HEPATOTOXICIDAD FARMACOLÓGICA - dep4.san.gva.es · causas de daño hepático Infraestimación de...

Servicio de Urgencias. Hospital de Sagunto.

HEPATOTOXICIDAD FARMACOLÓGICA A PROPÓSITO DE UN CASO

Sara Costa Miralles Residente de Familia Hospital de Sagunto

2014


Caso clínico Diagnóstico diferencial Fisiopatología Actitud en urgencias

Mujer de 69 años con antecedentes personales de hipertensión y dislipemia recientemente diagnosticadas. Inició tratamiento con Indapamida retard 1’5 mg 1 comprimido cada 24 horas y Rosuvastatina 5 mg 1 comprimido cada 24 horas. Consumidora habitual de entre medio litro y un litro de cerveza diaria y fumadora activa de 5-10 cig/día.

Acude a nuestro Servicio de Urgencias remitida desde Atención Primaria por presentar alteración de los siguientes valores en una analítica de control.



Analítica de control: Bioquímica: Bilirrubina total 3'8 (0,3 - 1,3 mg/dL); Br directa 2'5 (0,1 - 0,4 mg/dL) GOT/AST 427 (12 - 38 U/L ) GPT/ALT 236 (7- 41 U/L)

FA 206 (33 - 96 U/L) GGT 760 (9 - 58 U/L)

Resto de parámetros bioquímcos: valores normales. Hemograma: 5700 L; Hb 13 g/dl (VCM y HCM) normal, 119.000 plaquetas. Coagulación: T. Protrombina 12’5 s (12-15s); I. Quick 100 %, INR 1 (0’8-1’2); TTPA 28’5 s, TTPA Ratio 0’8, Fibrinóngeno 185 mg/dl.



Desde hace 3 meses, junto con el inicio del tratamiento con el antihipertensivo y la estatina, la paciente refiere malestar general, astenia, anorexia y pérdida de 2Kg de peso. Asocia mal sabor de boca, aftas orales y náuseas desde hace una semana que han desaparecido tras suprimir la estatina. Afebril sin sensación distérmica. En ningún momento ha tenido dolor abdominal.

ANAMNESIS



SEGUIMOS CON LA ANAMNESIS...

•Niega viajes recientes.

•No refiere aumento de la ingesta de alcohol habitual.

•No ha habido consumo de drogas.

•A parte de su medicación habitual, niega tratamiento con fármacos

nuevos, entre ellos paracetamol.

•No ha tomado recientemente ningún producto de herboristería.

•Tampoco ha comido setas los días previos.

•No recibe ningún tratamiento inmunosupresor.



Constantes: PA: 137/ 76 mmHg, FC 75 lpm, Tª 36,2 ºC, Sat O2 97% Aceptable estado general, palidez mucocutánea y leve ictericia subconjuntival. Delgadez (habitual en ella), estado nutricional aceptable. No asterixis, consciente y orientada en las tres esferas sin focalidad neurológica. AC: tonos rítmicos sin soplos ni roces. AP: murmullo vesicular conservado sin ruidos sobreañadidos.

EXPLORACIÓN FÍSICA

Abdomen blando y depresible, no doloroso sin signos de irritación peritoneal, no se palpa masas ni megalias. No existe reflejo hepatoyugular. No presencia de ascitis. No se observan estigmas de hepatopatía crónica (arañas vasculares, eritema palmar, circulación venosa abdominal en cabeza de medusa, hipertrofia parotídea, contractura de Dupuytren). No edema miembros inferiores, pulsos distales palpables y simétricos.



Se observan granulomas hepáticos calcificados en número de 3 y un área de difícil visualización hipoecoica geográfica en cabeza pancreática de aproximadamente 1'6 cm de diámetro longitudinal que parece corresponder con una lesión pancreática primaria y que no provoca dilatación de vía intrahepática. Resto de páncreas normal. Vesícula alitiásica y vía biliar normal. Porta normal cinética y permeable, bazo y ambos riñones de características normales. No se visualiza líquido libre intraperitoneal.

ECOGRAFÍA ABDOMINOPÉLVICA



JUICIO DIAGNÓSTICO

HEPATITIS AGUDA

NÓDULO PANCREÁTICO A ESTUDIO

INGRESO HOSPITALARIO



*Diferencia de las lesiones hepatocelulares de los cuadros colestásicos ↓ ↓ Aumento de AST y ALT Aumento de FA, GGT y Br directa

La paciente presenta los siguientes valores: - Bilirrubina total 3'8 (Br directa 2'5) Cuadro colestásico - AST/ALT 427/236 Lesión hepatocelular - FA/GGT 206/760 Cuadro colestásico



HEPATOTOXICIDAD FARMACOLÓGICA

NEOPLASIA PANCREÁTICA

HEPATOPATÍA ALCOHÓLICA

Cuadro mixto

Cuadro mixto

Cuadro colestásico

(AST/ALT >2; ↑GGT)

(Aparición del cuadro coincidiendo con el inicio del tratamiento)

(Hallazgo ecográfico)



DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Baja incidencia de HTX

El diagnóstico de HTX es difícil y largo en el tiempo

Exclusión de numerosas causas de daño hepático

Infraestimación de HTX




Tratamiento: fluidoterapia, HBPM profiláctica, protector de estómago, antihipertensivo habitual, permaneciendo con la suspensión de la estatina.

TC abdominopélvico: cómo único hallazgo cabe destacar esteatosis hepática difusa y granulomas hepáticos calcificados en lóbulo derecho, descartándose lesión pancreática.

Marcadores tumorales: dentro de la normalidad.




Tratamiento: fluidoterapia, HBPM profiláctica, protector de estómago, antihipertensivo habitual, permaneciendo con la suspensión de la estatina.

TC abdominopélvico: cómo único hallazgo cabe destacar esteatosis hepática difusa y granulomas hepáticos calcificados en lóbulo derecho, descartándose lesión pancreática.

Marcadores tumorales: dentro de la normalidad.

Descartamos NEOPLASIA

PANCREÁTICA




Hemograma, Coagulación, Hormonas tiroideas: sin hallazgos.

Serologías hepáticas (HBsAg, HBsAc, HBcAc, AcVHC): se confirma resultados negativos en el seguimiento posterior por MI.

Bioquímica: tras la retirada de la estatina se observa mejoría analítica significativa. - Al alta: AST/ALT 62/ 68, FA 128, GGT 591, BR 0,8. Resto normal.

Descartamos HEPATITIS

VÍRICA




Hemograma, Coagulación, Hormonas tiroideas: sin hallazgos.

Serologías hepáticas: se confirma resultados negativos en el seguimiento posterior por MI.

Bioquímica: tras la retirada de la estatina se observa mejoría analítica significativa. Al alta: - Normalización de AST/ALT 62/ 68 y Br total 0,8. - Persiste elevación FA 128, GGT 591 (probablemente debido a su hepatopatía alcohólica).

Se confirma HEPATITIS

TÓXICA POR ESTATINA



Su importancia estriba en su potencial gravedad

Reacciones Adversas Hepáticas

Son la causa más frecuente de retirada de medicamentos del mercado farmacéutico

El cuadro clínico que se observa más frecuentemente es la hepatitis aguda ictérica

Una minoría de fármacos causa lesión hepática de forma intrínseca (dependiente de la dosis), predecible y reproducible (ej. Paracetamol)

Con una amplia mayoría de agentes, la toxicidad hepática ocurre de modo impredecible y no relacionado con la dosis: HTX idiosincrásica



2. Mecanismo inmunoalérgico (hipersensibilidad)

Mecanismos de Hepatotoxicidad 1. En la HTX idiosincrásica existe una variabilidad genética de las isoenzimas del CYP

3. Defectos genéticos en los transportadores canaliculares de proteínas

4. Multitud de factores asociados además de los genéticos, edad, sexo, dieta, tabaco y alcohol, gestación, enfermedad preexistente y consumo simultáneo de otros fármacos

APOPTOSIS

5. El tipo de lesión y por consiguiente su expresión clinicopatológica dependerá fundamentalmente de la célula hepática predominantemente afectada.



2. Desaparición de la reacción tras la suspensión del tratamiento

Diagnóstico de Hepatotoxicidad

1. Intervalo de tiempo entre el inicio del tratamiento sospechoso y el comienzo del daño hepático sugestivo si oscila entre 1 semana y 3 meses

3. Respuesta a la readministración de la toxina sospechosa

1. Criterios negativos

2. Criterios positivos

Criterios cronológicos

Criterios clínicos



GRUPOS FARMACOLÓGICOS - HTX BREVE REPASO…

Factores de riesgo

FÁRMACOS ANALGÉSICOS

•Diclofenaco: mayor número de incidencias reportadas, lesión hepatocelular de tipo idiosincrásica. •Ibuprofeno: causa rara de lesión hepática en adultos. •Salicilatos: puede provocar lesión hepatocelular dependiente de la dosis. •Inhibidores de la COX-2: raramente se ha relacionado RAH.

Sexo femenino Edad mayor de 50 años Uso concomitante de otros fármacos con potencial hepatotóxico Presencia de hepatitis C crónica Tipo de artropatía para la que se prescribe el tratamiento (se ha descrito una mayor frecuencia en pacientes con AR o LES)

•Antiinflamatorios no esteroideos




Evaluación del riesgo de toxicidad Nomograma “150” de Rumack- Matthew

FÁRMACOS ANALGÉSICOS

Ingesta crónica de alcohol Administración concomitante de otros medicamentos (p.ej; fenitoína e isoniacida) Ayuno

Factores de riesgo

Paracetamol

Riesgo de HTX Dosis total > 7’5 g Dosis total > 2g en etílicos crónicos




Evaluación del riesgo de toxicidad Nomograma “150” de Rumack- Matthew

FÁRMACOS ANALGÉSICOS Paracetamol

-Concentraciones plasmáticas de paracetamol -Tiempo transcurrido desde la ingesta de paracetamol -Probabilidad de daño hepático




FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS

La ampicilina y amoxicilina se han relacionado poco con el desarrollo de HTX, pero si se combina amoxilicina con ácido clavulánico el riesgo se incrementa a: - 1,7 casos/10.000 prescripciones - 1 caso/1.000 exposiciones en pacientes de edad avanzada con exposición repetida al medicamento. - Hepatitis aguda colestásica

Cefalosporinas: RAH poco frecuentes; aunque exhiben una estructura similar a las penicilinas con las que pueden tener reactividad cruzada, no parece existir un aumento de riesgo de RAH debidas a CFE en pacientes con episodios previos de HTX inducidos por penicilinas.

ATB Betalactámicos




FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS

Sulfamidas: El Cotrimoxazol es el antibiótico que con mayor frecuencia se ha relacionadocon la aparición de HTX. Macrólidos Eritromicina: hepatitis aguda colestásica. Claritromicina: colestasis, sobretodo en pacientes de edad avanzada, bajo peso y con dosis del fármaco mayores de 2 g. Quinolonas: las fluoroquinolonas de segunda generación (ciprofloxacino, norfloxacino) pueden producir elevaciones discretas de transaminasas en el 2-3% de los pacientes, pero se han descrito pocos casos de HTX clínicamente significativa.




FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS Antifúngicos: se aprecia una mayor incidencia de HTX con los medicamentos itraconazol y ketoconazol; este último produce una lesión hepática de predominio hepatocelular en 1 /500 prescripciones.

Isoniacida: mayor HTX que pirazinamida y rifampicina.

Edad Sexo femenino Enfermefad hepática crónica subyacente Infección por VHC Infección por VIH Hipoalbuminemia Tuberculosis diseminada

Factores de riesgo




FÁRMACOS ANTIDIABÉTICOS

Sulfonilureas: hepatititis aguda producida por glicazida y glimepirida. Mertformina: ↓ riesgo hepatotóxico. Tiazolidindionas: Se han descrito casos de RAH severa secundaria a rosiglitazona y pioglitazona. Control enzimático durante el tratamiento Contraindicados en pacientes con hipertransaminasemia basal




FÁRMACOS HIPOLIPEMIANTES

Estatinas: lovastatina, pravastatina, atorvastatina, rosuvastatina. - Elevación enzimática asintomática en el 1-3% de los pacientes - Control enzimático durante el tratamiento - Lesión hepática de tipo idiosincrásica (no dependiente de la dosis) Ácido nicotínico: contraindicado en pacientes con enfermedad hepática subyacente. Fibratos: gemfibrozilo – lesión hepatocelular fenofibrato – hepatitis aguda y crónica




FÁRMACOS CARDIOVASCULARES

Metildopa: ↑transaminasas, hepatitis aguda. Antagonistas del calcio: bajo potencial HTX Labetalol: hepatitis aguda grave, incluidos casos de necrosis hepática masiva IECA: hepatitis colestásica. ARA II: RHA de tipo hepatocelular y colestásico. Amiodariona: ↑transaminasas en el 15-80%, clínicamente significativas en el 3%. ↑ Riesgo de HTX con el tiempo (>1 año), dosis total de medicamento y vía de administración (ev).




FÁRMACOS PSICOTROPOS

Antipsicóticos: Clorpromazina, Haloperidol, Sulpirida Lesión hepática colestásica Clozapina, Risperidona Lesión hepatocelular Olanzapina Hepatitis aguda BZD: bajo potencial HTX Antidepresivos: IMAO, Tricíclicos lesión hepática colestásica ISRS ↑transaminasas sin lesión hepática




FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS

Fenitoína: Lesión principalmente de tipo citotóxico idiosincrásica con↑ importante de las transaminasas, afectación multisistémica y mal pronóstico (mortalidad del 30%). Ácido valproico: ↑transaminasas sin lesión hepática. Carbamacepina: hepatitis aguda de causa mixta, idiosincrásica. Lamotrigina: HTX más frecuente en pacientes con politerapia y en ocasiones acompañando a un síndrome de hipersensibilidad con FMO. Topiramato: se ha relacionado con algún caso de fallo hepático.



Enfermedad aguda del hígado que incide en una persona previamente sana

Se caracteriza por una elevación importante de las transaminasas, generalmente superior a 10 veces los valores normales La hepatitis aguda ictérica o anictérica es la forma de presentación más frecuente (90% de los casos) Manifestaciones generales y digestivas: astenia, anorexia, náuseas, dolores abdominales, malestar general Fiebre + exantema cutáneo + eosinofilia en sangre periférica: sugestivos de fenómeno de alergia farmacológica

HEPATITIS AGUDA: CONCEPTO



DESCARTAR LA EXISTENCIA DE INSUFICIENCIA HEPÁTICA GRAVE

DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO





3. Detectar signos de encefalopatía hepática incipiente: • Disminución del nivel de conciencia • Alteraciones de la conducta • Flapping tremor (asterixis)

4. Determinar la tasa de protrombina o IQ: descenso < 40% (INR > 1’5)

Criterios diagnósticos

1. Hepatopatía aguda

2. Menos de 6 meses de evolución

5. Hígado previamente sano; excepto Enf. Wilson, reactivación VHB en hígado no cirrótico y hepatitis autoinmune




Detectar signos de encefalopatía hepática incipiente: • Disminución del nivel de conciencia • Alteraciones de la conducta • Flapping tremor (asterixis)

Criterios diagnósticos




3. Síndrome diarreico (intoxicación por setas), hemólisis (E. Wilson), insuficiencia renal (NTA asociada a intoxicación por paracetamol).

4. Fiebre (infecciones víricas, sobretodo por VHS), erupción cutánea (VVZ), serositis.

Manifestaciones clínicas

1. Hepatopatía aguda: ictericia, coluria, dispepsia, náuseas, vómitos.

2. Signos de gravedad: hipoglucemia, encefalopatía hepática, diátesis hemorrágica.

5. Complicaciones: edema cerebral, infecciones bacterianas y fúngicas, insuficiencia renal + oliguria, circulación hiperdinámica, acidosis láctica, trastornos respiratorios.




El interrogatorio (tabla 1), los datos clínicos y la determinación de los marcadores de los virus de la hepatitis A, B, C y D permiten establecer el diagnóstico en la mayoría de los casos.

Ecografía abdominal: generalmente, aporta poca información en la hepatitis vírica o tóxica pero puede ser útil para excluir otros procesos.

Si con lo anterior no es suficiente es necesario realizar otras determinaciones (tabla 2).

Biopsia hepática: no es necesaria en la mayoría de los pacientes con hepatitis aguda.

Escalas diagnósticas: Escala de Naranjo; CIOMS/RUCAM; Escala de María y Victorino



DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO (Tabla 1)



DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO (Tabla 2)




Obstrucción de la vía biliar principal con o sin colangitis séptica

Hepatitis alcohólica

Reactivación de una hepatopatía crónica pre-existente. Especialmente frecuente en la

hepatitis crónica por virus B

Enfermedades vasculares del hígado

Colestasis intrahepáticas de cualquier naturaleza

Infecciones bacterianas

Enfermedades neoplásicas

Enfermedades que más frecuentemente pueden simular una hepatitis aguda



UBICACIÓN DEL PACIENTE

Hepatitis aguda sin criterios de gravedad

Según resultados:

•Derivación a MAP para seguimiento. •Derivación al especialista de forma PREFERENTE (Digestivo/MI). •Si alteración de la tasa de protrombina: Observación 12-24h (valorar ingreso). •Ingreso hospitalario según sospecha diagnóstica.

En SUH:

•Anamnesis exhaustiva. •Analítica urgente y según precise prueba de imagen para descartar procesos que afectan al hígado que pueden guardar semejanzas clínicas y analíticas.



UBICACIÓN DEL PACIENTE

•Iniciar tratamiento con N-acetil-cisteína (independientemente de la sospecha diagnóstica) de forma precoz en pacientes con EH grados I y II:

•Dosis de carga: 150 mg/kg durante 1h •Dosis de 50 mg/kg durante 4h (Total: 72 horas de tratamiento) •Infusión continua de 6’25 mg/kg durante 67 h

•Traslado del paciente a un hospital con programa activo de trasplante hepático.

Diagnóstico de Insuficiencia Hepática Aguda Grave

Diagnóstico de Insuficiencia Hepática Aguda de etiología alcohólica

•Ingreso hospitalario para control de la abstinencia.


CONCLUSIÓN

El daño hepático causado por medicamentos, drogas de abuso o remedios medicamentosos se está convirtiendo en un importante problema de salud pública.

Lesión hepática (elevación de enzimas hepáticos en suero) no es sinónimo de insuficiencia hepática.

Ante un paciente con un proceso de hepatitis aguda es importante la determinación de la tasa de protrombina y la exclusión de signos de encefalopatía hepática.


BIBLIOGRAFÍA

•M. García-Cortés, R.J. Andrade, M.I. Lucena, et al. Hepatotoxicidad secundaria a fármacos de uso común. Gatroenterol Hepatol. 2005;28(8):461-72. •V. J. Navarro, J. R. Senior. Drug-Related Hepatotoxicity. N Engl J Med 2006;354:731-9. • Caballero A. Manual del residente de aparato digestivo. Madrid: Gráficas Marte S.A.; 2005. •Protocolo de “Diagnóstico de la hepatitis aguda” del Servicio de Hepatología del HCU de Barcelona. •Protocolo de “Diagnóstico y tratamiento de la insuficiencia hepática grave” del Servicio de Hepatología del HCU de Barcelona. •Jiménez Murillo L, Montero Pérez FJ. Medicina de Urgencias y emergencias: guía diagnóstica y protocolos de actuación. 4ª ed. Madrid: Elsevier; 2010. E. E. Bjornsson. Review article: drug-induced liver injury in clinical practice. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 3–13.

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