figura 4: Infeccin por Rubeola con ceguera congnita: imagen ecogrfica de un paciente de 3 aos con ceguera congnita causada por rubeola congnita. Obsrvese las calcificaciones en la pared ocular.

Diagnostico por Tcnicas invasivas (7):Despus de tomar una muestra por cordocentesis, amniocentesis o muestra de vellosidades corinicas puede hacerse el diagnostico por uno de los siguientes mtodos: 1. Aislamiento directo del virus2. Bsqueda del genoma viral ( por hibridacin o amplificacin por PCR) o por cuantificacin del acido nuclico viral por PCR3. Bsqueda especifica de anticuerpos IgA. IgM en sangre fetal.

Muestra de vellosidades corinicas puede realizarse despus de semana 11. La Amniocentesis puede realizarse despus de la semana 15 Muestra de Sangre fetal puede realizarse despus de semana 18-20 Es importante que la muestra de sangre fetal sea tomada en las primeras 6-8 semanas posterior a la infeccin materna ya que posteriormente pueden presentarse resultados falsos negativos porque no se produce IgM antes de la semana 22. La sensibilidad del estudio de IgM tiene una sensibilidad del 95% con especificidad del 100%. La bsqueda de genoma viral tiene una sensibilidad y especificidad del 100%. (7). TRATAMIENTOSe ha propuesto el uso de la vacuna para rubeola en dosis de adulto para aquellas mujeres expuestas por primera vez durante el embarazo. Sin embargo este tratamiento no ha mostrado resultados prometedores sino que al contrario, no previene el riesgo de infeccin fetal y algunos fetos han presentado SRC posterior a su aplicacin (8). Se han propuesto las siguientes recomendaciones (9): La vacunacin en mujeres embarazadas no debe ser administrada pero es segura en el puerperio ( Recomendacin B Nivel de Evidencia III) Mujeres que han sido inadvertidamente vacunadas temprano en el embarazo o que quedan en embarazo inmediatamente despus de la aplicacin de la vacuna (aplicacin menor de 28 das) (8) puede asegurarse que no se han reportado casos de SRC en estas situaciones (Recomendacin B Nivel de Evidencia III). Por lo tanto no esta indicado la terminacin del embarazo en estos casos (Recomendacin B Nivel de evidencia III). Mujeres que deseen embarazo, deben asistir a una consulta preconcepcional donde se realice la adecuada consejera, determinar el estado de anticuerpos y realizar la vacunacin para Rubeola previa al embarazo en caso de requerirla Recomendacin A Nivel de Evidencia I. Debido a los que los efectos de la infeccin congnita por Rubeola dependen de la edad gestacional, debe establecerse una edad gestacional aproximada como parte de la consejera a la paciente. Recomendacin 3A , Nivel de Evidencia II. Aunque son escasos, se han descrito casos de Reinfeccin por Rubeola en el embarazo. Se define como la reinfeccin posterior a la inmunidad inducida o natural producida por la infeccin. Las manifestaciones maternas son mas leves: linfadenopatias, Rash y artropatas. Puede producir infeccin fetal.

CITOMEGALOVIRUSEl Citomegalovirus CMV es un virus de DNA que pertenece a la familia Herpes viridae, y al igual que otros virus pertenecientes a esta familia, el CMV establece un periodo de latencia posterior a la primo infeccin y puede existir posteriormente una reinfeccin. El virus se esparce a travs del contacto con fluidos corporales infectados como orina, saliva, semen, leche materna y se destruye fcilmente con jabn, calor y desinfectantes. En mujeres embarazadas la infeccin ocurre principalmente por el contacto con nios o contacto sexual (1).El virus infecta las clulas y puede destruirlas o hacerse parte de su ADN. Puede reproducirse en los fibroblastos placentarios , las clulas del trofoblasto y del sincitotrofoblasto y puede entrar en la circulacin fetal a travs de la vena umbilical. La replicacin de las clulas infectadas tambin puede ingresar a las membranas y liquido amnitico e infectar al feto. Estas clulas continan su replicacin infectando la orofaringe fetal y posteriormente la va respiratoria, gastrointestinal y urogenital (9). La infeccin por CMV puede causar pocos sntomas en pacientes inmunocompetentes, pero puede causar una seria enfermedad en pacientes inmunocomprometidos. En nios con infeccin congnita puede causar discapacidades permanentes como sordera, ceguera y retardo mental (2). EPIDEMIOLOGA: La prevalencia de la infeccin vara segn las condiciones socio-econmicas, lactancia, contactos sexuales, y la regin geogrfica, la prevalencia de la infeccin congnita por CMV es de 0.64% (95% CI: 0.600.69%)(1) pero puede ser mayor en pases con bajos recursos hasta de 2%(3). Sin embargo los nios con infeccin congnita por CMV sintomtica es solo de 0.07% (1), mientras que la infeccin asintomtica tiene una prevalencia de 0-4.4% (1) de acuerdo al mtodo de tamizaje. En un estudio multicntrico se compara el uso de IgM vs Cultivo con una prevalencia de 0.11%para IgM y 1.1% con cultivos (1). La incidencia de la infeccin por CMV es amplia, pero mayor en mujeres en grupos de bajo estado socio-econmico. De las mujeres que adquieren la infeccin primaria por CMV, el 50% de los fetos se infectarn. Solo 3.2% de los fetos con infeccin congnita por CMV la adquieren secundario a una infeccin recurrente. Sin embargo solo 10-15% de los fetos presentan sntomas en el momento del nacimiento, y 20% de estos morir por consecuencias de la infeccin, tales como prematurez o encefalitis. TRANSMISIN DE MADRE A FETO: Tanto el feto como el recin nacido pueden infectarse por transmisin viral a travs de la placenta, durante el parto por secrecin vaginal o por la lactancia materna (4-5).El riesgo de transmisin es mayor en mujeres con primo infeccin que en mujeres con reactivacin de la infeccin siendo la tasa de infeccin entre 50-75%. Durante el embarazo temprano, la infeccin por CMV tiene potencial teratognico, ya que puede resultar en alteraciones en la migracin neuronal. Las neuronas neocorticales realizan su migracin desde la zona germinativa periventricular hacia la corteza cerebral entre la semana 12-24 (6). Durante este periodo el CMV puede producir alteraciones en esta migracin. La infeccin en el embarazo tardo, cuando la morfologa del cerebro se ha completado y se encuentra en proceso de mielinizacin pueden producirse lesiones de la materia blanca. Las infecciones que ocurren en el momento del parto o por lactancia no tienen efecto sobre el neurodesarrollo (7). Al igual que todos los tipos de herpes, el CMV contina estando presente por el resto de la vida aunque en forma latente. Durante el embarazo como resultado del estrs emocional y fsico, y los cambios fisiolgicos puede ocurrir una exacerbacin de la infeccin. La tasa y el momento de la transmisin de la infeccin se desconocen, pero la patologa sugiere que la transmisin es igual en cada uno de los trimestres de embarazo (8). Si la infeccin ocurre en el primer trimestre, el dao al feto ser mayor. MANIFESTACIONES CLNICAS EN LA MADRE:Casi todas las infecciones en mujeres inmunocompetentes pasan desapercibidas. Solo 5% presentan mononucleosis y durante el embarazo son pocas las mujeres que pueden darse cuenta de la infeccin por CMV (3). MANIFESTACIONES CLNICAS EN EL RECIN NACIDO:Los hallazgos clnicos tpicos incluye: RCIU Microcefalia. Hepatoesplenomegalia Ictericia Petequias Trombocitopenia Anemia Corioretinitis Sordera Convulsiones Alteraciones neurolgicas: hipotona, e hiporeflexia. La tasa de mortalidad de recin nacidos con manifestaciones de infeccin congnita por CMV es de 10-30% y solo 10% se recuperan completamente, mientras que los otros tendrn secuelas a largo plazo. 10-15% de los nios que se infectan durante el embarazo presentan sntomas durante los 1-3 aos (10). DIAGNSTICO DE INFECCIN MATERNA:Ya que el embarazo no afecta el curso de la infeccin, las pruebas de laboratorio (virolgicas o serolgicas) son el mejor mtodo para establecer el diagnstico (11).La infeccin primaria es detectada si hay seroconversin, sin embargo ya que no es utilizada como prueba de tamizaje durante el embarazo, los niveles positivos de IgM se pueden considerar marcadores de infeccin reciente o activa (2-11). De acuerdo al kit comercial la sensibilidad de la prueba se encuentra entre 30-88%. Aunque los niveles de IgM son un buen marcador de infeccin aguda o reciente, no siempre puede relacionarse con infeccin primaria. Se ha encontrado que solo el 10% de las pacientes con IgM positiva infectan al feto o recin nacido (12). Esto ocurre porque la IgM puede elevarse durante la reactivacin o la reinfeccin. Tambin son frecuentes los falsos positivos, estos ocurren en pacientes con otros tipos de infecciones virales como infeccin por virus de Epstein-Barr, virus B19, etc. El test de avidez de IgG es en este momento la prueba ms confiable para identificar la infeccin durante el embarazo. La avidez del anticuerpo indica la fuerza con la que un anticuerpo multivalente se une a un antgeno multivalente. Los anticuerpos que se producen en la respuesta a la infeccin primaria tienen menor avidez que los que se producen en la respuesta por infeccin recurrente o la reactivacin. Por esta razn anticuerpos con baja avidez se encuentran en la infeccin primaria o infeccin reciente, mientras que anticuerpos con alta avidez indican no infeccin actual o reciente. Se encuentran ndices de baja avidez 18-20 semanas despus de la infeccin, as que la determinacin de avidez de anticuerpos IgG en mujeres embarazadas a la semana 16-18 permitir identificar a los fetos y recin nacidos que presentaran infeccin por CMV con una sensibilidad de 100% y especificidad de 84% (11). Cuando la prueba se realiza despus de la semana 20, la sensibilidad disminuye de forma importante siendo solo de 62.5% (11). Una prueba de avidez alta a la semana 12-16 es un buen indicador de infeccin antigua. El diagnostico de infeccin materna por CMV debe basarse en la toma de IgG positiva en una paciente previamente negativa y posteriormente con la realizacin de IgM mas test de Avidez de IgG baja. Recomendacin 2A - Nivel de Evidencia II. Inmunoblot para IgM es la prueba de oro para confirmar la presencia de IgM en suero, con sensibilidad y especificidad de 100%. Estudios realizados en Italia han permitido considerar que la prueba de avidez de IgG mas IgM tengan los mismos valores diagnsticos que el inmunoblot para IgM (12). Las pruebas virolgicas juegan un papel secundario en el diagnostico de la infeccin materna. Durante el embarazo y posteriormente el virus es eliminado por distintas secreciones as que el estudio de orina o secreciones vaginales no es un buen indicador del riesgo de infeccin fetal (11). El CMV puede detectarse en sangre por pruebas de cultivo o aislamiento de los componentes virales mediante PCR (Reaccin en Cadena de Polimerasa). Sin embargo estos resultados no pueden relacionarse con la infeccin o el riesgo de infeccin fetal o neonatal (11). La PCR tiene una sensibilidad de 47.6% para detectar infeccin vertical. DIAGNOSTICO DE INFECCIN FETAL: Puede realizarse una investigacin invasiva prenatal o ecografa. La ecografa tiene la ventaja de que no es invasiva y permite la identificacin de malformaciones estructurales o de crecimiento secundarias a la infeccin por CMV pero su sensibilidad es baja y no identifica ms del 5% de los fetos con infeccin por CMV. El diagnostico prenatal invasivo se basa en la amniocentesis. Estudios recientes han demostrado su utilidad frente a la cordocentesis y otros procedimientos invasivos que presentan dos veces mayor riesgos de complicaciones para el feto que la amniocentesis (0.5-1% vs 1-2%). Dado el riesgo de transmisin materna e infeccin fetal, el diagnostico prenatal se recomienda en mujeres con infeccin primaria o indefinida por CMV adquirida durante la primera mitad del embarazo y en el caso de malformaciones fetales que sugieran la infeccin. La amniocentesis debe realizarse entre la semana 21-22. Se ha elegido estas semanas por las siguientes razones (11): El CMV es un virus de replicacin lenta y se requieren de 6-9 semanas luego de la infeccin materna para que el virus sea eliminado por la orina fetal en cantidad suficiente para ser detectado. La infeccin fetal es mas severa si se adquiere durante las semanas 12-16. Mayor tasa de falsos negativos cuando se realiza mas tempranoSe realiza cultivo del Lquido amnitico para observar directamente el virus y genoma viral por tcnica de PCR. El aislamiento viral indica infeccin congnita pero tiene baja sensibilidad 70-80% (11). Los resultados falsos negativos son secundarios a un transporte inadecuado de la muestra y mantenimiento en optimas condiciones. La bsqueda cualitativa para DNA en liquido amnitico tiene una buena sensibilidad y especificidad (S 90-98%, E 92-98%). Si ambas pruebas salen negativas, puede descartarse la infeccin en 100% de los casos (11). Recomendacin: La prueba de tamizaje para infeccin por CMV no se realiza de rutina, aunque gran parte de la poblacin adulta este infectada con CMV, debido al alto costo y la falta de opciones teraputicas (3). Ya que la transmisin puede ocurrir en cualquier momento del embarazo, el momento de la realizacin de la prueba de tamizaje no se ha establecido. La prueba negativa a la semana 20 solo indica que la paciente aun no ha presentado la infeccin, pero puede ocurrir la exposicin en cualquier momento posterior a la prueba. Si la paciente presenta una infeccin primaria durante el embarazo, se recomienda realizar una prueba de acido nuclico y cultivo de liquido amnitico. Las pruebas serolgicas no indican que la infeccin haya sido transmitida al feto, pero el cultivo de liquido amnitico permite identificar los fetos que han sido infectados con una sensibilidad del 94%, sin embargo no permite predecir secuelas en los neonatos (3-11). Recomendacin B Nivel de Evidencia III.

Figura 1: Algoritmo diagnstico de infeccin aguda materna

TRATAMIENTO: Hasta el momento no se ha aprobado un mtodo de tratamiento para la infeccin por CMV (13). Existe controversia respecto a si administrar tratamiento a fetos asintomticos reduce las secuelas a largo plazo (3).Actualmente el Ganciclovir es el nico antiviral aprobado para el tratamiento del CMV. Es un agente viral parenteral que inhibe la replicacin del CMV en el DNA del husped compitiendo para inhibir la unin de la deoxiguanosina trifosfato a la DNA polimerasa (3). Los efectos adversos del Ganciclovir incluye supresin de la mdula sea, toxicidad gonadal que potencialmente puede producir infertilidad, leucopenia, trombocitopenia , anemia y convulsiones. El tratamiento actual tiene una duracin de 6 semanas con administracin intravenosa a dosis de 6mg/kg/da. Estudios de seguimiento a largo plazo ha demostrado que produce una ligera disminucin en la prdida de audicin de nios sintomticos (3). Durante el tiempo de tratamiento la excrecin viral disminuye, pero regresa al nivel previo al terminar el tratamiento. El tratamiento puede suprimir la replicacin viral temporalmente pero no previene las secuelas a largo plazo. No se ha reportado efectos a largo plazo en pacientes con alteraciones del neurodesarrollo y las lesiones en el sistema nervioso central son irreversibles (4). La recomendacin es que debido a la poca eficacia teraputica y los efectos adversos no se recomienda su uso durante el embarazo. Actualmente no se encuentra una vacuna disponible para la infeccin por CMV, por lo que es importante la prevencin de la infeccin durante el embarazo. Las recomendaciones del lavado de manos luego del contacto con salva u orina, en centros de cuidado, ancianatos y jardines infantiles es recomendado. El objetivo del desarrollo de una vacuna se basa en la prevencin de la infeccin congnita por CMV y sus secuelas y actualmente se encuentran en desarrollo con estudios de segunda fase (13). La administracin de Inmunoglobulina a la mujer embarazada con infeccin primaria por CMV ha sido reportada como un mtodo de proteccin del feto sin embargo deben realizarse mas estudios para evaluar estos resultados (14).

INFECCION POR HERPES VIRUSLos virus herpes son virus de Doble cadena de DNA cubierta, pertenecientes a la familia Herpesviridae y a la subfamilia alphaviridae. Se caracterizan por presentar una primoinfeccin con una infeccin latente posterior. Ambos se adquieren principalmente por el contacto en mucosas y requieren un contacto ntimo para la transmisin. El HSV-1 predomina en las lesiones orofaciales y se encuentra tpicamente en el ganglio del trigmino, mientras que el HSV-2 infecta el tracto genital y se encuentra en los ganglios lumbosacros. Luego de la transmisin primaria, el virus viaja rpidamente por los axones a los ganglios dorsales donde establece la latencia. El estado de latencia se caracteriza por el cese de transcripcin gentica a excepcin de la transcripcin de latencia que se expresa en la ruta de los ganglios dorsales. Luego de diferentes gatillos como la radiacin ultravioleta, el estrs y la inmunosupresin el virus se reactiva viajando a travs del axn para producir la infeccin a nivel cutneo u ocular. Usualmente se presentan como lesiones vesiculares o ulceradas en el sitio de infeccin pero no es necesario que estas lesiones estn presentes para que se produzca la transmisin del virus (2). La infeccin neonatal por HSV es un evento devastador, con una mortalidad de 40% y aun con la iniciacin de aciclovir, los sobrevivientes presentaran secuelas a largo plazo lo que hace tan importante el diagnostico prenatal de la infeccin por herpes virus.

EPIDEMIOLOGA:Existe una alta prevalencia de infeccin por herpes virus en el embarazo. Se estima que aproximadamente 25 a 65% de las mujeres embarazadas en US presentan infeccin por Virus Herpes Simplex Tipo 1 (HSV -1) y Virus Herpes Simplex Tipo 2 (HSV-2) (1), 10% se encuentran en riesgo de adquirir la infeccin a travs de su pareja infectada en un periodo de reactivacin y 2% adquiere la infeccin durante el embarazo. La frecuencia de infeccin por HSV varia de 1:12.500 a 1:1700 en diferentes estudios realizados en US y la prevalencia aumenta de acuerdo al pas donde se realice el estudio siendo mayor en lugares como el frica Sub Sahariana (5).

FISIOPATOLOGA: La mayora de las infecciones neonatales ocurren por la exposicin al virus en el tracto genital durante el parto (85%), aunque ocasionalmente pueden ocurrir infecciones in tero (5-8%) o postnatales (8-10%) (4). El riesgo de transmisin es mayor en mujeres que adquieren la infeccin durante el embarazo que en mujeres con infeccin previa a este y que presentan una reactivacin previa al parto (25-50% vs