Hemocromatosis
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Paciente varón 82 años:• A.P.: -No fumador; -Hta;- D. Mellitus tipo2; -Glaucoma; -Hernia hiato;
-Esófago de Barret; -Colecistopancreatitis, Colecistectomia (2005); -Prostatectomia transuretral (2005); -Policontusionado por atropello con fractura meseta tibial dcha (2010)
• Medicación: Omeprazol 40; -Adiro 100; -Metformina 850 1 al dia; -Glimepiride 2 0.5 al dia; Micardis Plus 80/12.5; -Zanidip 10; Progandol Neo 4; -Xalatan
Digestivo : • Hermano con HEMOCROMATOSIS
• Analítica Oct-13: Transaminasas normales, hierro y ferritina normales, Indice saturación transferrina 81%
• 1ª sangria: IST 77%
• 2ª sangria
• Pendiente revisiones Hematologia y Digestivo
HEMOCROMATOSISA propósito de un caso
HEMOCROMATOSIS
•Trastorno producido por acumulación patológica de hierro en el organismo
•Hereditaria: Trastorno congénito en su metabolismo• Secundaria: Sobrecarga férrica producida por otras enf.
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA• Excesiva absorción intestinal de hierro, produciendo sobrecarga en higado, corazón, articulaciones, hipófisis…de carácter progresivo: Deterioro anatómico y funcional
• Defecto genético mas frecuente en población blanca
• Mayoria se transmite de forma autosómica recesiva
HEMOCROMATOSIS HEREDITARIAS• H.H. relacionadas con gen HFE o Tipo I (90%)
-Mutación homocigota C282Y (95%)-Mutación heterocigota H63D/C282Y
• H.H. no relacionadas con gen HFE-H.H. tipo II o Juvenil:
-Mutación hemojuvelina (HJV) o IIa-Mutación hepcidina o IIb
-H.H. tipo III, asociada receptor 2 de transferrina-H.H. tipo IV, mutación de la ferroportina (SLC40A1)-H.H. tipo V, mutación de la H-ferritina-Sobrecarga hierro Africa Subsahariana-Miscelanea: H.H. asociada al gen transportador metal divalente 1;
Atransferrinemia congénita; Aceruloplasminemia hereditaria
H. HEREDITARIA GEN HFE o Tipo I
•Mutación gen HFE, brazo corto cromosoma 6•Autosómica recesiva• Prevalencia: 1/200-300 caucásicos (90%)•Mutación Homocigota C282Y (95%): Sustitución tirosina por cisteina en posición 282. Gran variabilidad geográfica •Mutación Heterocigota H63D/C282Y (5%): Sustitución de aspartato por histidina en posición 63. Variante mas frecuente en Europa mediterranea. Produce sobrecarga moderada de hierro
H.H. tipo II o Juvenil
•Autosomicas recesivas• Tipo IIa: 1q21 (hemojuvelina- HJV)• Tipo IIb: 19q13 (hepcidina- HAMP)• Formas clínicas mas agresivas de H.H.•Afectan a niños o <30 años, ambos sexos•Raza blanca, procedencia europea•Originan hipogonadismo hipogonadotropico, cardiomiopatia, cirrosis hepatica y pigmentación de la piel
H.H. NO RELACIONADAS CON GEN HFE
• H.H. Tipo III: Mutación receptor 2 de transferrina. Clinicamente similar HH I, autosómica recesiva, Frecuente en familias con consanguinidad sur Italia
• H.H. Tipo IV: Mutación gen ferroportina (SLC401), autosómica dominante. Muy elevada ferritina, sin aumento saturacion transferrina
• H.H. tipo V: Mutación H-ferritina (subunidades H y L), autosómica dominante
• Sobrecarga hierro Africa Subsahariana: Consumo dietas muy ricas en hierro, sobre todo cervezas fermentadas en recipientes de hierro no galvanizado. Además hay un factor genético
ETIOPATOGENIA
• Homeostasis hierro depende las necesidades del organismo (1 mgr/dia)
• Hierro férrico a ferroso mediante reductasas ferricas superficie luminal enterocitos
• Hierro captado se almacena como ferritina o se transfiere al plasma mediante ferroportina
• HAMP (hepatic bactericidal protein) principal hormona reguladora absorción hierro
• Codificada por gen HAMP; Genes HFE, HJV y TfR2 regulan su formación y respuesta
ETIOPATOGENIA
• Ferroportina : -Permite captar hierro dieta; -Transportador hierro transmenbrana; -Transfiere hierro fuera de las celulas
• HAMP se une a ferroportina y causa su degradación disminuye actividad secuestro celular Fe en celulas SRE y enterocitos : disminuye absorción hierro dieta
• Mutación genética produce disminución HAMP: Aumenta absorción Fe intestinal, liberación Fe cel. SRE Depósito en tejidos Daño tisular
PENETRANCIA CLINICA DEFECTO GENETICO
• Proporción de individuos con cambio genético y padecen la enfermedad
• Susceptibilidad genética HH Tipo I: 1/250 caucásicos
• Expresión fenotípica 70% homocigotos C282Y y menos 10% desarrollan sobrecarga hierro suficiente para producir daño orgánico
CLINICA
• Manifestaciones típicas: cirrosis hepática, diabetes mellitus y pigmentación de la piel (diabetes bronceada). Mas frecuente en hombre y se manifestaba 10 años antes que en mujeres (“efecto protector menstruación”)
• Mayoría pacientes asintomáticos
• Diagnóstico: Resultados anormales metabolismo férrico en análisis de rutina o por cribado familiar
• Síntomas: astenia, dolor hipocondrio dcho, artralgias, impotencia, disminución libido, sintomas insuf. cardiaca o diabetes mellitus.
• Exploración: hepatomegalia, hiperpigmentación cutanea, artritis (2º-3º MTC falangica), hipogonadismo, alt. cardiacas
DIAGNOSTICO
• Expresión fenotípica: Detectar aumento reservas de hierro: Capacidad de fijación Fe de transferrina (Indice saturación de transferrina- IST) y ferritina
• IST>45% marcador fenotípico mas precoz, precediendo al aumento de ferritina y transaminasas
• Ferritina: -Tasa elevada de falsos +; -Aumenta en enf. Inflamatorias cronicas o neoplásicas, hepatopatias con actividad necroinflamatorias (hepatopatia alcohólica, hepatitis crónica virus B y C, higado graso no alcohólico, porfiria cutanea tarda); -Factor predictor de fibrosis hepática avanzada y cirrosis en paciente con HH
BIOPSIA HEPATICA
• Papel secundario en diagnostico enf., al disponer de análisis genético mutación HFE
• Principal aplicación: fines pronósticos
• Aparición de cirrosis modifica el planteamiento: Cribado varices esofágicas y carcinoma hepatocelular
RESONANCIA MAGNETICA
• Mejor método de diagnóstico no invasivo
• Permite :• cuantificar la concentración hepática de hierro • confirmar diagnóstico • distinguir entre H. primarias y secundarias • gravedad de la lesión • monitorizar efecto del tratamiento • detectar lesiones neoplásicas
TRATAMIENTO
• Objetivo: Disminuir sobrecarga Fe mediante medidas dietéticas y flebotomías
• Dieta: -Limitar o reducir ingesta alimentos ricos en hierro: carnes rojas, órganos y visceras; -Evitar polivitamínicos con hierro y cereales; -Disminuir o suprimir consumo vit. C y alcohol; -Evitar ingesta mariscos crudos (ostras) por posible infec. Vibrio Vulnificus
FLEBOTOMIAS
• Disminuyen de forma significativa morbi-mortalidad si se inician antes desarrollo cirrosis y/o diabetes
• Indicadas en asintomáticos con HH homocigotos y marcadores fenotípicos de sobrecarga de hierro, en sintomáticos y en pacientes con criterios clínico-histológicos de HH no relacionada con gen HFE
• Unidad sangre (500 ml): 200-250 microgr Fe
• 1-2/ semana si son bien toleradas
• Van disminuyendo ferritina, IST se mantiene elevado hasta que se agotan depósitos de Fe
• Objetivo: Ferritina 50 microgr/ml y IST< 50%
• No todos los pacientes reacumulan hierro: frecuencia flebotomias
varia en cada paciente
• Mejora: dolor abdominal, astenia, requerimientos de insulina, hiperpigmentación piel, cardiopatía, fibrosis hepática (puede desaparecer), supervivencia
• No mejora: atrofia testicular, artropatia, cirrosis avanzada
• Flebotomia antes desarrollo fibrosis avanzada previene cirrosis (complicaciones producen 20% muertes) y desarrollo posterior de carcinoma hepatocelular (30% muertes)
• Quelantes: Flebotomia no se tolera o esta contraindicada (insuf. Card., anemia) y en pacientes con eritropoyesis ineficaz (tratº elección): Desferoxiamina (Desferin) subcutaneo; Deferasirox (Exjade), oral, ensayos fase I/II
Cribado enfermedad
• Identificado un paciente con HH (caso índice):Estudio familiares de primer grado genotipo (mutación HFE) y fenotipo (ferritina y IST)
• Hijos de un caso índice: análisis genotipo conyuge: • Negativo: Heterocigoto y no precisa de mas pruebas• Positivo: homocigosis C282Y o heterocigosidad compuesta (C282Y/H63D) y el
hijo presenta ferritina y IST normal :se aconseja determinar ferritina y IST anualmente
• Heterocigosis C282Y y heterocigosis H63D no implica riesgo de desarrollar sobrecarga férrica progresiva
No indicado cribado poblacional, ni la detección mutaciones no asociadas gen HFE (<5%)
SOBRECARGA FERRICA SECUNDARIA
• El incremento en la absorción de hierro es producido por otra enf.:• Eritropoyesis ineficaz: Talasemia mayor, Anemia sideroblástica, Anemia
hemolítica crónica• Sobrecarga hierro parenteral: Transfusiones globulos rojos, Inyecciones
hierro-dextrano, Hemodialisis a largo plazo• Hepatopatias crónicas: Porfiria cutanea tarda, Hepatitis crónicas B yC,
Hepatopatia alcohólica, Higado graso no alcohólico
• Flebotomias: -PCT: Mejoran sintomas cutaneos ; - HVC:Disminuyen transaminasas y mejora histologia, sin efecto en aclaramiento virológico; -HGNA: Mejora resistencia insulina y disminuye transaminasas; EHA: no efectivo
• Quelantes hierro: Tratº elección en eritropoyesis ineficaz• Desferoxiamina• Deferasirox