Hepatitis crónica_1.docx

[ ] 18 de octubre de 2012

Profesor: Dr. Miguel Arturo

gastroenterología

Elaborado por:

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NAYARITUNIDAD ACADÉMICA DE MEDICINA

[ ] Hepatitis Crónica

HEPATITIS CRÓNICAS

INTRODUCCIÓN La Hepatitis crónica se caracteriza por tener una evolución de más de seis meses y presentar remisiones. En el 90% de los casos el agente etiológico son virus, específicamente el virus B, C y D. La importancia de la Hepatitis crónica reside en que evoluciona a fibrosis (cirrosis).

DEFINICIÓN La Hepatitis crónica es una enfermedad que se caracteriza por inflamación hepática persistente y necrosis del tejido hepático de diferente etiología por más de seis meses y con remisiones espontáneas. “El termino hepatitis crónica viral es usado para describir necrosis e inflamación, usualmente con fibrosis, que dura más de 6 meses, y es causada por HBV, HCV, o HBV-HDV”.

CLASIFICACIÓN DE LAS HEPATITIS CRÓNICAS Según su causaLas características clínicas y serológicas permiten establecer el diagnostico de a) hepatitis vírica crónica causada por virus de hepatitis B, hepatitis C y hepatitis D (VHB+D); b)hepatitis autoinmunitaria, que comprende las subcategorias I y II; c) hepatitis crónica medicamentosa y c) hepatitis crónica criptogénica, que son de causa desconocida.

Según la actividad histológica o gradoEl grado de actividad necroinflamatoria histológica se basa en el examen de la biopsia hepática. Los rasgos histológicos hepáticos más importantes son el grado de inflamación y la cantidad de fibrosis. Los sistemas que toman en cuenta estas características histológicas son el índice de actividad histológica (HAI) y la calificación de METAVIR

Según en estadiosPara establecer el estadio de la hepatitis crónica, que refleja el grado de avance de la enfermedad, se toma en consideración el grado de fibrosis. Cuando la fibrosis es tan extensa que los tabiques delimitan nódulos de parénquima y alteran la esctructura normal del lobulillo la lesión histológica se define como cirrosis. La estadificacion se basa en el grado de fibrosis según se clasifica en una escala numérica de 0 a 6 (HAI) o de 0 a 4 (METAVIR).


EPIDEMIOLOGIALa Hepatitis B es un problema de salud pública de significado global. La prevalencia en

diferentes regiones del mundo depende del modo de transmisión y de la edad al momento de adquirir la infección: 90% de los niños la adquieren al nacimiento; del 20-50% de los niños infectados la adquieren entre el 1º y el 5º año, 5% de los adultos infectados son inmunocompetentes. Las formas de transmisión son:

1. Vertical por paso de la madre portadora al hijo en el momento del parto.2. Horizontal de persona a persona, por contacto de fluidos corporales siendo de gran importancia

los intercambios sexuales.3. Transfusiones de sangre o sus derivados, utilización de inyecciones inadecuadas o trasplante de

órganos (Leal, F., 2004).Los niños que sufren infección periparto son los más importantes reservorios de la enfermedad por su alto índice de cronicidad (90%). Del 30-40% de los portadores o pacientes con Hepatitis crónica han sufrido la infección en edad pediátrica temprana.

La Hepatitis C se transmite predominantemente por vía parenteral, es conocido que del 40-50% de los pacientes con Hepatitis C crónica carecen de factores de riesgo. Se asocia con el uso de drogas intravenosas, compartir los popotes de uso de cocaína intranasal.

En relación a la Hepatitis D, aproximadamente 5% de los portadores mundiales de Hepatitis B están infectados con la D. La infección por virus de la Hepatitis D es endémica en países mediterráneos donde la infección tiende a ocurrir tempranamente afectando a niños y adultos jóvenes, siendo la vía principal de transmisión las mucosas inaparentes, vía trasncutánea e intrafamiliar.

Una persona con Hepatitis autoinmune tiene autoanticuerpos en el torrente sanguíneo que hacen que el sistema inmune ataque al hígado, esto puede estar asociado con enfermedades como tiroiditis, diabetes mellitus tipo I, colitis ulcerativa, anemia hemolítica y/o glomerulonefritis proliferativa (Idrovo, V., 2000 y Medline, 2004)

En la Hepatitis alcohólica se considera que un consumo superior a 80 gramos de alcohol al día en los varones y 50 gramos en las mujeres puede ser suficiente para desarrollar la enfermedad. La Hepatitis por drogas terapéuticas (medicamentos) como los analgésicos y antipiréticos, que contienen acetaminofén, son una causa común de inflamación hepática. Otros medicamentos problemáticos para el hígado son halotano, metildopa, isoniazida, metotrexato, amiodarona, eritromicina, anticonceptivos hormonales, clorpromazina y esteroides anabólicos.

Las hepatitis víricas son la causa más común de enfermedad hepática crónica a nivel mundial, son la décima causa de muerte en Estados Unidos. En estados unidos hay 4 millones de personas infectadas con el HBV y 1.75 millones infectadas con el HCV. En México la prevalecía de infección por HBV es de 1.4%


En México 1.7 millones de mexicanos han estado infectados por HBV, 107, 000 personas son portadores crónicas, y cada año surgen 124 casos de hepatitis B crónica. En México se desconoce la prevalencia de infección por HCV. En donadores de sangre, hay una prevalencia de 0.47%-1.2% Virus De La Hepatitis C (Rev. Gastroenterol Mex, Vol. 70, Núm. 1, 2005)

HEPATITIS CRÓNICA POR VHBSolamente entre el 5 y 10% de los adultos que tienen una infección aguda por VHB evolucionarán a hepatitis crónica, con distintos grados de severidad del compromiso hepático. En los recién nacidos, en cambio, aproximadamente el 90% tendrá una infección crónica, la que sin embargo habitualmente será de lenta evolución y con pocos síntomas.Historia naturalEn la actualidad se reconocen 4 fases en la historia natural de la infección con el VHB: Tolerancia inmune, eliminación inmune (Hepatitis crónica HBeAg(+), estado de portador inactivo y reactivación (Hepatitis crónica HBeAg(-).

Fase de tolerancia inmune . Los pacientes son HBeAg(+) y tienen un alto nivel de DNA-VHB, pero con transaminasas normales o mínimamente elevadas y con histología hepática normal o con poca inflamación. Esta etapa indica ausencia de respuesta inmune contra los hepatocitos infectados y puede durar un período variable de tiempo, dependiendo de la edad de contacto con la infección. En casos de infección perinatal (transmisión vertical), esta fase puede durar entre una a cuatro décadas. En cambio, en los casos de infección en la niñez o en adultos, ésta es mucho más corta o está ausente. La seroconversión del HBeAg al AntiHBe espontánea es muy infrecuente (<5% al año) en estos casos.

Fase de eliminación inmunológica . Se observan fluctuaciones y/o disminución progresiva del DNA-VHB (pero con persistencia del HBeAg) y aumento persistente o fluctuante de las transaminasas y de la actividad histológica. La elevación de las transaminasas es la


consecuencia de la destrucción de los hepatocitos infectados por mecanismos inmunológicos, en respuesta al HBcAg y HBeAg. El término de esta etapa se produce con la seroconversión espontánea del HBeAg al AntiHBe. Los factores asociados con mayores tasas de seroconversión incluyen una mayor edad, persistente elevación de transaminasas, exacerbaciones agudas, el genotipo viral (B>C) y factores étnicos.

Fase de portador inactivo . En esta etapa, por ausencia del HBeAg, hay presencia del AntiHBe, transaminasas persistente entre normales y bajos y/o intermitentes niveles de DNA-VHB. Hay disminución de la actividad inflamatoria en la biopsia hepática. Esta fase puede durar décadas o incluso para toda la vida, en cuyo caso el pronóstico es bueno, especialmente si este estado se logra precozmente.

Fase de reactivación . Se caracteriza por ausencia del HBeAg y presencia del AntiHBe, pero con DNA-VHB detectable, elevación de transaminasas y necroinflamación persistente en la biopsia hepática. Si bien la mayoría de los pacientes alcanzan esta etapa otros progresarán directamente de una hepatitis crónica HBeAg(+) a una HBeAg(-). Esta reactivación puede ocurrir espontáneamente o por manipulación inmunológica y puede producir cepas salvajes del virus o cepas mutantes, que se caracterizan por ser incapaces de producir HBeAg. La hepatitis crónica HBeAg(-) fue originalmente descrita en los países mediterráneos, pero actualmente se presentan casos en todas partes del mundo.

La variación geográfica de la prevalencia de esta hepatitis crónica se relaciona probablemente a los diferentes genotipos del VHB. Frente a los pacientes con hepatitis B crónica con HBeAg, los sujetos con hepatitis B crónica sin HBeAg tienen concentraciones de DNA del HBV que son varias decenas de unidades menores. El grado de reproducción del HBV es el factor de riesgo más importante para la manifestación final de cirrosis y HCC en pacientes tanto con HBeAg como sin él. A pesar de que la concentración de DNA del HBV es menor y se desvanece con mayor facilidad hasta alcanzar una cifra indetectable en la hepatitis B crónica sin HBeAg (frente a la que se acompaña del HBeAg) es menor la probabilidad de suspender el tratamiento antivírico ante una respuesta persistente en los pacinetes sin HBeAg.

• Desarrollo de cirrosis y de hepatocarcinoma: La incidencia anual de cirrosis ha sido estimada en 2-6% para los pacientes HBeAg(+) y de 8-10% para los casos HBeAg(-). Los factores asociados a la evolución a la cirrosis son dependientes del huésped (mayor edad, sexo masculino), del virus (altos niveles de DNA-VHB, genotipos, variantes) y del ambiente (coinfecciones, consumo de alcohol, diabetes, obesidad). En los pacientes que han progresado a cirrosis, los niveles persistentemente elevados de DNA-VHB han sido relacionados al aumento del riesgo de descompensación y mortalidad. Por otra parte, el riesgo de desarrollar cirrosis (y hepatocarcinoma) es más alto en portadores del VHB que tienen una seroconversión tardía del HBeAg, niveles persistentemente elevados del DNA-VHB y hepatitis activa por largo tiempo. Por lo tanto, el tratamiento antiviral precoz y efectivo en inducir supresión mantenida de la replicación viral, puede reducir el riesgo de cirrosis y de hepatocarcinoma.

• Eliminación del HBsAg: La eliminación espontánea del HBsAg ocurre en el 0,5-1% pacientes/año, en los casos con infección crónica por el VHB. Esta eliminación se acompaña generalmente de DNA-VHB indetectable en sangre, normalización de la bioquímica hepática y mejoría de la histología, pero sin desarrollo de AntiHBs.


Manifestaciones clínicas Las manifestaciones son amplias y van desde la infección asintomática hasta una enfermedad debilitante que degenera incluso en insuficiencia hepática terminal y fatal. El comienzo en la mayoría suele ser insidioso, con las excepciones donde la enfermedad crónica representa el fracaso terapéutico de una hepatitis B aguda clínicamente manifiesta. La astenia es un síntoma frecuente y en los casos mas graves o avanzados también lo es la ictericia continua o intermitente. Estos pacientes tienen fases intermitentes de ictericia pronunciada, recrudecimiento del malestar general y la anoréxica y aumento de la astenia que recuerdan a la hepatitis aguda; estas exacerbaciones aparecen de manera espontánea y a menudo coinciden con signos de reactivación virológica, aceleran la evolución de la lesión hepática y, si se trata de un sujeto con cirrosis establecida, originan descompensación hepática. En la fase final de la hepatitis crónica aparecen complicaciones de la cirrosis como ascitis, edema, varices gastroesofagicas hemorrágicas, encefalopatía hepática, coagulopatias o hiperesplenismo.

Manifestaciones extrahepáticas: En el caso del VHB, éstas se asocian con complejos inmunes circulantes que contienen HBsAg, en cuyos casos la enfermedad hepática es habitualmente leve a moderada. Estas son muy variadas, entre las que destaca la poliarteritis nodosa, que siendo rara puede ser muy grave, ya que afecta vasos pequeños y medianos y puede comprometer múltiples órganos. Su tratamiento óptimo es la combinación de antivirales e inmunosupresores. Las glomerulopatías por el VHB afectan fundamentalmente a niños y son de curso benigno. En adultos, si bien su evolución es más lenta, llevan frecuentemente a la falla renal. Dentro de las manifestaciones dermatológicas están la púrpura palpable y la acrodermatitis papular (Síndrome de Gianotti-Crosti), que se presenta habitualmente en niños y que se describe con mayor frecuencia en la región mediterránea. Respecto a las manifestaciones reumatológicas, destacan la artritis y la polimialgia reumática y, por su parte, en lo neurológico se han descrito neuropatía periférica y síndrome de Guillain Barré .

DiagnosticoEs importante la historia clínica y la exploración física. Se sospecha de Hepatitis crónica cuando hay antecedentes de hiperbilirrubinemia conjugada en la infancia, historia familiar de enfermedad hepática crónica, recaída de una Hepatitis aguda, persistencia de un cuadro de Hepatitis aguda, antecedentes de Hepatitis aguda por virus B, C, no A y no B, drogas, transfusiones y patología autoinmune.

Datos de laboratorioEn la hepatitis B crónica la elevación de las aminotrasnferasas suele ser discreta, pero en ocasiones oscila entre 100 y 1000U. Lo mismo que en la hepatitis B aguda, la ALT suele elevarse más que la AST. Una vez que se establezca la cirrosis, la AST tiende a superar a la ALT. La actividad de la fosfatasa alcalina suele ser normal o ligeramente elevada. En los casos graves se detecta una elevación moderada de bilirrubina sérica. En los casos graves o terminales aparecen hipoalbuminemia y alargamiento del tiempo de protrombina. Al contrario de lo que ocurre en la hepatitis autoinmunitaria, en la hepatitis B crónica es característica la ausencia de hiperglobulinemia y autoanticuerpos circulantes identificables.

En pacientes con hepatitis crónica B, bien HBeAg positivo o negativo, es recomendable la realización de una biopsia hepática, para confirmar el diagnóstico, descartar otras posibles causas de enfermedad hepática y conocer el grado de actividad y el estadio de fibrosis que ha alcanzado la enfermedad. Estos datos serán de utilidad para establecer la necesidad de iniciar un tratamiento antivírico.

Tratamiento


Es recomendable que todos los pacientes con hepatitis crónica B sean vistos por el especialista. Se traten o no, es necesario hacer un seguimiento periódico mediante análisis y ecografía.

Objetivos: Detener o retrasar la enfermedad hepática y sus complicaciones Control de la replicación viral Seroconversión del HBeAg

El tratamiento antivírico está indicado únicamente en pacientes con hepatitis crónica B, HBeAg positivo o negativo, que presenten cifras de transaminasas elevadas. Los portadores inactivos del HBsAg no deben ser tratados porque en ellos la enfermedad no progresa y los tratamientos de los que se dispone en la actualidad rara vez consiguen erradicar la infección.

Existen dos principales tipos de terapias disponibles para el tratamiento de pacientes con infección crónica por VHB: los

a) Inmunomoduladores Interferón: Su actividad antiviral es mediada por mecanismos inhibitorios que afectan todas las etapas de la replicación viral, especialmente la inhibición de la síntesis de proteínas. Una ventaja del interferón es que no está asociado con el desarrollo de resistencia antiviral. Recomendado como opción de tratamiento en pacientes con cirrosis compensada, y no en pacientes con cirrosis avanzada, debido a que incrementan el riesgo de sepsis y descompensación.

Los predictores de respuesta para la serconversión HBe, previa al tratamiento con interferón son: baja carga viral (DNA VHB menor de 107 IU/ml o 7 log10 IU/ml), niveles séricos elevados de ALT (arriba de 3 veces el límite superior normal), así como elevados índices de actividad mediante la biopsia hepática.

b) Antivirales análogos de los nucleótidos/nucleósidosFármaco Análogo Disponibilidad

Lamivudina Citosina Aprobado por FDA 1998Adenofovir Adenosina Aprobado por FDA 2002Etecavir Guanosina Aprobado por FDA 2005Telbivudina Timidina Aprobado por FDA 2006

Los análogos núcleos(t)idos constituyen una opción terapéutica de primera línea en el tratamiento del paciente con infección crónica por VHB, particularmente en pacientes con enfermedad autoinmune, desorden psiquiátrico preexistente o cirrosis avanzada.

De los análogos núcleos(t)idos disponibles, entecavir tiene el menor riesgo de resistencia antiviral (comparado con lamivudina, adefovir y telbivudina). Entecavir y telbivudina, ejercen una mayor supresión viral. Etecavir 0.5mg/dia v.o, dosis de 1mg/dia en pacientes con resistencia preexistente a lamivudina.

HEPATITIS D CRÓNICAAlgunas veces la hepatitis D crónica es consecutiva a la coinfeccion aguda por HBV. Aunque la coinfeccion por el virus de la hepatitis D aumenta la gravedad de la hepatitis B aguda, el HDV no acelera el avance hacia la cronicidad. Sin embargo, cuando ocurre sobreinfección por el HDV es una persona con infección crónica previa por el HBV, la regla es una infección prolongada por HDV y su consecuencia es el recrudecimiento de la hepatopatía. Salvo por su mayor gravedad, la hepatitis B y D


comparten características clínicas y de laboratorio similares a las que se observan en la hepatitis B. La hepatitis por lo general es crónica y relativamente grave con o sin cirrosis y la excepción es la hepatitis crónica leve. Un rasgo serológico que distingue a la hepatitis D crónica es la presencia en la circulación de anticuerpos contra los microsomas hepáticos y renales (anti-LKM), sin embargo los anti-LKM detectados en la hepatitis D se denominan anti-LKM3, están dirigidos contra la glucoronosiltransferasa de uridinfosfato y difieren de los anti-LKM1 que se observan en los pacientes con hepatitis autoinmunitaria. Tratamiento Dosis elevadas de interferon (9millones de U res veces por semana) durante 12 meses se acompaña del cese persistente de la producción de HDV y de mejoría clínica hasta el 50% de los pacientes. Se continúa hasta eliminar al RNA del HDV y al HBsAg. Ninguno de los antivíricos análogos de los nucleósidos/ nucleótidos para la hepatitis B es eficaz en la hepatitis D

HEPATITIS CRÓNICA POR VHCHistoria natural de la infección

La infección por el virus de la hepatitis C, al igual que sucede con la causada por el virus de la hepatitis B, puede presentarse en forma aguda o crónica. La infección aguda es usualmente asintomática y por lo tanto rara vez se diagnostica. Los síntomas, en quienes aparecen, se manifiestan entre 3 a 12 semanas después de la exposición, e incluyen malestar, astenia, anorexia e ictericia. La enzima alanino aminotransferasa (ALT) que se aumenta como resultado de la necrosis de los hepatocitos, comienza a aumentar entre 2 y 8 semanas posteriores a la exposición al virus y puede llegar a tener niveles 10 veces los normales. El RNA del virus de la hepatitis C (RNA VHC) se puede detectar en el suero de los pacientes entre 1 y 2 semanas después de la exposición, en tanto que la aparición de anticuerpos solo comienza a hacerse evidente después de 8 a 12 semanas (periodo de ventana), lo cual convierte la detección de anticuerpos en un prueba inútil para el diagnóstico temprano de la infección aguda. En la hepatitis aguda que se resuelve, los síntomas pueden permanecer varias semanas y comienzan a desaparecer una vez los niveles de ALT y de RNA VHC empiezan a disminuir. En la hepatitis que progresa a crónica, los síntomas pueden o no permanecer por más tiempo; sin embargo, los niveles de ALT y de RNA VHC van a permanecer a lo largo de los años. La detección del RNA viral después de 6 meses postinfección se asocia con la progresión a la fase crónica.

Progresión de la enfermedad aguda a la crónicaEl paso desde una infección aguda hasta una crónica usualmente se presenta sin aparición de síntomas, e incluso una vez se establece la infección crónica, más o menos después de 6 meses, ésta también cursa asintomática o con muy pocos síntomas. Del 15% al 25% de los pacientes con hepatitis aguda pueden eliminar la infección, en tanto que del 75% al 85% de los individuos infectados progresan a la fase crónica. De los infectados crónicamente, el 20% desarrollan cirrosis hepática y de éstos, el 6% hace falla hepática terminal, y entre el 1% y el 4% desarrollan carcinoma hepatocelular. Son


varios los factores que se asocian a la progresión de la enfermedad; unos relacionados con el virus, otros con el hospedero y otros son factores externos.

Manifestaciones clínicasSon similares a las de la hepatitis B crónica. En general el síntoma mas frecuentes es la astenia, la ictericia es rara.

• Portadores asintomáticos con transaminasas normales: 40% de los individuos con infección crónica por el VHC tienen persistentemente transaminasas normales. Alrededor del 20% de los portadores del VHC con transaminasas permanentemente normales tienen enfermedad hepática significativa en la biopsia hepática y otro 20% la desarrollará en el seguimiento, relacionado a reactivación de la inflamación histológica.

• Hepatitis crónica leve: Son a menudo asintomáticos y pueden detectarse a raíz de alteraciones de los exámenes de función hepática, al momento de una donación de sangre o por factores de riesgo. Más del 50% de los casos con grados leves de fibrosis (F0/F1) progresarán a grados mayores (F2/F3) dentro de los 5-10 años y podrán desarrollar cirrosis dentro de los 15-20 años. La fibrosis puede incluso progresar en forma más rápida en pacientes mayores o con otros cofactores conocidos, como la ingesta de alcohol o alteraciones metabólicas que llevan a la acumulación de grasa en el hígado. La edad afecta la progresión de la hepatitis crónica por VHC y también ha sido demostrado para los casos con enfermedad hepática leve inicial.

• Hepatitis crónica moderada a severa: Estos pacientes pueden ser sintomáticos (compromiso del estado general, ictericia fluctuante, prurito, edema de extremidades, sangramientos) y tienen más riesgo de progresar a cirrosis dentro de un relativo corto período de tiempo si no son tratados. Los mismos cofactores que afectan la evolución de los casos leves afectarán a los casos más severos, incluyendo otras coinfecciones como el VIH o VHB.

• Cirrosis compensada: Estos pacientes pueden permanecer asintomáticos muchos años y tener buena calidad de vida. Dentro de la primera década después del diagnóstico, el hepatocarcinoma es la principal complicación severa, con una incidencia acumulativa de 1 % al primer año, de 8% a los 5 años y de 28% a los 10 años. Por otra parte, la probabilidad de muerte por enfermedad hepática en estos casos aumenta de 5%, a los 5 años de seguimiento, a 19 % a los 19 años.

Manifestaciones extrahepáticas Una serie de manifestaciones extrahepáticas se han asociado con la infección crónica por el virus de la hepatitis C y en la mayoría de los casos parecen estar directamente relacionadas con la infección viral; entre ellas, enfermedades hematológicas tipo crioglobulinemia mixta esencial y algunos linfomas, y otras con compromiso renal, como sería el caso de la glomerulonefritis membranoproliferativa. También se describen enfermedades autoinmunes como la tiroiditis y la púrpura trombocitopénica idiopática, y la presencia de algunas enfermedades dermatológicas asociadas a autoanticuerpos, como la porfiria cutánea tarda y en liquen rojo plano.

Datos de laboratorio


Son similares a los que se observan en pacientes con hepatitis B crónica, la concentración de aminotransferasas tiende a fluctuar más y es más baja, especialmente en los pacientes con hepatitis de larga evolución. Un dato que induce a error es la presencia de autoanticuerpos anti-LKM circulantes de tipo 1, como los que se detectan en los pacientes con hepatitis autoinmunitaria. La presencia de este autoanticuerpo en algunos pacientes con hepatitis C crónica sugiere que quizá la autoinmunidad contribuye a la patogenia de la hepatitis crónica.

Tratamiento Antes del tratamiento se debe establecer el genotipo del HCV, lo que define la duración del tratamiento: un año (48semanas) para los pacientes con genotipo 1; seis meses (24 semanas) para los individuos con genotipos 2 y 3 y quizá entre 12 y 16 semanas para los enfermeos con genotipo 2 cuyo RNA del HCV es identificable en un termino de 4 semanas.

El tratamiento de primera línea de la hepatitis C crónica se basa en el uso de cualquiera de los dos interferones (IFN) pegilados. El IFN pegilado alfa 2a se debe utilizar en una dosis de 180 microgramos una vez por semana, mientras que el IFN pegilado alfa 2b debe ser utilizado en una dosis basada en el peso de 1,5 mg/kg por semana. La dosis de ribavirina depende del genotipo del virus, los pacientes infectados con los genotipos 1 y 4 deben recibir una dosis de ribavirina basada en el peso: 15 mg/kg de peso corporal día, en tanto que los pacientes infectados con los genotipos 2 y 3 pueden ser tratados con una dosis fija de 800 mg.

La ribavirina aislada carece de eficacia y no reduce la concentración de RNA del HCV

HEPATITIS CRÓNICA AUTOINMUNEDefiniciónUna tercera parte de los casos de hepatitis crónica corresponde a la variedad autoinmune. La hepatitis crónica autoinmune (HCM) es una enfermedad hepática inflamatoria, progresiva, de origen desconocido, que afecta más frecuentemente a mujeres y que característicamente se asocia a anormalidades en el proceso de inmunorregulacion.

PatogeniaParece ser que la enfermedad se desarrolla cuando individuos con cierta predisposición genética se exponen a un agente ambiental aún no identificado, a partir de lo cual se desencadena un mecanismo autoinmune dirigido contra el hígado donde tiene lugar un proceso necroinflamatorio progresivo que conduce a la aparición de fibrosis y cirrosis.

El o los agentes desencadenantes no han sido aún identificados y parece ser que ninguno de los anticuerpos que se desarrollan en esta entidad tienen un efecto patogénico.

Se ha encontrado una estrecha relación entre la enfermedad y el sistema mayor de histocompatibilidad (HLA), particularmente los haplotipos I B8 y II DR3 y Dr 52.

Se conoce que hay una falta de regulación de la interacción de los linfocitos T y B en respuesta a la estimulación antigénica. Existe una alteración en el balance entre las células supresoras y cooperadoras. Bien sea un exceso en la actividad de las células T cooperadoras o un defecto en la actividad supresora


pueden conducir al desarrollo de autoinmunidad. Aunque se desconocen los agentes causales de las enfermedades autoinmunes, se sabe que el mecanismo que las genera es una pérdida de la tolerancia a los autoantígenos, que provoca una destrucción de los tejidos blancos.

ClasificaciónLa enfermedad se divide en 2 tipos fundamentales según la detección en suero de autoanticuerpos, que se utilizan como marcadores inmunoserológicos.

Tipo I: es la hepatitis autoinmune clásica o lupoide, que afecta fundamentalmente a mujeres jóvenes con un promedio de edad entre 35 y 40 años. En ella se destaca la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA), antimúsculo liso (AML) y antiactina. Este último, el más específico.

Tipo II: se caracteriza por la presencia de anticuerpos antimicrosoma hepato/renal de tipo I (anti MHR 1). Esta forma predomina en los niños (2-14 años), pero los adultos también pueden padecerla. Se aprecia con mayor frecuencia que en el tipo I la aparición de enfermedades inmunológicas asociadas. La hipergamma-globulinemia es menos pronunciada que en el tipo I y progresa de manera más rápida a la cirrosis.

La observación de que en algunos pacientes con hepatitis autoinmune tipo II se presentan anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (antiVHC) llevó a su subdivisión en 2 tipos: IIa (antiVHC negativo) y IIb (antiVHC positivo). En la actualidad se sabe que se trata de una respuesta de anticuerpos no específicos como resultado de una imitación molecular asociada con el antígeno de la hepatitis C.

Autoanticuerpos en la hepatitis autoinmune

Tipo I Tipo II

Anticuerpos antinucleares (ANA) + -

Anticuerpos antimúsculo liso (AML) + -

Anticuerpo contra proteína hepática específica (anti-PHE)

+ +

Anticuerpo contra receptor de asialoglicoproteína + +

Anticuerpo contra antígeno de membrana hepática - +

Anticuerpo antimicrosoma hepatorrenal (anti-MHR) - +

Anticuerpo anticitosol hepático 1 (anti CH 1) - +

Anticuerpo contra el antígeno hepático soluble (anti AHS)

- -

Cuadro clínico y alteraciones bioquímicas La hepatitis puede iniciarse en forma insidiosa o presentarse como un cuadro agudo, en ocasiones cursa asintomática y es detectada en forma accidental, en otros casos es descubierta cuando ya se han presentado complicaciones secundarias a insuficiencia hepática.

Los síntomas más frecuentemente referidos son: fatigabilidad fácil, ictericia, alteraciones menstruales, prurito, mialgias, artralgias, diarrea, acné, hiporexia y ataque al estado general. En las etapas iniciales la


exploración física puede ser irrelevante; conforme el padecimiento avanza es habitual encontrar hepatomegalia, esplenomegalia e ictericia. En la fase tardía es común observar los estigmas físicos de la insuficiencia hepática avanzada.

Los cambios bioquímicos reflejan la naturaleza necroinfalmatoria del padecimiento. Existe elevación de las aminotransferasas, hay hiperbilirrubinemia variable y elevación progresiva de la fosfatasa alcalina. La elevación progresiva de la bilirrubina, el alargamiento del tiempo de protrombina y la caída de los niveles de albúmina se consideran datos de mal pronóstico. Suele existir anemia normocitica normocrómica mínima a moderada, y en la presencia de hiperesplenismo disminución en la cuenta de glóbulos blancos y plaquetas.

CRITERIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE HEPATITIS AUTOINMUNEConcepto general: Alta prevalencia en mujeres jóvenes, evolución potencial hacia la cirrosis. Existencia de mecanismos autoinmunes en la etiología, exclusión de otras causas conocidas de hepatopatía crónica y buena respuesta al tratamiento con glucocorticoides.I. Criterios mayores

Elevación persistente de las transaminasas. Hipergammaglobulinemia (2,5 g/dL o mayor). Autoanticuerpos circulantes y/o células LE positivas. Marcadores serológicos para virus de hepatitis, negativos.

II. Criterios menores Manifestaciones sistémicas como fiebre, artralgias, erupciones cutáneas. Complicaciones con otras enfermedades autoinmunes, incluyendo las del colágeno. Eritrosedimentación acelerada.

III. Histología Hepatitis crónica o cirrosis con marcada infiltración de células y necrosis de hepatocitos. Ausencia de hallazgos específicos para el diagnóstico de otras entidades.

Categorías de hepatitis autoinmune Diagnóstica: Todos los criterios de I y III. Sugestiva: Todos los criterios de I y al menos uno de II. Posible: Todos los criterios de I.

TRATAMIENTOEs característica en esta afección la respuesta favorable al tratamiento con glucocorticoides, por lo que esto constituye el pilar básico de la intervención terapéutica.

Deben tratarse todos los enfermos, independientemente del tipo de HAI y de la forma de presentación, incluidos aquéllos con enfermedad leve y cifras no muy elevadas de aminotranferasas.

Existe consenso de que el tratamiento de elección para el comienzo deben ser los (prednisona, prednisolona o metilprednisolona). La azathioprina es la otra droga inmunosupresora utilizada; debe señalarse que no es eficaz como monoterapia para inducir remisión en la HAI, pero se asocia a los corticosteroides una vez lograda la remisión con el fin de utilizar dosis bajas de éstos y evitar sus


efectos secundarios. Particularmente en mujeres posmenopáusicas y pacientes con diabetes, se podría iniciar con una combinación de glucocorticoides a dosis bajas (30 mg/d) con azathioprina (50 mg/d).

La pauta terapéutica es diferente si la presentación de la HAI es aguda o si el diagnóstico se hace en pacientes con hepatopatía crónica. En la primera situación, la dosis de inducción es de 1 g/kg/d durante 1-2 sem; si se obtiene respuesta terapéutica, se comienza a bajar gradualmente la dosis (10 mg/sem) hasta 20 mg/d. La remisión puede mantenerse con una dosis de 5-10 mg/d. Si el diagnóstico de HAI se hace en pacientes con hepatopatía crónica leve o estadio de cirrosis, se requiere una dosis de prednisona menor para conseguir la remisión, bastan 15-20 mg/d; una vez conseguida la remisión, se disminuirá la dosis gradualmente hasta 5-10 mg/d. Como ya se señaló; una vez lograda la remisión se puede asociar azathioprina 50 mg/d; para lograr una dosis mínima de glucocorticoides, aunque también puede iniciarse el tratamiento con la combinación de ambos fármacos.

Se define el criterio de remisión o respuesta al tratamiento cuando los enfermos tienen mejoría clínica, asociada a normalización de los niveles de aminotransferasas y gammaglobulina. Se consigue entre 1-3 meses de iniciado el tratamiento en el 60-80 % de los pacientes. Aunque la remisión puede ser duradera, la curación es rara. La recidiva ocurre con frecuencia al retirar el tratamiento. Se estima que más del 70 % de los pacientes con HAI requieren tratamiento inmunosupresor de por vida, para lo que se debe buscar la dosis mínima eficaz que mantenga la remisión. El concepto terapéutico básico en la HAI es indicar suficiente tratamiento durante el tiempo necesario.

Para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo tras la remisión puede elegirse entre monoterapia: azathioprina 50-100 mg/d o terapia combinada: azathioprina 50-75 mg/d más prednisona 5-7,5 mg/d.Muchos pacientes pueden mantenerse en remisión con dosis bajas de prednisona, pero con el inconveniente que a veces aparecen efectos secundarios indeseables. Para evitarlos se prefiere realizar monoterapia de mantenimiento con azathioprina y si es insuficiente, entonces se adiciona prednisona.

HEPATITIS POR MEDICAMENTOSHepatitis crónica activaEs muy similar a la hepatitis crónica activa autoinmune (HCA) de hecho, puede llegar a cursar con anticuerpos antinucleares, antimitocondriales y antimusculo liso a títulos bajos desde el punto de vista histológico es indistinguible de la HCA

Fibrosis hepáticaEn la literatura europea, la fibrosis hepática inducida por fármacos esta entre las primeras causas de hipertensión portal no asociada a cirrosis. El metotrexate es el fármaco que más frecuentemente se asocia a esta entidad y es capaz de cursar hacia la fibrosis y la cirrosis hepática. Lanse y Arnold recomiendan no utilizar más de 15mg a la semana. La esteatosis hepática es una lesión benigna que se caracteriza por depósito de grasa en forma de gotas que habitualmente se resuelve con la interrupción del medicamento causante. Esta lesión habitualmente no es progresiva a menos que se asocie a otra entidad como la hepatitis o la necrosis masiva del hígado


Necrosis hepáticaClásicamente se divide en necrosis de la zona 1 o periportal y necrosis de la zona 3, siendo esta ultimo la de mayor importancia clínicaAl entrar un fármaco a ser metabolizado por la familia de citocromos p450 se produce una substancia que puede ser hepatotoxica por 2 vías; en primer lugar puede formar un radical libre que produzca peroxidacion de la membrana fosfolipidica de las membranas celulares alterando su arquitectura bilaminar y producir así la muerte celular. La otra vía posible es que el metabolito se convierta en una substancia electrofilica que se una en forma covalente a macromoléculas que interfieren con las bombas de sodio y potasio de las membranas celulares y asi producen la muerte celular

Dos vías diferentes que producen un solo evento: necrosis hepatocelularUn ejemplo de estos mecanismos es el acetaminofen : ese medicamento tiene un rango terapéutico entre los 3 y 6g al día pero cuando se excede la dosis a 20g puede causar necrosis hepática masiva. En pacientes alcohólicos la dosis toxica del medicamento puede ser tan baja como de 4g debido a que el alcohol actúa como inductor enzimáticoEl cuadro clínico puede mostrar una pseudomejoria aproximadamente 48 a 72hrs después de la exposición sin embargo, después se presentara un deterioro clínico y bioquímico importante. La lesión histológica se caracteriza por necrosis de la y escaso infiltrado inflamatorio.

Otro medicamento asociado a necrosis es el Ácido acetilsalicilico, el cual produce daño cuando las concentraciones sanguíneas se encuentran por arriba de 25mg/100ml. La intoxicación por hongos tipo amanita produce una necrosis de la zona 3 muy aparatosa dada su rápida evolución y su asociación a degeneración del sistema nervioso central

Alteraciones vasculares hepáticas Son 3 las condiciones que se observan en relación a la administración de fármacos y que afectan a la vasculatura hepática: la enfermedad venooclusiva incluyendo Budd-Chiari, la peiliosis hepatis que se trata de cavidades que pueden estar recubiertas de células sinusoidales y llenas de sangre y finalmente la dilatación sinusoidal. El común denominador de estas entidades es la administración de anticonceptivos hormonales, aunque otros medicamentos se han asociado, tal es el caso de algunos agentes quimioterapicos como el ectoposido y otros inmunosupresores como la azatioprina.

Los anticonceptivos y los esteroides anabólicos utilizadas por los deportistas y en algunos padecimientos como la anemia aplasica también pueden producir tumoraciones hepáticas, la más frecuente de la cuales es el adenoma hepático, que a pesar de ser un tumor benigno, puede tener un comportamiento con hemorragia intratumoral o intraabodominal que lo hacen candidato a tratamiento quirúrgico. Es una lesión que puede revertir al interrumpir los anticonceptivos; sin embargo, se ha informado del desarrollo de hepatocarcinomas en el sitio en que un adenoma involuciono.


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