Hepatitis Autoinmune: Retos Diagnósticos y Terapéuticos...Introducción: Clínica • Ambos sexos...
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Hepatitis Autoinmune: Retos Diagnósticos y Terapéuticos
Maria Carlota Londoño, MD Servicio de Hepatología Hospital Clínic Barcelona
Introducción: Epidemiología
• Prevalencia 16-18 casos/100.000 habitantes en Europa. • Incidencia en aumento
Jepsen et al. Dig Dis 2015
Introducción: Clínica
• Ambos sexos (3:1)
• Cualquier edad con distribución bimodal (pubertad y entre la 4-6ta década de la vida)
• El diagnostico debe sospecharse en cualquier paciente (fundamentalmente si es mujer) con enfermedad hepática, aumento de los niveles de IgG y presencia de otra enfermedad autoinmune.
EASL guidelines. J Hepatol 2015
Introducción: Patogénesis
Agente externo
Alteración del Sistema Inmune
Susceptibilidad genética
Virus Microbiota Fármacos Postparto
Liberal et al. Best Practice & Research Clinical Gastorenterology 2011 Oo et al. Hepatol Int 2010
Manns et al. Hepatology 2010 Lin et al. Int J Exp Clin Pathol 2015
Introducción: Patogénesis
Lin et al. Int J Exp Clin Pathol 2015
Disbiosis Secuenciación por 16S
Diagnóstico: Analítico
Aumento de transaminasas Elevación de IgG Anticuerpos anti-
tisulares
-85% de los pacientes -Límite superior de lo normal -Caída con respuesta al tratamiento
Marcador de la enfermedad ANA, ASMA75% Inmunofluorescencia 1:40
Floreani et al. Aliment Pharmacol Ther 2006 Vergani et al. J Hepatol 2004
Diagnóstico: Histología
Diagnóstico
Parámetro Resultado Sexo Mujer (+2)
Cociente FA/ALT >3 (-2) 1,5-3 (0) <1,5 (+2)
Gammaglobulina >2 (+3) 1,5-2 (+2) 1-1,5 (+1) <1 (0)
Autoanticuerpos (ANA, ASMA, antiLKM) <1:80 (+3) 1:80 (+2) 1:40 (+1) <1:40 (0)
AMA Negativo (0) / Positivo (-4)
Marcadores hepatitis vírica Positivo (-3) / Negativo (+3)
Fármacos hepatotóxicos Si (-4) / No (+1)
Consumo enol Si (-2) / No (+2)
Factores genéticos (HLA DR3,4) Si (+1)
Otra enfermedad AI Si (+2)
Respuesta al tratamiento Completa (+2) Recaida (+3)
Otro autoanticuerpo Si (+2)
Histología Hepatitis interfase (+3) Infiltrado linfoplasmocitario (+1) Rosetas (+1) Ninguno (-5) Biliares (-3)
HAI segura >15 / >17 puntos HAI probable entre 10 y 15 / 12 y 17 puntos
J Hepatol 1999; 31:929-38
Diagnóstico
0 1 2
ANA, ASMA Negativo 1:40 ; 1:80 >1:80
IgG Normal >Normal >1,5 LSN
Histología - Compatible Típica
Hepatitis virales Sí No
Czaja et al. Hepatology 2008
6 puntos: Probable >7 puntos: Definitivo
Diagnóstico
Vergani et al. Nat Rev Dis Primers Gatselis et al. Dig Dis Liver 2010
Czaja et al. Gastroenterology 2011
Criterios revisados vs. simplificados?
Concordancia de 79% Revisados menos diagnosticos probables Empezar por el simplificado y revisar los
probables o no diagnosticos
Diagnóstico
Vergani et al. Nat Rev dis Primers 2018
S32%
S16%
S1%
Precisión 57-61%
ANA+ASMA E91%
VPP 97% Precisión74%
E98%
Diagnóstico
Taubert et al. EASL 2018
Training set
Validation set
0
20
40
60
80
100
Sensitivity Specificity Accuracy
HIP1RANA≥1:80 AML≥1:80 SLALKM≥1:40
ns
*
* *
* *
*
0
20
40
60
80
100
Sensitivity Specificity Accuracy
HIP1RANA≥1:80 AML≥1:80 SLALKM≥1:40 * *
* *
* *
Anti-HIP1R (arrays de proteínas)
Sebode et al. Int J Mol Sci 2017
Escenario Características
DILI sobre HAI Si no se identifica fármaco HAI agresiva HAI aumento de IgG junto con transaminasas
HAI inducida por fármacos Conincide la ingesta de fármaco y HAI
Segundo DILI enmascara recaida de HAI
Raro Historia de ingesta repetida de fármacos
DILI crónico que simula HAI Consumo crónico del fármaco causal (analgesia) Cirrosis favorece HAI
DILI inmuno-mediado DILI + Ac + Infiltrado inmune biopsia A favor de HAI curso fluctuante, recaida tras retirada de corticoides Requiere monitorización
Reto: DILI y Hepatitis Autoinmune
deLemos et al. Semin Liver Dis 2014
Reto: DILI y Hepatitis Autoinmune
DILI y Hepatitis Autoinmune
• Periodo de latencia > 3 meses de la exposición
• Afectación de otros órganos
• Marcadores de autoinmunidad
• Típico: estatinas, diclofenac, hidralazina, metildopa, minocilcina,
nitrofurantoina
• Mejoría lenta con la retirada del fármaco
• Mejoría espectacular con corticoides que generalmente se pueden retirar
en 1-6 meses sin recaída
de Boer et al. Clin Grastroenterol Hepatol 2017
88 patients del DILIN con DILI por NTF, MNC, HDZ, AMD Ac, IgG, estudio genético (n=51), biopsia (n=21)
No diferencias en prevalencia de HLA-DRB1*03:01 o HLA
DRB1*04:01
Interfase en 100%, plasmáticas 69%, rosetas 77%
Reto: DILI y Hepatitis Autoinmune
Suzuki et al. Hepatology 2011
35 DILI, 28 HAI, 7 DILI-AI análisis histológico por 4 patólogos
Histología HAI DILI
Inflamación portal ≥ 2 *
Infiltrado linfocitos *hc
Infiltrado eosinófilos *
Colestasis canalicular *hc *c
Iniltrado células plasmáticas *
Rosetas *
Fibrosis ≥1 *
Neutrófilos *c
Colestasis hepatocelular *c
Necrosis focal *
Reto: DILI y Hepatitis Autoinmune
7 pacientes con DILI-AI No se diferenciaron por biopsia
Tratamiento
• Objetivo: Lograr la remisión de la enfermedad y prevenir la progresión de la fibrosis
• Remisión: Normalización bioquímica e histológica
• Controles de por vida.
• Tratamiento prolongado al menos 3 años después de lograr la remisión
EASL guidelines. J Hepatol 2015
Tratamiento
EASL guidelines. J Hepatol 2015 Lamers et al. J Hepatol 2010
CORTICOIDES (prednisona vs. budesonida)
CORTICOIDES Y
AZATIOPRINA
vs
Eficacia similar Respuesta en más del 80% de pacientes
Mortalidad del 6-7% Depende del paciente (EAs a corticoides)
Hübener et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2017
Reto: Tratamiento de Segunda Línea
6- MERCAPTOPURINA
Hübener et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2017
Reto: Tratamiento de Segunda Línea
Grupo I: respuesta a tratamiento convencional, EAs Grupo II: respuesta insuficiente
92 94
69
34
57
73
0
20
40
60
80
100
MMF Tacrolimus All
Group I
Group II
Resp
onse
(%)
p=0.029
Efe et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2017
Reto: Tratamiento de Segunda Línea
Weiler-Normann C et al. J. Hepatol. 2013; 58: 529
Reto: Tratamiento de Segunda Línea
Infliximab
Reto: Tratamiento de Segunda Línea
Than et al. EASL 2018
22 pacientes de Inglaterra, Alemania y Canadá Retrospectivo Tratamiento con Rituximab Respuesta bioquímica a las 24 semanas post-tratamiento Reducción de prednisona
Mejoría de transaminasas y albúmina No impacto en bilirrubina o INR
Reto: Tratamiento de Segunda Línea
Lim et al. Hepatology 2018
Reto: Tratamiento de Segunda Línea
Clinicaltrials.gov
• VYA736 Inhibidor de BAFF • JKB122 Antagonista de TLR-4
Conclusiones
• La hepatitis autoinmune es cada vez más frecuente. • Tiene un amplio rango de presentación. • Se debe sospechar en todo paciente con aumento de las
transaminasas y elevación de Ig. • Difícil de diagnosticar en el contexto de DILI • La respuesta al tratamiento es buena en la mayoría de los
casos pero generalmente debe mantenerse de por vida. • Existe poca evidencia para el tratamiento de segunda línea. • Los nuevos fármacos en investigación podrían tener un papel
en los pacientes sin respuesta al tratamiento habitual.