hemofilia

CoagulopatCoagulopatas adquiridas de origen inmune.as adquiridas de origen inmune.DiagnDiagnstico y actitudes terapstico y actitudes teraputicasuticas

M Fernanda Lpez FernndezUnidad de Hemostasia y Trombosis

Servicio de Hematologa y HemoterapiaC. H. U. A Corua

XXXIV Reunin de la AGHH

12-13 de Marzo 2010.

Vigo

CoagulopatCoagulopatas adquiridas de origen inmune.as adquiridas de origen inmune.

Las coagulopatas adquiridas de etiologa inmune son debidas a

autoanticuerpos que se desarrollan de forma espontnea en:

Sujetos sin deficiencias previas de factores de la coagulacin

No expuestos previamente a antgenos externos.

Los autoanticuerpos neutralizan la funcin de un factor de la coagulacin especfico.

DiDitesis hemorrtesis hemorrgica gravegica grave

Coagulacin sangunea: modelo celular

VPlaquetaPlaqueta

Va

FVW

FVIII/FVW

VIIIaXI

XIaClulas -FTClulas -FT

FT XaVIIa

TFPI

VIIa

FT

Xa

X

IIaVa

Xa

II

IIaIIa

VIIa

IXa

Plaqueta activadaVIIIaVIIIaVaVa XIa

FT

IX

X

Xa

Va

II

Iniciacin

Propagacin

Aceleracin

Autoanticuerpos

Hemofilia A adquiridaHemofilia A adquiridaEVW adquiridaEVW adquirida

Hemofilia adquirida

HEMOFILIA CONGHEMOFILIA CONGNITANITA

HereditariaMutacin en el gen Clnica: hemartrosisManifiesta infancia Alo anticuerpos

HEMOFILIA ADQUIRIDAHEMOFILIA ADQUIRIDA

No ditesis hemorrgica previa No Mutacin Clnica: cutneo-mucosas, gastrointestinales. H. musculares Asociada a otros procesos Auto anticuerpos

Hemofilia: DHemofilia: Dficit FVIIIficit FVIII

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

90 kDa 80 kDa- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

A1 A2 B A3 C1 C2 COOHNH2

12332

A1

2303-2332FVW,PL

2181-2243FVW,PL

Trombina

FXa

1649-1689FVW

2248-22851811-1818FXa

2009-2018PC

349-372FXa

484-508FIXa

558-565FIXa

Cadena pesada Cadena ligera

Dominios y lugares de activacin del FVIII

Hemofilia CongHemofilia Congnitanita Hemofilia AdquiridaHemofilia Adquirida

Afectacin

= eptopesMs de un eptope:

(A2+C2): 85%

Un solo eptope: 60%

(C2: 67%)>(A2: 33%)

Franchini et al. AJH. 2005

Autoanticuerpos

Policlonales: IgG4 > IgG1

IgA, IgM: CM y SLP

ProteasaProteasa

EGF1EGF1

A3

C1

PlaquetasC2

A1 A2

Gla

EGF2EGF2FIX aFVIII a

FXaFXaFXFX

Endotelio

FVWFVW

FVIIIHepatocito

FVWFVWFVIII

x

Autoanticuerpo

x

Tipos de inactivacin del FVIII por el anticuerpo

Tiempo (minutos) Tiempo (minutos)

No linealNeutralizacin incompleta

FVIII residual

LinealNeutralizacin completa

Saturacin

L

o

g

F

V

I

I

I

r

e

s

i

d

u

a

l

%

L

o

g

F

V

I

I

I

r

e

s

i

d

u

a

l

%

Hemofilia HereditariaHemofilia Adquirida

MedioambientalesMedioambientales

Alteracin SistemaInmune

Predisposicin gentica

Franchini et al. AJH. 2005

Pavlova et al. Haemophilia .2008

Hemofilia Adquirida: EtiopatogeniaPolimorfismos: -318 C/T, +49 A/G y CT60 A/G del gen CTLA-4

+49 A/G: (OR 2,17, 95% IC 1,36-3,48)

Ausencia de mecanismos reguladores de las funciones del linfocito Tdependientes del CTLA-4

% de pacientes por grupos de edad% de pacientes por grupos de edad

Incidencia: 1.5 casos/milln/ao

Infra diagnosticada: Asintomticos Cuadro clnico fulminante: sin tiempo para el diagnstico Desconocimiento de la enfermedad Tcnicas de laboratorio complejas

Hemofilia adquirida: incidencia

% de pacientes por grupos de edad% de pacientes por grupos de edad

Similar incidencia por sexo salvo en pacientes jvenes Inhibidores post-parto

Hemofilia adquirida: incidencia

55%

2%

5%

16%

8%3%

Idioptico

Embarazo

S. linfoproliferativos

E. Autoinmunes

Tumores slidos

E. dermatolgicas

Hemofilia adquirida: Procesos subyacentes

Mortalidad: 7,5% - 22%

Mortalidad: 7,5% - 9%

Agentes by-pass: rFVIIa

Temprana: Hemorragias

Tarda: E. subyacente y /o inmunosupresin

Collins et al: Blood 2007

Hemofilia adquirida: Clnica

Ausencia de historia personal o familiar de ditesis hemorrgica

Gran tendencia hemorrgica: 87%

Espontnea o trauma menor

Comienzo brusco

TTPA

P N

Rangonormalidad

P:N (1:1)

TTPA: no correccin

Descartar anticoagulanteCirculante

Anticoagulante lpico

Dosificacin de factores

negativos

Defecto FVIIIInhibidor especfico

Hemofilia adquiridaHemofilia adquirida

Titulacin del inhibidorMtodo BethesdaMtodo Nijmegen

Hemofilia adquirida: Diagnstico

Hemofilia adquirida: Tratamiento

Tratamiento hemostTratamiento hemosttico:tico:AntihemorrAntihemorrgicogico

Tratamiento FisiopatolTratamiento Fisiopatolgico:gico:InmunosupresorInmunosupresor

Medidas bsicas y tratamiento etiolgico Prevencin de hemorragias:

Evitar intervenciones y pruebas invasivasEvitar medicamentos que alteren la hemostasia

TRATAMIENTO BIMODALTRATAMIENTO BIMODAL

-Localizacin y Severidad

-Titulo Inhibidor

-Riesgo/Beneficio

-30% desaparicin espontnea

Hemofilia adquirida: Tratamiento hemosttico

Aumentar Niveles FVIII:Desmopresina (DDAVP)

Concentrados de Factor VIIIFactor VIII:C

Agentes ByAgentes By--PassPassFeiba (CCPa)Feiba (CCPa)Factor VII activado recombinanteFactor VII activado recombinante

Hemofilia Adquirida: Tratamiento hemosttico

Desmopresina (DDAVP):Desmopresina (DDAVP):

Dosis:0.3Dosis:0.3g/Kg (i.v.)g/Kg (i.v.)PrecauciPrecaucin: n:

HTAHTAAlteraciones CardAlteraciones CardacasacasAntecedentes de trombosisAntecedentes de trombosis

Factor VIII:Factor VIII:Dosis: Muy AltasDosis: Muy AltasProblemas:Problemas:

Respuesta anamnRespuesta anamnsicasicaMala correlaciMala correlacin n

Regimenes de inmunotoleranciaRegimenes de inmunotolerancia

Hemorragias leves

Ttulo Inhibidor bajo 5%

Utilidad muy limitadaUtilidad muy limitada

AntifibinolAntifibinolticos:ticos:

CoadyuvantesCoadyuvantes

Hemofilia Adquirida: CCPA (FEIBA)

Contiene : FII, VIIa, IXa, Xa, PC, PSContiene : FII, VIIa, IXa, Xa, PC, PSy pequey pequeas cantidades de FVIIIas cantidades de FVIII

Dosis: *50-100 U/Kg /8-12 h(no>200 U/Kg en 24h)

Contraindicados: antifibrinolticos

Problemas:TrombognicoPlasmtico : (Calor seco) No MonitorizacinRespuesta anamnsica

Sallah et al: Haemophilia 2004

34 pacientes: 75 U/Kg/8-12 horas 86% respuestas

Episodios Graves:10 dosisEpisodios Leves: 6 dosis

Goudemand et al: WFH 2004

55 episodios hemorrgicos17 pacientes Dosis media; 68 U/Kg/8-24 horasDurante una media de 3,5 das 89% respuestas Evidencia limitadaEvidencia limitada

No estudios prospectivosNo estudios prospectivos

Plaqueta activada

IXaVIIIa Xa Va

IXa

IXa

IXa

X II

IIa

NormalNormal

Plaqueta activada

IXa Va

IXa

IXa

IXa

X II

Hemofilia AHemofilia A

Plaqueta activada

IXa Va

IXa

IXa

IXa

X II

Hemofilia AHemofilia A

+ rFVIIa+ rFVIIa

XaVIIaVIIaIIa

Hoffman M: Blood 2008;112:3002-3

Hemofilia Adquirida: rFVIIa (Novoseven)

Mecanismo de accin:Dependiente del FTIndependiente del FT

Aprobado para esta indicacin

Dosis : 90*-150 g/Kg/2-3 horas

TTO coadyuvante: cido Tranexmico

Problemas: TrombognicoNo MonitorizacinCoste

*International recomendations on the diagnosis and treatment of patients with acquired Hemofilia A. Haematologica 2009

Hemofilia Adquirida: rFVIIa (Novoseven)

Hay et al 1997Estudio multicntrico74 episodios hemorrgicos38 pacientes

TTO 2 lnea rescate (60 casos): 75% buenas respuestas 17% respuestas parciales 8% pobre respuesta

TTO Primera lnea (14 Casos) 100% Buenas respuestas

N Dosis medias 6

Baudo et al 1997Registro italianoProspectivo20 episodios hemorrgicos14 pacientes

TTO 1 lnea (19 casos): 86,6% control de la hemorragia


*Primera l*Primera lnea de tratamientonea de tratamiento

Hemofilia Adquirida: Tratamiento recomedaciones

El tratamiento hemosttico en pacientes con hemorragia grave debe iniciarse lo antes posible, independientemente del ttulo del inhibidor y el FVIII residual.

Se recomienda el uso de rFVIIa o CCPA en hemorragias gravesConcentrados de FVIII recombinantes o hemoderivados deben utilizarse slo si no se dispone de agentes by-pass

En caso de fallo teraputico deben buscarse estrategias alternativas Incremento dosis rFVIIa, cambio agente by-pass, tratamientos

secuenciales??

Inmunoabsorcin o plasmafresis

Previo a cirugas o precedimientos invasivos : profilaxis con agentes by-pass


Hemofilia adquirida: Tto inmunosupresor

**Todos los pacientesTodos los pacientes diagnosticados de Hemofilia Adquirida diagnosticados de Hemofilia Adquirida deben deben recibir tratamiento inmunosupresorrecibir tratamiento inmunosupresor lo antes posible, con el fin de lo antes posible, con el fin de erradicar el inhibidorerradicar el inhibidor

Green & Lechner 1991: Mortalidad 22%; Hemorragias mayores 87%

Grenn 1991: En pacientes no tratados Mortalidad 64%

Delgado et al 2003 (meta-anlisis, 249 pacientes):

Mortalidad sin inmunosupresin: 41%Mortalidad con imnunosupresin: 20%

Relacionada directamente con inhibidor: 11% Relacionada con complicaciones del Tto. Inmunosupresor o coomorbilidades: 89%

Lottenberg et al 1987: (16 pacientes): remisin espontnea del inhibidor: 36%


Hemofilia adquirida: Tto inmunosupresor

Evolucin impredecibleCuadro clnico inicial : no predice un episodio hemorrgico mayor o fatalPacientes asintomticos o con clnica leve injuria con hemorragia fatalTtulo del inhibidor o nivel FVIII: No predice el riesgo hemorrgico

**TodosTodos los pacientes los pacientes deben recibir deben recibir tratamiento tratamiento

inmunosupresorinmunosupresor

Actitud expectanteActitud expectante Pacientes asintomPacientes asintomticosticos Inhibidores postInhibidores post--partoparto Asociados a fAsociados a frmacosrmacos

vRestaurar la hemostasia

Independientemente del cuadro clnico

36% de remisiones espontneas

La mayor mortalidad esta relacionada con los efectos adversos de la inmunosupresin

Franchini M, lippi G. Blood 2008

Tto inmunosupresor: Estrategias teraputicas

Primera lPrimera lnea de tratamientonea de tratamientoCorticosteroidesCorticosteroides + ciclofosfamida

Secunda lSecunda lnea de tratamientonea de tratamientoAnti-CD 20 corticosteroides

Tratamientos alternativosTratamientos alternativosAzatioprinaCiclosporinaMycofenolatoVincristina

No se recomienda No se recomienda Inmunoglobulinas intravenosas

Hemorragias que comprometan la vidaHemorragias que comprometan la vidaInmunoabsorcinInmunotolerancia

Tto inmunosupresor: primera lnea

*Tratamiento inicial con corticosteroides (1 mg/kg/d*Tratamiento inicial con corticosteroides (1 mg/kg/da oral x a oral x 44--6 semanas), solos o en combinaci6 semanas), solos o en combinacin con ciclofosfamida n con ciclofosfamida (1,2(1,2--2 mg/kg/d2 mg/kg/da, durante un ma, durante un mximo de 6 semanas) ximo de 6 semanas)

nico estudio prospectivo aleatorizadoPacientes (n=31)Respuestas: Prednisona: 41%Prednisona + ciclosfosfamida: 50%

Prednisona

Prednisona PrednisonaCiclofosfamida

Ciclofosfamida

3 semanas Remisin 1/3 casos

6 semanas

Registro retrospectivo UKPrednisolona: 60-70%Prednisona + ciclosfosfamida: 70-80%No diferencias en la tasa de supervivenciaRecadas 20-23%

Green et al: Thromb Haemost 1993

Collins et al: Blood 2007

Agentes alquilantes: Efectos adversos

Tasa de respuesta corticoides + ciclofosfamida superior a Tasa de respuesta corticoides + ciclofosfamida superior a corticosteroides solos corticosteroides solos Igual tasa de supervivenciaIgual tasa de supervivencia

Efectos adversos: 53%CitopeniasInfecciones relacin neutropeniasHepatitis txicaCistitis hemorrgicasAlopecia Infertilidad

EACH 2008: infeccionesEACH 2008: infecciones11 causa mortalidad (12,2%)causa mortalidad (12,2%)

Tto individualizado Pacientes ancianos Infecciones Inhibidores post-parto

Contraindicacin Fiebre alta de origen desconocido Sepsis o infeccin grave Enf. comprometan la vida

*Haematologica 2009

Tto inmunosupresor: segunda lnea

*Anti CD 20: Rituximab*Anti CD 20: Rituximab (375 mg/m2/semana x 4 semanas) (375 mg/m2/semana x 4 semanas) esteroides, si falla la primera lesteroides, si falla la primera lnea de tratamiento o esta nea de tratamiento o esta contraindicadacontraindicada

Evidencia: casos clnicos o series cortasNo estudios prospectivosEvidencia limitada pero prometedoraPocos efectos adversosEfectividad del Rituximab solo: No establecidaMayora de los casos asociado a esteroides u otros inmunosupresores

Sperr et al 2007

Meta-anlisis (n=43)Remisiones:79%

Primera lPrimera lnea de tratamiento?nea de tratamiento?Futuro

Otros inmunosupresores

Ciclosporina (200Ciclosporina (200--300 mg/d300 mg/da x 4 semanas) a x 4 semanas) esteroidesesteroidesNiveles terapNiveles teraputicos con monitorizaciuticos con monitorizacin: 200n: 200--400 400 g/dLg/dL

Muy eficaz en pacientes con Enf. Autoinmunes (LES)Tasa de respuesta: ?? (casos clnicos o series muy limitadas)Respuesta en 7-90 dasToxicidad renal o heptica

Inmunoglobulinas

*No se recomienda el uso de Ig a altas dosis para la *No se recomienda el uso de Ig a altas dosis para la erradicacierradicacin del inhibidor. n del inhibidor.

Ig como nico tratamientoDosis convencionales (0,4 mg/kg/da x 5 das 1g/kg/da x 2 dasTasa de respuesta: 10%

Ig asociada a inmunosupresoresDelgado et al: Br J Hamatol 2003: Meta-anlisisCollins et al: Blood 2007: registro UKNo beneficios Asociado a complicacciones tromboemblicas S: en programas de inmunotolerancia

*Sugieren el uso de inmunotolerancia + inmunoabsorci*Sugieren el uso de inmunotolerancia + inmunoabsorcin n en pacientes con hemorragias que comprometan la vida o en pacientes con hemorragias que comprometan la vida o en el en el contexto de estudios clcontexto de estudios clnicosnicos

Protocolos de Inmunotolerancia

Evidencia muy limitada. Estudios preliminaresProtocolo Budapest: FVIII (bajas dosis 30 UI/kg/da x 7 das, 20 UI/kg/d x7d, 15 UI/kg x 7 d) + prednisona + ciclofosfamida

Tasa de respuesta: 90%

Protocolo Bonn-Malmo modificado: FVIII (100 UI/kg/d)+ prednisona + Ig + inmunoabsorcin

Tasa de respuesta: 88% en 14 das

Mujer de 67 aos que acude por epistaxis incoercible

Antecedentes personalesSin inters

Estudio de HemostasiaTTPa 2.6, FVIII 6%Presencia de inhibidor frente al Factor VIII 11 UB

Estudio de procesos subyacentes asociadosSin hallazgos

TRATAMIENTOHemosttico: rFVIIa. Control de la hemorragiaInmunosupresin: primera y segunda lnea: respuesta parcial tratamiento (2 UB).

Evolucin posterior

14 meses despus aparicin de

adenocarcinoma de pncreas.

Caso clnico

Diagnstico del inhibidor

Tratamiento inmunosupresor

Reseccin del tumor

Reaparicin del inhibidor

Caso clnico

Mujer de 26 aos que acude por hematoma extenso en brazo dech y hemorragia vaginal

Antecedentes personalesParto un mes antes sin complicaciones

Estudio de HemostasiaHb 7,2 g/dL, TTPa 3.2, FVIII 1.7%Presencia de inhibidor frente al Factor VIII 37 UB

TRATAMIENTOTransfusin CH

Hemosttico: rFVIIa (120 g/kg/3h) hasta el control de la hemorragia (2 das).

Inmunosupresin: Esteroides (1 mg/kg/da x 3 semanas).

Caso clnico

ErradicaciErradicacin inhibidor n inhibidor en 2 semanasen 2 semanas

Nuevo embarazo 2 aos despus sin desarrollo de inhibidor

Sndrome de von Willebrand adquirido

Desorden extremadamente raro o desconocido?

SVWaSVWa

Sndrome raro

Probablemente infradignosticado

Similar a la EVW hereditariaCuadro clnico y severidad

Pruebas de laboratorioPacientes adultos sin historia previa personal o familiar de

ditesis hemorrgica

Asociada a mltiples procesos Clnica expresin de alteracin en hemostasia primaria:

Hemorragias mucocutneas o gastrointestinales (o ambas) La mayora asintomticos: con hemorragias en relacin

con traumatismos, cirugas, procedimientos invasivos etc

Federici et al: J Thromb Haemost 2008

SVWaSVWa

Prevalencia desconocida: No estudios epidemiolgicos

Simone et al 1968: primer caso nio con LES Publicados > 300 casos

Mohri et al 1998:260 pacientes con Enf. Hematolgicas: 10% SVWa

Registro internacional 2000: 186 pacientes

Federici et al: Thromb Haemost 2000

SVWa: Etiopatogenia y clasificacin

EtiopatogeniaEtiopatogenia ClasificaciClasificacinn TratamientoTratamiento

Hipotiroidismo

Valproico

Tipo 1 Defecto sntesis FVW

Enf. Hematolgicas

Tumores slidos

Tipo 1 2 Adsorcin de FVW clulas tumorales

S. Mieloproliferativos Tipo 2 Protelisis FVW( actividad proteasas

plaquetarias, calpanas)

E. Cardiovasculares

Estenosis artica

Tipo 1 Cambio conformacional del FVW por

stress circulatorio suceptibilidad de

protelisis del FVW por ADAMTS13

LupusLupusGMB IgG, IgMGMB IgG, IgM

Tipo 1 Tipo 1 22 Autoanticuerpo: Autoanticuerpo: IgG IgG y IgMy IgMAc dirigidos contra los dominios Ac dirigidos contra los dominios funcionales y no funcionales del funcionales y no funcionales del FVWFVW Complejos AgComplejos Ag--Ac que son Ac que son rrpidamente aclarados SREpidamente aclarados SRE

Sucker et al: Acta Haematologica 2009

Tiempo hemorragia

Prolongado

RIPA

TP N

TTPA

FVIII N

FVW: Ag

FVW: RCo o Ausencia de actividad

FVW: BC o Ausencia de actividad

FVW: multimrico

N prdida de elementos

de alto peso (IgM)

Diagnstico SVWa: Lupus v GMB

Ausencia de inhibidor contra el FVIII

Inhibicin del FVW:RCo: mezcla PPP-N + PPP-P

Detectable en el LupusNo detectable en la GMB

Aclaramiento rpido de los multmeros del FVW.

Respuesta a corticoesteroidesSI en LupusNO GMB

Sucker et al: Acta Haematologica 2009

Tratamiento Tratamiento InmunosupresorInmunosupresor

SVWa: Tratamiento

Tratamiento hemostTratamiento hemosttico:tico:AntihemorrAntihemorrgicogico

Tratamiento de la Enf. Subyacente (excepto GMB)Tratamiento de la Enf. Subyacente (excepto GMB)

Eficacia limitada:Efecto transitorioDDAVPConcentrado FVIII/FVW

Eficaz: rFVIIa (H. graves o refractarias)

Corticosteroides: LES

Anti-CD20: Ineficaz GMBMelfaln + prednisona + anti-CD20: Ineficaz

Inmunobglobulinas: eficaces InmunoadsorcinFederici AB: J Throm Haemost 2008

Mazoyer et al: Br J Haemat 2008

Varn de 71 aos que acude para revascularizacin miocrdicangor y anemia crnica

Antecedentes personalesIAM 1999 y 2004H. Digestiva 2002 Hb 5.4 g/dLNo datos de angiodisplasia intestinalDiagnosticado de polimialgia reumtica

Pruebas diagnsticasHb 8,9 g/dLCM IgG K: 1860 mg/dLMO: normal

TratamientoPrednisona 20 mg

Caso clnico

PFA COL/ADPPFA COL/EPI

TO: > 300 seg

TO: > 300 seg

RIPA 1.5 mg/mL

22%

TP N

TTPA 2.01

FVIII 16 %

FVW: Ag 8,55 U/dL

FVW: RCo 3,3 U/dL

FVW: BC 9 U/dL

Inhibidor FVIII negativo

Estudios mezclas no se detectinhibicin FVW RCo

DAKO A0082

1/16 1/4 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/1 1/4

PP 1

PP 1: Plasma paciente: 10060037/04

PN: ELF (11/05)

HP: Haemate P 1U/mL

EVW 3+aloAc

PN

DAKO A0082

Pool 1.06 HP 1/1 1/2 HP 1/1 1/2 HP 1/1 1/2 HP 1/1 1/2 HP HP 1 U Pool 1.06 1 U Pool 1.06 1 U Pool 1.06 1 U Pool 3.05 1 U 1 U

24.03.06

PN 11.05 PN 10.05 PN 11.05

N 0 30 60 2h 4h 6h 8h 12h 24h 2A N N

Tras infusin concentrado

de FVIII y FVW

Sndrome de von Willebrand.

Mecanismo inmune.

N 0 1 2 3 4 5 2A N

Semanas tras administracin de

cuatro dosis semanales de

375 g de anti CD20


Mecanismo inmune.

N 0 7 14 21 28 2A

Dias tras administracin

una dosis de IgIV


Mecanismo inmune.

Agradecimientos

Dr Batlle

Pilar EcheverraTeresa IglesiasPilar GestalJulia Carnero

Almudena PrezEster Loursngela Rodrguez Trillo

Joana Costa Pinto

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