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ARTÍCULO DE ACTUALIZACIÓN Cuad. Cir. 2004; 18: 83-90

Anticoagulantes: Farmacología, mecanismos deacción y usos clínicos

Carlos Trejo I.

RESUMEN

El tratamiento anticoagulante es una indicación frecuente en clínica, tanto en el área médicacomo en la quirúrgica. La presente es una revisión de la literatura internacional sobre los agentesanticoagulantes que con mayor frecuencia se utilizan en nuestro medio. Se enfatiza en los aspectosprácticos de esta terapia aclarando las indicaciones, las ventajas, las principales precauciones y elmanejo de los efectos adversos de la heparina no fraccionada, las heparinas de bajo peso moleculary los anticoagulantes cumarínicos. (Palabras claves/Key words: Tratamiento anticoagulante/Anticoagulant treatment; Heparina no fraccionada/Unfraccionated heparin; Heparina de bajo pesomolecular/Low-molecular-weight heparin; Anticoagulantes orales/Oral anticoagulants).

Servicio de Medicina Interna, Hospital Base de Osorno.

INTRODUCCIÓN

Los anticoagulantes son un grupo de sustanciasde distinta naturaleza química relacionados por suefecto biológico. Se pueden dividir en:

Anticoagulantes de acción directa: aquellosque por sí solos son capaces de inhibir lacascada de la coagulación. Ejemplos: inhibidoresdirectos de trombina (hirudina, argatroban).

Anticoagulantes de acción indirecta:aquellos que mediante su interacción con otrasproteínas o actuando en otras vías metabólicas,alteran el funcionamiento de la cascada de lacoagulación. Ejemplos: inhibidores mediados porantitrombina III (heparina no fraccionada,heparinas de bajo peso molecular, danaparoidesódico); inhibidores de la síntesis de factores decoagulación (derivados del dicumarol).

Pueden administrarse por vía parenteral(subcutánea o endovenosa) para inducir unestado hipocoagulante en forma rápida. Enclínica esta ruta se usa, habitualmente, por cortosperíodos de tiempo. Cuando se administran por

vía oral el efecto anticoagulante, es de lentainstalación. En general, esta vía es utilizada enlos tratamientos de mantención.

HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF)Es una mezcla de glicosaminoglicanos

extraída del cerdo o bovino, con un variablenúmero de residuos que les dan cargasnegativas. Existen formas comerciales con pesosmoleculares entre 5 y 30 kd (media 15 kd).

Mecanismo de acciónSe une a antitrombina III (ATIII), produciendo

un cambio conformacional que aumenta lacapacidad inhibitoria de esta enzima sobre losfactores de coagulación: trombina, Xa y IXa. Paraque la inactivación de trombina sea aceleradadebe formarse un complejo terciario de ATIII +heparina + trombina. El factor Xa sólo requiere delcambio conformacional.

La limitación biológica de la reacción estádeterminada por la incapacidad del complejoATIII+heparina de inhibir al factor Xa y a la trombinaque ya están unidas al coágulo (Figura 1).

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FarmacocinéticaLa vida media de la heparina depende del

tamaño de las moléculas y de la dosisadministrada.

Su depuración ocurre por depolimerizaciónintracelular, siendo las moléculas más grandeslas que más rápido se depuran. El sistema essaturable, de modo que una dosis de 100 UI/kgen bolo e.v. es depurada en 1 hora, mientras unade 25 UI/ kg sólo en media hora.

Sus cargas negativas la unen de formainespecífica a diversas proteínas plasmáticas(vitronectina, fibronectina, lipoproteínas,fibrinógeno, factor plaquetario 4 [PAF4], factorvon Willebrand), lo que reduce el número demoléculas de heparina disponibles paracombinarse con ATIII. La concentración de estasproteínas ligadoras inespecíficas es variable deuna persona a otra. Este hecho explica lavariabilidad del efecto anticoagulante obtenido adosis iguales en personas diferentes.

Control de terapiaLas limitaciones farmacocinéticas expuestas

obligan a realizar un control estricto de la terapia,para evitar la sobre o subdosificación. Esto esválido cuando la heparina es utilizada a dosisterapéuticas, buscando anticoagulación inmediata.Cuando se utiliza a dosis bajas, como prevenciónde tromboembolismo venoso, no se requiere decontrol.

Se pueden monitorizar directamente losniveles plasmáticos de heparina por titulación conprotamina o midiendo la actividad anti-Xa delsuero heparinizado. Si se utilizan estas técnicasse recomienda mantener niveles plasmáticos de

0,2 a 0,4 UI/ml con la primera, y de 0,3 a 0,6 UI/ml con la segunda.

En clínica lo más frecuente es utilizar untest de coagulación funcional, como el TTPa, quemide los 3 factores inhibidos. Esto último debeacompañarse de la estandarización del TTPa porel laboratorio local, ya que los diferentes tipos dereactantes y equipos de medición disponibles,arrojan diferentes tiempos de TTPa para unamisma concentración plasmática de heparina.

El concepto “resistencia a la heparina” seemplea para designar a aquellos casos en que,pese a dosis crecientes de heparina, no seobserva la esperada prolongación del TTPa oésta es insignificante. En dichos casos lo másrecomendable es solicitar la medición de losniveles de heparina, antes de seguir subiendo lasdosis.

Reacciones adversas1. Asociadas a sobredosis: Sangrado. Si el

sangrado es leve basta con suspender lainfusión por 1 hora, y reiniciar con una dosismás baja. Si esta complicación amenaza lavida, puede usarse el antagonista Sulfato deProtamina (1 mg neutraliza 100 UI deheparina). El cálculo de la dosis deprotamina requerida para antagonizar todala heparina administrada, puede efectuarsesumando el total pasado en 1 hora, más lamitad de la dosis de la hora previa, más uncuarto de la dosis pasada 3 horas antes.Ejemplo: Para una infusión de 1500 U/horael cálculo es: 1500UI+750UI+ 375UI=2625UI de heparina a neutralizar =26,25mg de protamina a pasar e.v. en 30 a 60 min.Los diabéticos en tratamiento con insulinaNPH[lenta] pueden presentar anafilaxia.

2. Asociadas a uso prolongado: Osteoporosis.La heparina induce reabsorción óseaacelerada. En general se observa luego de3 meses de uso.

3. Asociadas a formación de complejosinmunes: Síndrome de trombocitopenia /trombosis y necrosis cutánea por heparina.La unión de heparina con el factorplaquetario 4 (PAF4) puede inducir laformación de autoanticuerpos. Loscomplejos inmunes (PAF4-heparina-IgG),son capaces de activar a las plaquetasprovocando un estado de hiper-coagulabilidad paradójico, con consumoplaquetario (trombocitopenia), y coagulaciónintravascular (trombosis y necrosis cutánea

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por isquemia). El cuadro se desarrolla luegode 5 días de tratamiento con heparina enhasta el 5% de los pacientes, y puedeevitarse acortando el tiempo de su utilizaciónal imbricar precozmente la infusión deheparina con los anticoagulantes orales.

4. Asociada a impurezas en la mezcla:Urticaria.

Vías de administración-posologíaCuando la heparina no fraccionada se usa

a dosis terapéuticas, se recomienda la víaendovenosa continua con bomba de infusión. Eneste caso la posología debe ser ajustada segúnel peso del paciente iniciando con un bolo e.v.de 80 UI/kg de peso, y luego con la infusióncontinua de heparina a 18 UI/kg/hora.

La dosis a infundir debe corregirseperiódicamente, ya sea directa (nivelesplasmáticos) o indirectamente (TTPa), de modoque el paciente mantenga un nivel deanticoagulación dentro del rango terapéutico.Cada centro debe confeccionar nomogramas decorrección de dosis ajustados a sus valores deTTPa estandarizados, que faciliten el uso delmedicamento. Los controles se realizan aintervalos de 6 horas, que corresponde al tiemporequerido por la infusión para alcanzar un estadode cinética estable.

Cuando la heparina es usada a dosisprofilácticas se recomienda la vía subcutánea,con intervalos de administración de 8 a 12 horas,debido a que la absorción es mucho más lentaque cuando se usa por vía endovenosa. En estasituación no se requiere de control de laboratorio.

Usos clínicosPueden usarse en la prevención o el

tratamiento de cuadros trombóticos.Prevención de tromboembolismo venoso:

1. En patologías médicas con factores deriesgo de complicación con trombosisvenosa (TVP) como cáncer, insuficienciacardíaca, enfermedad pulmonar crónicasevera, infarto agudo al miocardio,accidente vascular encefálico con paresia oparálisis, y en los enfermos postrados. Enestos casos se recomienda usar dosis de5000UI c/12 horas vía subcutánea.

2. En los pacientes con cirugía general con osin factores de riesgo, y aquellos con cirugíaginecológica o urológica sin factores deriesgo de TVP, también se recomiendan5000UI c/12 horas vía subcutánea.

3. En los pacientes con cirugía ginecológica ourológica que tienen factores de riesgo dedesarrollar TVP (cáncer), se recomiendan5000UI c/12 horas vía subcutánea asociadoa métodos de prevención mecánicos(compresión neumática intermitente deextremidades o vendaje elástico).Los pacientes con cirugía ortopédica mayor(prótesis de cadera, prótesis de rodilla ofractura de cadera), tienen una probabilidadde complicación con TVP significativamentemayor, aun en ausencia de los factores deriesgo ya citados. Estos pacientes debenser protegidos con heparina de bajo pesomolecular, ya que el uso de la heparina nofraccionada, aun con medidas físicasasociadas, no reduce en forma importantela ocurrencia de TVP.

Tratamiento de enfermedadestromboembólicas:

1. En la TVP se recomienda la infusióncontinua de heparina para alcanzar unTTPa equivalente a niveles de heparina de0,2 a 0,4UI/ml o de 0,3 a 0,6UI/ml,dependiendo si se usa la titulación conprotamina o la actividad anti-Xarespectivamente.

2. En la embolia pulmonar aguda también serecomienda la infusión continua conheparina, para alcanzar un TTPaequivalente a los niveles plasmáticosseñalados para la TVP.

3. En la insuficiencia arterial aguda deextremidades (embolia o trombosis), serecomienda la infusión continua con heparinacon igual meta de TTPa que en la TVP.

4. En la prevención de embolización sistémicaen el período pericardioversión de laarritmia completa por fibrilación auricular odel flutter auricular, se recomienda tambiénla infusión continua con igual meta de TTPaque para la TVP.

5. En la angina inestable, se recomienda lainfusión continua con heparina paraalcanzar un TTPa equivalente a los mismosniveles plasmáticos que en la TVP.

HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM)

La depolimerización química o enzimática dela heparina no fraccionada produce moléculasmás pequeñas con pesos moleculares entre 1 y10kd (media kd), denominadas heparinas de bajo

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peso molecular. Dependiendo de la técnica dedepolimerización (fraccionamiento) utilizada, seobtienen distintos tipos de HBPM, cuyas propiedadesfarmacocinéticas son también distintas.

Mecanismo de acciónTal como la heparina no fraccionada (HNF),

aceleran la inhibición del factor Xa y la trombinapor ATIII, con la que forman un complejo. Sinembargo, se diferencian en que las HBPM inhibenmás al factor Xa que a la trombina (relación deinactivación Xa: trombina de 4:1 a 2:1).

El complejo HBPM+ATIII, al igual que elcomplejo HNF+ATIII, tampoco puede inhibir alfactor Xa que ya está unido al coágulo (Figura 2).

Control de terapiaLa inhibición del factor Xa por las HBPM

induce cambios muy discretos en el TTPa, por loque este test no sirve para el control. Por su buenay predecible relación dosis respuesta no requierende monitorización, salvo en nefrópatas, en los quese puede determinar su actividad anti-Xa.

Vías de administración-posologíaSe usan por vía subcutánea, tanto en la

profilaxis como en el tratamiento de enfermedadestromboembólicas. Las dosis dependen del tipoespecífico de HBPM escogida (dalteparina,enoxaparina, etc.) por lo que debe consultarse laposología recomendada para cada una.

Usos clínicosComo se señaló, pueden usarse en la

prevención o el tratamiento de las enfermedadestromboembólicas. Su efecto anticoagulante adosis terapéuticas es inmediato.

Prevención de tromboembolismo venoso:1. Tienen similar eficacia que la HNF para

prevenir el tromboembolismo en lospacientes con patologías médicas deriesgo, postquirúrgicos de cirugía general ode cirugía ginecológica no oncológica ourológica. En estos casos pueden utilizarsea dosis profilácticas como única medida,incluso en los pacientes con cirugíaurológica que tienen factores de riesgo.

2. En los pacientes con cirugía ginecológicaoncológica, se recomienda usar dosis altasde HBPM.

3. En los pacientes con cirugía ortopédicamayor (prótesis de cadera o rodilla, fracturade cadera), el ideal es utilizar las HBPM endosis profilácticas, ya que han demostradomayor eficacia en la prevención de la TVP,que la HNF con o sin medidas mecánicas.En estos casos se recomienda mantener laprofilaxis por 7 a 10 días.

Tratamiento de enfermedadestromboembólicas:

1. La evidencia actualmente disponible indicaque su efectividad es similar a la de la HNFen el tratamiento de la angina inestabley de la TVP. Incluso se ha demostradoque la enoxaparina es mejor que la HNFen el manejo de la angina inestable.Probablemente sean igualmente efectivaspara el tratamiento de la embolia pulmonar.

FarmacocinéticaAl ser más pequeñas que la heparina no

fraccionada, las HBPM se unen menos a células,depurándose más lento, se absorben mejor porvía subcutánea y su unión a proteínasplasmáticas diferentes a ATIII es menor. Loanterior permite:- Una mejor relación dosis:respuesta. Es

decir un efecto anticoagulante equivalentea igual dosis, en personas diferentes.

- La administración 1 ó 2 veces al día sinnecesidad de control de laboratorio.

- Un tratamiento ambulatorio seguro depacientes con TVP no complicada.Otras ventajas son:

- Producen menos síndrome de trombocitopenia/trombosis y necrosis cutánea por heparina.

- Probablemente producen menos osteoporosis.- Probablemente producen menos sangrado.

(Unión débil)

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2. Como se señaló previamente, las dosis autilizar en dichas patologías dependen deltipo de HBPM, ya que a diferencia de lasHNF, estas drogas no son intercambiables.

ANTICOAGULANTES ORALES (ACO)Son un grupo de medicamentos anti-

coagulantes que deben su denominacióngenérica a la excelente biodisponibilidad quetienen cuando se administran por vía oral. Losmás utilizados son la warfarina y el acenocumarol(Neo-sintrom®), ambos derivados del dicumarol.

Mecanismo de acciónInhiben el ciclo de interconversión de la

vitamina K desde su forma oxidada a la reducida.La vitamina K (vit K) reducida es el cofactor

esencial para la síntesis hepática de lasdenominadas proteínas vitamina-K dependientes.Estas incluyen a factores de coagulación(protrombina, VII, IX, X) y también a proteínasanticoagulantes (proteína C, proteína S y ATIII). LosACOs inducen síntesis defectuosa de todas lasproteínas vit K dependientes. Sin embargo, se hademostrado que su efecto anticoagulante se debeprincipalmente a la disminución de los nivelesplasmáticos de protrombina funcional (Figura 3).

La vit K también puede ser reducida por unavía alterna dependiente de NADH. Esta vía noes inhibida por los ACOs, y opera con nivelesplasmáticos de vit K muy altos. Lo anterior explicapor qué los pacientes con suplementos de estavitamina (ej. nutrición parenteral), se hacen“refractarios” a los ACOs (Figura 4).

FarmacocinéticaSu buena solubilidad en lípidos les permite

ser absorbidos rápida y completamente desde eltubo digestivo, y explica por qué son capaces detraspasar la barrera placentaria. El acenocumaroltiene una vida media de 9 horas, y la warfarinade 36 horas. En el plasma circulan unidos aalbúmina en un 98%, de la cual se liberan paraentrar a los hepatocitos, donde alteran la síntesisde proteínas y son metabolizados (por oxidación).Los residuos se eliminan por vía renal.

Numerosos fármacos interaccionan con losACOs, alterando su absorción (colestiramina), osu metabolismo hepático (retardan elmetabolismo: amiodarona, fenilbutazona,metronidazol, cotrimoxazol, cimetidina,omeprazol; aceleran el metabolismo: fenobarbital,carbamazepina, rifampicina, griseofulvina). Otrosfármacos interactúan con farmacodinamia de losACO, potenciando su efecto anticoagulante:AINEs (antiplaquetarios); antibióticos amplioespectro (reducen la producción de vit K por lasbacterias intestinales); tiroxina (aumenta elcatabolismo de los factores de coagulación).

Las enfermedades también pueden modificar larespuesta a los ACO: en la pancreatitis crónica y elsíndrome de mal absorción se reduce la absorciónde vit K desde los alimentos; la fiebre y elhipertiroidismo aumentan el catabolismo de losfactores de coagulación; en el daño hepático crónicola síntesis de factores de coagulación está disminuida.

Control de terapiaAl igual que con la HNF se pueden

determinar los niveles plasmáticos del fármaco,

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pero se ha vuelto común controlar la terapia conun test funcional como el tiempo de protrombina(TP), en lugar de utilizar las engorrosas técnicasde cuantificación de niveles plasmáticos.

El TP tiene la ventaja de evaluar elfuncionamiento de 3 de los 4 factores inhibidos[VII, X y protrombina] de forma precisa, sinembargo tiene la desventaja de arrojar resultadosvariables dependiendo de ciertos factores técnicos(tipos de reactantes, tipos de sistemas demedición, etc.). Por lo anterior cada laboratoriodebe realizar una corrección de estos factores almomento de informar el TP de un paciente entratamiento con ACO. El resultado de estacorrección se expresa como un valor de INR(International Normalized Ratio), que correspondeal TP corregido.

El nivel de INR terapéutico para la mayoríade las enfermedades que requieren tratamientoanticoagulante, es entre 2,0 y 3,0. Lasexcepciones son el síndrome antifosfolípidos (2,5-3,5) o las válvulas cardíacas protésicas mecánicas(2,5-3,5 en las válvulas de balón, disco, o de 2velos, salvo aquellas en posición aórtica).

Reacciones adversasPueden provocar alopecia y malformaciones

congénitas.Una de las reacciones adversas más

temida es la llamada necrosis cutánea por ACOs.Esta complicación ocurre habitualmente luego de3 a 8 días de uso. Se explica por el efecto quetiene el uso de altas dosis de carga (2 a 3 tabletas/día) al iniciar la terapia, sobre las proteínasanticoagulantes vitamina K-dependientes (proteínaC), que tienen una menor vida media que losfactores de la coagulación. Lo anterior provoca unestado de hipercoagulabilidad paradójico contrombosis de los vasos pequeños y necrosiscutánea por isquemia (Figura 5).

Esquema de manejo del paciente conun INR elevado.

• INR menor a 5,0, sin sangrado queamenace la vida. Se recomiendasuspender el ACO y controlar el INR en 2a 3 días. Debe ajustarse la terapia alreiniciar el fármaco.

• INR entre 5,0 y 9,0, sin sangrado queamenace la vida. Se recomiendasuspender el ACO y administrar 1 a 2,5mg de vit K oral por 1 vez, controlando elINR al día siguiente. Se puede repetir ladosis de vit K si el INR es mayor a 5,0.

• INR entre 9,0 y 20,0, sin sangrado queamenace la vida. Se recomiendasuspender el ACO y administrar 3 a 5 mgde vit K oral por 1 vez. El INR debecontrolarse al día siguiente, y se puederepetir dosis de vit K si el INR es mayor a5,0.

• INR mayor a 20,0 o en caso de sangradoque amenace la vida. Se recomiendasuspender el ACO y administrar 10 mg devit K por infusión endovenosa en 30minutos (porque puede provocaranafilaxia), más plasma fresco congeladoen dosis de 5 a 8 ml/kg. El paciente debeser controlado a las 12 horas. Si elsangrado persiste o si el INR se mantienesobre 20, las medidas pueden repetirse.

Para evitar esta reacción adversa serecomienda iniciar la terapia con dosis bajas deACO (1 tableta/día) e imbricarlos con heparina.Así, si se induce el estado hipercoagulanteparadójico, éste será de menor magnitud y elpaciente estará anticoagulado por un mecanismodiferente con la heparina.

Otra complicación del tratamiento con ACOses el sangrado. Esta reacción adversa serelaciona tanto con el efecto anticoagulantealcanzado, como con factores “predisponentes”del paciente. Así, se ha logrado determinar quecon un INR superior a 5, la posibilidad desangrado aumenta de forma drástica. Por otrolado, una hemorragia con un INR inferior a 3, sedebe generalmente a una lesión estructuralsangrante no diagnosticada (úlcera péptica,cáncer gástrico o del colon, cáncer vesical,bronquiectasias, cáncer bronquial, etc.).

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Usos clínicosSe pueden usar en prevención secundaria

o en el tratamiento de la TVP y la emboliapulmonar.

En pacientes con arritmias cardíacas(arritmia completa por fibrilación auricular o flutterauricular) o con válvulas cardíacas mecánicas seusa para prevenir la embolización sistémica. Ladosis del ACO debe ajustarse según el INR, porlas variaciones del efecto anticoagulante obtenidoen un mismo paciente (enfermedades asociadas,interacción con otros fármacos, etc.). Por loanterior, la indicación del tratamiento con ACOs,debe ser individualizada, ya que el riesgo desangrado y el beneficio obtenido de la terapia,dependen del estricto seguimiento de la pauta dedosificación señalada por el especialista.

CONCLUSIÓN

La indicación de tratamiento anticoagulantees un desafío para el médico. Usado oportuna-mente y con precaución puede aportar grandesbeneficios al paciente. En los casos máscomplejos influirá en la sobrevida del enfermo, yen otros, determinará si su postoperatorio cursasin incidentes, o se transforma en una larga ytórpida hospitalización.

La adecuada consideración de los factoresindividuales que influencian el equilibrio riesgo/beneficio de la terapia, hará que el médicooptimice su indicación de tratamientoanticoagulante. De esta forma aprovechará almáximo sus beneficios y reducirá sus riesgos almínimo tolerable.

AGRADECIMIENTOS

Agradecimientos a Drs. Ricardo Silva V,Eduardo Garcés F, Alvaro León R, VerónicaRiesco y Sr. Alejandro López A. (Centro Saval).

Debe adecuarse al riesgo embólico delpaciente. Las alternativas son:

• Suspender el ACO 4 a 5 días antes de lacirugía y reemplazarlo con heparina nofraccionada 5.000 UI c/8-12 horas o condosis profilácticas de HBPM ambas porvía subcutánea. Se debe administrar laúltima dosis la noche antes de cirugía yplanificar la operación a primera hora deldía siguiente. Se recomienda reiniciar laHNF o la HBPM a las 6 a 8 horas delpostoperatorio, con iguales dosis y por lamisma vía. El ACO se administrarácuando el paciente pueda comer,imbricándolo 4 a 5 días con HNF o HBPMsubcutánea.

• Disminuir el ACO 4 a 5 días antes de lacirugía, ajustando las dosis para operarcon un INR entre 1,3 y 1,5. Iniciar la HNFo HBPM en dosis profilácticas a las 6 a 8horas del postoperatorio, también por víasubcutánea. El ACO se administrarácuando el paciente pueda comer,imbricándolo 4 a 5 días con heparinasubcutánea.

• Suspender el ACO 4 a 5 días antes de lacirugía y reemplazarlo con HNF eninfusión continua endovenosa o conHBPM, ambas a dosis terapéuticas. Encaso de usar HNF la infusión debesuspenderse 5 horas antes de la cirugía,y con las HBPM se debe administrar laúltima dosis 24 horas antes de la cirugía.Se recomienda iniciar la HNF o la HBPMen dosis profiláctica a las 6 a 8 horas delpostoperatorio. El ACO se administrarácuando el paciente pueda comer,imbricándolo 4 a 5 días con la heparinasubcutánea.

Esquema de manejo del paciente entratamiento con ACO que requiere cirugía.

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