Hernia diafragmática congénita y capacidad física, una evaluación

longitudinal

Leontien C.C. Toussaint-Duyster, Monique H.M. van der Cammen-van Zijp,

Johan C. de Jongste, Dick Tibboel, Rene M.H. Wijnen, Saskia J. Gischler, Joost van

Rosmalen,

Hanneke IJsselstijn

Resumen

Objetivo: Los niños con hernia diafragmática congénita (HDC) sufren de morbilidad

pulmonar a largo plazo. Faltan datos longitudinales acerca de la capacidad para el

ejercicio en estos niños. Nuestra hipótesis fue que la capacidad para el ejercicio estaría

disminuida en los niños con HDC y que se deteriora con el tiempo. Evaluamos la

capacidad para el ejercicio y sus determinantes en pacientes con HDC

longitudinalmente hasta los 12 años de edad.

Diseño: Estudio prospectivo longitudinal de seguimiento hasta los 12 años de edad.

Pacientes: Ciento catorce niños con HDC nacidos entre 1999 y 2012.

Métodos: La capacidad para el ejercicio fue evaluada utilizando el protocolo de Bruce a

las edades de 5, 8, y 12 años. El parámetro para el primer resultado fue el score de

desviación estándar (SDS) del máximo tiempo de resistencia. Los datos fueron

analizados utilizando modelos lineares mixtos.

Resultados: Un total de 107niños (30 tratados con membrana de oxigenación

extracorpórea [ECMO] realizaron 131 pruebas de ejercicio confiables. A las edades de 5,

8, y 12 años, el tiempo medio SDS de resistencia (IC 95%) fue -0.44 (-0.65 a -0.24); -1.01

(-1.23 a – 0.78); -1.10 (-1.40—0.80), respectivamente, todo menor a 0 (p< 0.001). La

capacidad para el ejercicio cayó significativamente en el tiempo sin importar el

tratamiento con ECMO (5-12 años: non- ECMO p= 0.015; ECMO p= 0.006). La duración

de la estadía hospitalaria inicial y la capacidad de difusión corregida para el volumen

alveolar estuvieron asociadas con el tiempo SDS de resistencia (p< 0.001 y p= 0.039).

Conclusiones: En pacientes HDC la capacidad para el ejercicio se deteriora entre los 5 y

12 años de edad, independiente de tratamiento con ECMO. Los pacientes con HDC

pueden beneficiarse de evaluaciones a largo plazo de la capacidad para el ejercicio con

intervención oportuna.

Palabras claves

Niño, hernia diafragmática congénita, capacidad para ejercicio, oxigenación con

membrana extracorpórea, seguimiento, edad escolar

1- INTRODUCCIÓN

La hernia diafragmática congénita (HDC) se produce en 1 cada 3000-4000

nacimientos (1). Pese a que HDC es todavía una anomalía con riesgo de vida, las

tasas de sobrevida han aumentado en las décadas pasadas (2). Los avances en el

manejo quirúrgico y neonatal, así como la implementación de un protocolo

europeo estandarizado de tratamiento neonatal en Noviembre de 2007 (3) (Tabla 1

del suplemento online), han contribuido significativamente a tasas de sobrevida

más altas (2) que mostraron ser sostenibles en el tiempo y en muchos centros

alrededor del mundo. Con el aumento de sobrevida, más niños pueden sufrir de

morbilidades a largo plazo, incluyendo síntomas pulmonares. Los factores que

pueden contribuir a la morbilidad pulmonar a largo plazo son la hipoplasia

pulmonar con obstrucción persistente al flujo de aire (4, 5), daño pulmonar

iatrogénico debido a la ventilación mecánica (4), y cambios microestructurales en el

pulmón (6). Estas anormalidades pulmonares pueden llevar a capacidad para el

ejercicio disminuida en el largo plazo y afectar el desarrollo más tarde en la vida.

Mientras que varios estudios encontraron capacidad para ejercicio disminuida en

pacientes HDC en la edad escolar (7-11), unos pocos otros estudios mostraron

capacidad para el ejercicio normal en pacientes HDC en edad escolar (5, 12) y

adultos (13, 14). Estos estudios tienen mayormente un diseño transversal, pequeños

tamaños muestrales, e incluyeron pacientes nacidos antes de que estuviera

disponible un protocolo estandarizado de tratamiento postnatal. Una evaluación

longitudinal de la capacidad para el ejercicio en pacientes con HDC no ha sido

realizada hasta la fecha.

Por lo tanto, el objetivo del presente estudio fue evaluar longitudinalmente la

capacidad para el ejercicio a las edades de 5, 8, y 12 años en una gran cohorte de

pacientes HDC tratados con o sin ECMO. Secundariamente, tratamos de encontrar

determinantes clínicos de la capacidad para el ejercicio. Más aún, evaluamos si la

implementación del protocolo de tratamiento estandarizado postnatal influyó en la

capacidad para el ejercicio.

2- MATERIAL Y MÉTODOS

2.1 Pacientes, procedimientos y diseño del estudio

Incluimos todos los pacientes con HDC nacidos entre Enero 1999 y Mayo 2012 que

se unieron a nuestro programa prospectivo, multidisciplinario de seguimiento el

Hospital de Niños Erasmus MC- Sophia. Este programa acuerda con el estándar

actual de cuidado de niños nacidos con anomalías congénitas mayores, incluyendo

tratamiento con ECMO si es necesario. En este programa, los niños y sus padres son

seguidos por un equipo multidisciplinario, y ocho evaluaciones estandarizadas se

realizan entre las edades de 0.5 y 17 años (10, 15).

Excluimos los datos de pacientes cuya HDC fue diagnosticada después de los siete

días de edad, aquellos con defectos diafragmáticos paraesofágicos, aquellos con

una eventración diafragmática, y aquellos con discapacidades psicomotoras que no

podían realizar una prueba de ejercicio máximo cardiopulmonar. Hasta Noviembre

2 TABLA 1 Características de los pacientes

Antecedentes Edad gestacional (semanas) Peso al nacer (kg) Varón (%) Etnia Holandés (%) Otro (%) Hernia izquierda (%) Parche (%) Diás de VM Días sin VM a Tipo de VM inicial Convencional Alta frecuencia No VM Sin dato Días en UCI Días de Hospital inicial DBP (%) No Leve Moderada Severa Sin dato Cardiopatía congénita b Tratamiento PDES a Días sin VM en los primeros 28 días de vida

b Cardiopatía congenital: : Defecto septal ventricular (n = 1), Defecto septal atrial (n = 2), Defecto septal ventricular y septal atrial (n = 1),

Doble tracto de salida de ventrículo derecho+ transposición de los grandes vasos+ Foramen oval abierto+ Ductus abierto (n = 1), Ductus Botalli

abierto + Foramen Oval abierto + Insuficiencia tricuspidea y mitral (n = 1), Ductus Botalli abierto + Defecto Septal Atrial con cirugía (n = 2),

válvula pulmonar displásica e insuficiencia tricuspidea (n = 1).

Datos presentados como media ± desviación standard , mediana (rango interquartilo) o número (porcentaje), según corresponda. ECMO =

Oxygenación con membrane extracorpórea, Tratamiento PDE5 = tratamienot con inhibidor de phosphodiesterasa tipo 5.

de 2007, el tratamiento con ECMO fue aplicado en casos de fallo respiratorio severo

reversible usando los criterios de ingreso reportados por Stolar y otros (16).

Después de Noviembre 2007, los niños fueron tratados acorde al consenso de

protocolo de tratamiento del Consorcio EURO CDH (3) que incluyó criterios para

ECMO similares (Tabla 1 del suplemento online).

Un pediatra y un cirujano pediátrico realizaron el examen físico estandarizado. La

capacidad para el ejercicio fue evaluada por un terapista físico experto. Información

estandarizada (tipo y frecuencia de participación en deportes distinto de gimnasia)

fue registrada como participación en deportes. Previo a la prueba de ejercicio, los

padres estimaron el nivel de capacidad de sus hijos como superior, igual o menor

que la de los niños de su misma edad. Las características perinatales y demográficas

fueron obtenidas de los registros médicos.

El Comité de Ética Médica del Erasmus MC determinó que las reglas establecidas en

el Acta de Investigación Médica en Sujetos Humanos no aplicaban para esta

propuesta de investigación (MEC- 2016- 111). Los padres de todos los niños fueron

informados de rutina acerca del estudio y proveyeron permiso para utilizar los

datos con fines de investigación.

2.2 Medidas

2.2.1 Datos basales

Fueron registrados los siguientes datos basales: sexo, edad, edad gestacional (EG),

peso de nacimiento (PN), raza, lado de la hernia, tipo de reparación, duración de

ventilación mecánica, días libres de ventilación en los primeros 28 días de vida, tipo

de ventilación mecánica inicial, duración de la estadía en cuidados intensivos (UCI),

duración de la internación inicial, presencia de enfermedad pulmonar crónica

(EPOC) (17), anomalías cardíacas congénitas, tratamiento con inhibidor de

fosfodiesterasa tipo 5, y participación en deportes. Además, evaluamos función

pulmonar. El volumen espiratorio forzado en 1 segundo (VEF1) fue determinado con

un espirómetro electrónico (Masterscreen PFT, Carefusion, San Diego, CA) después

de la inhalación de 400 µg de salbutamol (18) y expresado como valor absoluto y

como SDS (19). La capacidad pulmonar total (CPT) fue determinada por

pletismografía corporal total (Masterscreen Body Pletismography, Carefusion, San

Diego, CA) y expresada en valor absoluto y score de percentilo. La capacidad de

difusión corregida para volumen alveolar (KCO) fue medida utilizando un analizador

multigas (Masterscreen PFT, Carefusion, San Diego, CA) por el método de

respiración única. Los scores de percentilos para volúmenes pulmonares y

capacidad de difusión obtenida por ecuaciones de referencia de Koopman et al (20)

fueron transformados en SDS empleando una transformación inversa normal.

2.2.2 Capacidad de ejercicio

Todos los niños realizaron una prueba de capacidad máxima de ejercicio

cardiopulmonar después de examinar la función pulmonar, es decir, 1-2 horas

después de inhalar salbutamol, si aplicaba. Por lo tanto, evaluamos sólo función

pulmonar después de broncodilatación (BD). La prueba máxima de ejercicio

cardiopulmonar fue realizada sobre cinta a motor (En Mill; Enraf Nonius, Rotterdam,

Netherlands), programada para aumentos en ángulo de inclinación y velocidad

acordes al protocolo de Bruce 21, 22). Los niños fueron instados a trabajar hasta

quedar exhaustos. El mayor tiempo de resistencia (en minutos, con un decimal)

sirvió como criterio para la capacidad de ejercicio, con el SDS basado en los valores

de referencia de los niños holandeses sanos (21, 22). La frecuencia cardíaca y la

saturación transcutánea de oxígeno fueron monitoreados antes y durante la prueba

con un oxímetro de pulso (MARS (MOtion Artifact Reduction System), tipo 2001;

Respironics Novametrix, Murrysville, PA). La frecuencia cardíaca de ≥ 185 por min

(23) o la pérdida de coordinación debido a excesiva fatiga se tomó como

desempeño máximo.

2.3 Análisis estadístico

Las diferencias en datos basales entre “participantes en el programa de

seguimiento” y “no- participantes en el programa de seguimiento” y los niños

“tratados con ECMO neonatal” y “no tratados con ECMO neonatal”) fueron

evaluadas empleando tests Mann- Whitney U para variables continuas y chi

cuadrado para variables categóricas. T-test de una muestra fueron empleados para

probar si los datos de capacidad de ejercicio que se distribuían normalmente

diferían de las normas poblacionales (SDS= 0). Para testear si la capacidad de

ejercicio difería entre pacientes ECMO- HCD y No ECMO, se aplicaron t-tests de

muestras independientes. La evaluación longitudinal de los tiempos de resistencia a

los 5, 8, y 12 años de edad fue realizada utilizando modelos mixtos lineares, que

pueden representar correlaciones intra-sujeto y permiten valores perdidos en la

variable dependiente (24). Para investigar si las características perinatales y

demográficas tuvieron una influencia significativa en el SDS de tiempo de

resistencia, consideramos la siguiente lista de datos basales en el modelo mixto

linear como co-variables: EG, tratamiento ECMO, utilización de un protocolo

estandarizado de tratamiento (después de Noviembre de 2007), reparación con

parche, duración de la estadía hospitalaria inicial, días libre de VM en los primeros

28 días de vida, tipo de VM inicial, malformación cardíaca congénita, y participación

en deportes. Empleamos un enfoque paso a paso hacia atrás para seleccionar co-

variables de esta lista de datos basales. Efectos de interacción de dos vías fueron

agregados al modelo resultante si el efecto de interacción era estadísticamente

significativo. Los resultados de los modelos lineares mixtos son reportados

empleando medias marginales estimadas, que son los valores predictivos de la

variable dependiente ajustada por el efecto de las co-variables. Para investigar si los

parámetros de la función pulmonar (FEV1, TLC, KCO) tuvieron una influencia

significativa sobre el SDS del tiempo de resistencia, sólo se emplearon los datos de

capacidad de ejercicio a los 8 y 12 años, ya que la función pulmonar no fue medida

a la edad de 5. Por lo tanto, modelos mixtos lineares separados fueron

desarrollados con la lista mencionada más arriba de los datos basales y FEV1, TLC,

KCO como co-variables a los 8 y 12 años de edad. Multicolinearidad fue determinada

utilizando factores de inflación de la varianza (VIFs). VIFs ≤ 5.0 fueron considerados

aceptables, mientras que valores más altos fueron tomados como signos de

multicolinearidad. La correlación de rango de Spearman fue usada para testear si

los niveles de capacidad de ejercicio estimados por los padres estaban asociados

con el SDS de tiempo de resistencia medido.

Los análisis se realizaron con SPSS 21.0 (IBM, Chicago, IL), y todos los tests

estadísticos emplearon un nivel de significación doble de 0.05.

3 RESULTADOS

3.1 Pacientes

Entre Enero 1999 y Julio 2012, 234 niños nacieron con HDC en el Hospital de Niños

Erasmus MC- Sophia. Sesenta y cinco (27.7%) fallecieron antes del egreso

hospitalario (Figura 1). Cincuenta y cinco (32.4%) de los 169 sobrevivientes fueron

excluidos por varias razones (Figura 1). Entonces, 114 (67.1%) realizaron el

protocolo Bruce (220 mediciones). Excluimos los resultados de 29 mediciones

(13.8%) debido a que no se alcanzó el máximo desempeño (Figura 1). El análisis

para este estudio abarcó 191 pruebas confiables realizadas por 107 niños (62.9% de

todos los sobrevivientes) de los cuales 30 (28.0%) recibieron tratamiento con ECMO.

Las características de los pacientes son presentadas en la Tabla 1. La duración de

VM, días libres de ventilación en los primeros 28 días de vida, internación en UCI y

duración de la estadía inicial hospitalaria fueron significativamente diferentes en

niños con y sin ECMO. También la presencia de EPOC, tratamiento con inhibidor de

fosfodiesterasa tipo 5, y FEV1 después de BD (a los 8 años de edad) fueron

significativamente diferentes entre estos grupos (Tabla 1). No hubo diferencias en

las características de base, excepto etnicidad (p= 0.001) y PN (p= 0.030), entre

participantes y no participantes de nuestro programa de seguimiento (datos no

mostrados).

3.2 Capacidad de ejercicio

El SDS medio marginal estimado (IC 95%) de tiempo de resistencia estuvo

significativamente debajo de la norma en todas las edades<<<<<<<<<<<. 5

años:-0.44 (-0.65 a -0.24); 8 años: - 1.01 (-1.23 a – 0.78); 12 años: -1.10 (-1.40 a -

0.80) (todos p <0.001) (Tabla 3). La media (DS) de FC en el máximo ejercicio fue 191

(9.0) latidos por minuto y la media (RIQ) de saturación de Oxígeno transcutáneo en

el ejercicio máximo fue 98% (96-99). La capacidad de ejercicio decreció

significativamente desde las edades de 5 a 8 años (p< 0.001) y desde 5 a 12 años

(p<0.001) (Tabla 2 del suplemento online).

3.3 Pacientes HDC ECMO versus Pacientes HDC no-ECMO

La capacidad para el ejercicio difirió significativamente entre pacientes tratados con

ECMO y los no tratados con ECMO (diferencia media (IC 95%) 0.421 (0.117 a 0.724,

p= 0.007), particularmente a la edad de 8 (p= 0.036). La capacidad para ejercicio

declinó significativamente en pacientes tratados con ECMO desde los 5 a los 8 años

(p= 0.001) y desde los 5 a los 12 años (p= 0.006). Esta declinación también se vio en

pacientes no tratados con ECMO; desde los 5 a 8 años (p= 0.008) y 5 a 12 años (p=

0.015) (Tabla 3, Figura 2, Tabla 2 del suplemento online).

3.4 Asociaciones entre capacidad de ejercicio y datos basales

La capacidad para el ejercicio estuvo significativamente asociada en forma negativa

con la duración inicial de la estadía hospitalaria (coeficiente estimado (IC 95%) -

0.006 (-0.009ª 0.003), p< 0.001) y positivamente con KCO (coeficiente estimado (IC

95%) 0.27 (0.01 a 0.53), p= 0.039). No se encontraron otras asociaciones

significativas entre la capacidad para ejercicio y el momento de la prueba, EG, uso

de un nuevo protocolo de tratamiento, reparación con parche, días sin VM en los

primeros 28 días de vida, tipo de VM inicial, malformación cardíaca congénita, FEV1,

TLC, y participación en deportes (Tabla 3 del suplemento online). Pese a que la

capacidad de ejercicio difirió significativamente entre pacientes tratados con ECMO

y no-tratados- con menor capacidad de ejercicio en pacientes ECMO- ECMO no

tuvo efecto significativo en el deterioro de la capacidad de ejercicio: no se encontró

efecto de interacción entre ECMO y el momento de de examen de la capacidad

para ejercicio (p= 0.363). Para ambos grupos se observó la misma tendencia de

deterioro (Figura 2).

Todos los VIFs fueron ≤3.1.

3.5 Capacidad de ejercicio estimada por padres

Los niveles de capacidad para el ejercicio estimados por los padres se

correlacionaron positivamente con el SDS de tiempo de resistencia medido (r=

0.420, p< 0.001)

4 DISCUSIÓN

Evaluamos longitudinalmente la capacidad máxima para ejercicio en niños con HDC

en edades de 5 a 12 años. La capacidad para ejercicio fue significativamente inferior

a la norma en todas las edades, y declinó significativamente en el tiempo- no sólo

en niños tratados con ECMO sino también en aquellos que no requirieron ECMO. La

duración de la hospitalización inicial y la capacidad de difusión de los pulmones

estuvieron asociadas con la capacidad para el ejercicio.

El tratamiento de neonatos con HDC es un desafío y las estrategias terapéuticas

han cambiado a través de las décadas. Esto ha resultado en disminución de las

tasas de mortalidad (2, 25), y desarrollo de estrategias de protección del pulmón,

por ejemplo, ventilación gentil con hipercapnia permisiva (26). Por lo tanto, es difícil

comparar los datos de nuestra población con los de aquellos que sobrevivieron

hace 20 años (8, 12- 14, 27, 28).

FIGURA 1 Flujograma de selección de la población. a Aberración Cromosómica (n = 2), síndrome de Cohen (n = 1), síndrome de Loeys-Dietz (n = 1), síndrome de Simpson-Golabi-Behmel (n = 3), síndrome de Wolf-Hirschhorn (n = 1), autismo (n = 3). bHemiplejia (n = 3), aorta-estenosis (n = 1), cánula traqueal (n = 1), severo EPOC (n = 1), razones organizacionales (n = 2), ansiedad (n = 1). cPérdida de coordinación (n = 7), ansiedad (n = 7), rechazo (n = 2), no desempeño máximo (n = 10), cordones de calzado sueltos (n = 1), insuficiente lenguaje holandés (n = 1), dolor muscular de pantorrillas (n = 1). HDC: hernia diafragmática congénita; ECMO = oxigenación con membrana extracorpórea

Previamente encontramos capacidad para ejercicio disminuida en niños de 5 años con

HDC, independiente de haber sido tratados con ECMO (10). En otro estudio, en niños

con diferentes diagnósticos subyacentes, que habían sido todos tratados con ECMO,

mostramos que la capacidad máxima para el ejercicio estuvo debajo de la norma a los

Pacientes HDC ingresados entre Enero 1999- Mayo 2012 N=234

Fallecidos n= 65

Sobrevivientes con HDC N= 169

Perdidos para seguimiento o rechazos: n=14 Diagnóstico tardío: n=14 Eventración: n=14 Hernia paraesofágica: n=3 Retardo psicomotor/síndrome: 11 a

Incapacidad de realizar prueba de ejercicio: n=9 b

Pacientes HDC elegibles N= 114 niños (220 mediciones)

Excluidos: 29 pruebas de ejercicio no confiables

107 niños (191 pruebas de ejercicio confiables)

Sólo 5 años: n=35 Sólo 8 años: n=7

Sólo 12 años: n= 1 5 y 8 años: n= 30 5 y 12años: n= 2

8 y 12 años: n=12

5, 8 y 12 años: n=20

30 pacientes HDC tratados con ECMO (67 pruebas confiables de ejercicio)

77 pacientes HDC tratados sin ECMO (124 pruebas confiables de ejercicio)

5, 8, y 12 años y se deterioró a lo largo del tiempo (11). Muchos niños en aquella

cohorte habían nacido a principios de los ´90 (11). Pese a las diferencias en la población

en estudio, un curso similar de deterioro de la capacidad para el ejercicio fue

observado en el estudio actual. Estos hallazgos sugieren que la capacidad para el

ejercicio debería ser evaluada en la infancia y adolescencia, e inclusive en la adultez.

Persiste el interrogante, sin embargo, si la intervención oportuna indicada por el

resultado de la evaluación puede mejorar o al menos prevenir el deterioro. Estimular

que los niños adhieran a la actividad física podría ayudar a prevenir morbilidades

secundarias. Consejería pro-activa por parte de los profesionales y derivación temprana

a terapistas físicos puede ser muy útil.

TABLA 2 Características en las evaluaciones de Seguimiento

a Despúes de la evaluación el paciente fue derivado a terapia física pediátrica en su localidad para iniciar intervención bDespués de la evaluación se recomendó al paciente continuar la intervención con terapia física pediátrica en su comunidad. Los datos se presentan como mediana (rango intercuartilo) o número (porcentaje) según corresponda. ECMO: oxigenación con membrana

extracorpórea

La introducción del protocolo de tratamiento postnatal del Consorcio EURO CDH

llevó a un aumento de la sobrevida de niños nacidos con HDC (3). Este protocolo

fue implementado en nuestro departamento en Noviembre de 2007. La

estandarización del manejo postnatal ha resultado en menor mortalidad pero no en

menor prevalencia de EPOC (2). Esto sugiere que más pacientes con HDC que

desarrollan EPOC sobreviven, lo cual puede afectar la capacidad máxima de

ejercicio. Sin embargo, no pudimos demostrar un efecto significativo de la

introducción del protocolo en el tiempo máximo de resistencia. (Tablas 3 y 4 del

suplemento online). El efecto del mejor cuidado intensivo podría haber sido

contrabalanceado por una mayor prevalencia de sobrevivientes con EPOC.

Números más grandes de niños deberían ser estudiados a los 8 y 12 años para

demostrar un posible efecto de la implementación del protocolo de tratamiento en

la capacidad de ejercicio.

En Seguimiento 5 años de edad Participación deportiva (%) Derivación a TF a (%) Continúa en TF b (%) 8 años de edad SDS FEV 1 SDS TLC SDS KCO Participación deportiva (%) Derivación a TF a (%) Continúa en TF b (%) 12 años de edad SDS FEV 1 SDS TLC SDS KCO Participación deportiva (%) Derivación a TF a (%) Continúa en TF b (%)

0.180 0.717

Asumimos que los niños con la hipoplasia pulmonar más severa, podrían estar en

máximo riesgo para capacidad de ejercicio deficitaria. Inclusive, niños que han sido

tratados con ECMO tuvieron significativamente mayor obstrucción al flujo de aire y

menor SDS del tiempo de resistencia. Interesante, KCO estuvo significativamente

debajo de la norma en los niños tratados y no tratados con ECMO y estuvo

asociada positivamente con la capacidad de ejercicio, mientras que el tratamiento

con ECMO no estuvo asociado con la capacidad de ejercicio. Especulamos que los

cambios microestructurales de los pulmones, que han sido descriptos en adultos

jóvenes con HDC (6), pueden ya ocurrir a edad más joven. Futuros estudios

enfocados en la imagen de la estructura del pulmón pueden ser útiles para

identificar pacientes en riesgo de deterioro clínico y deficitaria tolerancia al

ejercicio. La asociación entre la duración de la estadía inicial en el hospital y la

capacidad para el ejercicio que hemos encontrado sugiere que los neonatos más

críticamente enfermos con los problemas pulmonares más severos son más

proclives a sufrir de morbilidad pulmonar persistente más tarde en la vida.

Además, especulamos que los padres de niños que han estado críticamente

enfermos en el período neonatal pueden considerar a sus hijos más vulnerables que

los padres de niños sanos. Por esta razón, y también porque la morbilidad

pulmonar persiste por años (4, 5), los padres pueden no estimular las actividades

físicas. Esto puede, a su vez, ponerlos en riesgo de problemas en el área motora

gruesa (29, 30) y consiguientemente menor participación en actividades físicas.

Smith et al encontraron problemas similares en niños nacidos muy pretérmino. La

capacidad de ejercicio reducida no pudo ser explicada por obstrucción al flujo de

aire. Por tanto, estos autores también plantearon la hipótesis de que los niños

nacidos muy PT eran desalentados y que la falta de actividad física podía tener un

rol (31). Pese a que en nuestro estudio el tratamiento con ECMO no tuvo influencia

significativa sobre la capacidad para ejercicio disminuida y su deterioro, asumimos

que la menor capacidad para el ejercicio en pacientes con HDC tratados con ECMO,

asumimos que la capacidad menor de ejercicio en pacientes HDC tratados con

ECMO podría ser explicada por el hecho de que estos pacientes son los niños más

críticamente enfermos en la edad neonatal con hipoplasia pulmonar más severa,

mayor obstrucción al flujo de aire, y menor participación en actividades físicas.

TABLE 3 Tiempo de Resistencia en pacientes HDC tratados con y sin ECMO

Los datos se presentan como media marginales estimadas (IC 95%) del SDS del tiempo de Resistencia. Significativamente debajo de la norma poblacional (SDS= 0): aP ≤ 0.001; bP = 0.004.

FIGURA 2 Cambio en la capacidad maxima de ejercicio en el tiempo en niños con HDC. Datos mostrados son las medias marginales estimadas a partir del análisis de modelo mixto linear con IC 95%. HDC: hernia diafragmática congénita; ECMO = oxigenación con membrana extracorpórea; SDS = score de desviación standard

Siguiendo este razonamiento, el deterioro en la capacidad de ejercicio entre las

edades 5 y 8, y su estabilización desde los 8 años, podría quizás ser parcialmente

explicada por la participación en deportes. A la edad de 8 y 12 alrededor de dos

tercios de los niños participaban en deportes versus sólo la mitad a la edad de 5.

Presumiblemente, los padres consideran a sus hijos en los primeros años de vida

más vulnerables y son reacios a estimular a sus hijos para actividades físicas diarias

y participación en deportes.

Las principales fortalezas de este estudio son el diseño longitudinal dentro de una

infraestructura de un programa de seguimiento estandarizado, la pequeña

proporción de niños perdidos para seguimiento y el relativamente grande tamaño

muestral para esta anomalía congénita rara. Algunas limitaciones deben ser

señaladas. No todos los niños participantes en el programa de seguimiento han

alcanzado aún la edad de 12 años. El número resultante de pocos niños evaluados a

los 12 años aumenta la probabilidad de error tipo II, pese a que los modelos mixtos

HDC sin ECMO HDC con ECMO

Edad (años)

T I E M P O De R E S I S T E N C I A S D S

años años años

Total pacientes HDC, n= 107 ECMO, n= 31 No-ECMO, n= 71

dan cuenta de datos faltantes al azar. Segundo, el manejo postnatal de HDC cambió

durante el período en estudio, lo cual podría haber influenciado nuestros resultados

en la medida que más niños con hipoplasia pulmonar severa sobrevivieron después

de la introducción del protocolo de tratamiento postnatal. No encontramos un

efecto significativo de la introducción del protocolo de tratamiento postnatal sobre

la capacidad de ejercicio (Tablas 3 y 4 del suplemento online), pero tamaños

muestrales mayores de niños de 8 y 12 años pueden ser necesarios para detectar

una diferencia significativa. Tercero, empleamos el tiempo de máxima resistencia en

lugar del consumo pico de oxígeno como medida de la capacidad para el ejercicio,

principalmente por razones de factibilidad. Utilizar una máscara puede llevar a

pérdida de colaboración y a resultados sub-máximos, especialmente en niños más

pequeños. Una fuerte correlación entre la máxima resistencia y el máximo consumo

de oxígeno ha sido reportada por Cummings y colaboradores (32). Además, dado

que nuestro sitio es una clínica de pacientes ambulatorios y no un establecimiento

de investigación, pensamos que la prueba de ejercicio cardiopulmonar (CPX), que

incluye análisis de gas respiratorio, es demasiado intensiva para ser realizada en

todos los pacientes HDC durante el seguimiento de rutina. En futuros proyectos de

investigación en nuestro departamento, CPX será evaluado en niños, y las

conclusiones acerca de la capacidad de ejercicio en pacientes HDC podrían

extenderse. Cuarto, no incluimos un grupo de controles sanos, Sin embargo,

empleamos datos recolectados de referencia recientemente establecidos en

nuestro propio centro (21, 22). Quinto, no tenemos datos de actividad física. La

actividad física reducida pudría ser una de las explicaciones para la reducida

capacidad de ejercicio en niños con HDC y es objeto de un proyecto de

investigación continua en nuestro centro. Finalmente, considerando la gran

cantidad de posibles determinantes de la capacidad de ejercicio, así como la

posibilidad de multicolinearidad tuvimos que ser críticos en cuanto a qué

parámetros de función pulmonar incluir como posibles determinantes en el modelo

mixto de análisis. En un estudio transversal de Peetsold et al (5), la capacidad para

el ejercicio y la función pulmonar fue medida en niños de edad escolar nacidos con

HDC y derivados a el Paediatric Surgical Centre de Amsterdam (Holanda) entre

1987 y 1999, y a nuestro centro entre 1988 y 1994. No mostraron asociaciones

entre VO2 máxima y parámetros de función pulmonar, excepto para FEV1 (R2= 0.27;

p= 0.001). En otro estudio de nuestro grupo de investigación ninguno de los

parámetros de función pulmonar, sino DLCO estuvo relacionado con el % pico VO2

predominante en pacientes HDC adultos jóvenes (14). Por lo tanto, como la

multilinearidad surgió entre los parámetros de función pulmonar en este estudio,

nosotros críticamente elegimos incluir sólo FEV1, TLC y KCO en el modelo mixto de

análisis.

Las diferencias significativas en etnicidad y PN entre los participantes y los no-

participantes en este estudio estuvo en línea con las expectativas. Encontramos un

porcentaje más alto de otras etnias distintas de la holandesa y menor PN en el

grupo no-participante. Los padres y niños holandeses nativos mostraron mayor

adherencia al seguimiento y al tratamiento que los padres de otras etnias (33). Las

diferencias en PN entre etnias son comunes (34). Sin embargo, continuaremos con

nuestras estrategias para aumentar la adherencia en padres y niños no-nativos en

nuestro programa de seguimiento. Las características de base que reflejan

severidad de la enfermedad no difirieron entre los participantes y no-participantes

(datos no mostrados). No parece haber sesgo de selección.

5 CONCLUSIÓN

Los pacientes HDC estuvieron en riesgo para capacidad de ejercicio disminuida en

la edad escolar. La capacidad disminuida para el ejercicio se deterioró con el

tiempo, no sólo en niños que requirieron tratamiento neonatal con ECMO sino

también en niños que no necesitaron ECMO. La capacidad de ejercicio estuvo

significativamente asociada negativamente con la duración de la estadia

hospitalaria inicial y positivamente con KCO. La estratificación de riesgo temprano

para capacidad para el ejercicio disminuida puede ser importante para ofrecer

intervención oportuna. Son necesarios mayores estudios para develar las causas de

la capacidad física disminuida. Recomendamos seguimiento a largo prolongado,

aconsejar por-activamente sobre actividades físicas y participación en deportes o

derivación a terapista físico.

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Received: 4 May 2018 | Revised: 27 September 2018 | Accepted: 20 November 2018

DOI: 10.1002/ppul.24264

ORIGINAL ARTICLE: OUTCOMES

Congenital diaphragmatic hernia and exercise capacity, alongitudinal evaluation

Leontien C.C. Toussaint-Duyster MPPT1,2 |

Monique H.M. van der Cammen-van Zijp PhD1,2 | Johan C. de Jongste MD, PhD3 |

Dick Tibboel MD, PhD1 | Rene M.H. Wijnen MD, PhD1 |

Saskia J. Gischler MD, PhD1 | Joost van Rosmalen PhD4 |

Hanneke IJsselstijn MD, PhD1

1Department of Pediatric Surgery and

Intensive Care, Erasmus MC-Sophia Children's

Hospital, Rotterdam, the Netherlands

2Department of Orthopedics, Section of

Physical Therapy, Erasmus MC-Sophia

Children's Hospital, Rotterdam, the

Netherlands

3Department of Pediatrics, Division of

Respiratory Medicine, Erasmus MC-Sophia

Children's Hospital, Rotterdam, the

Netherlands

4Department of Biostatistics, Erasmus

Medical Center, Rotterdam, the Netherlands

Correspondence

Hanneke IJsselstijn, MD PhD, Intensive Care

and Department of Pediatric Surgery, Erasmus

MC—Sophia Children's Hospital, Rotterdam,

the Netherlands.

Email: h.ijsselstijn@erasmusmc.nl

Abstract

Objective:Childrenwith congenital diaphragmatic hernia (CDH) suffer from long-term

pulmonary morbidity. Longitudinal data of exercise capacity in these children are

lacking. We hypothesized that exercise capacity would be impaired in children with

CDH and deteriorates over time.We evaluated exercise capacity and its determinants

in CDH patients longitudinally until 12 years of age.

Design: Prospective longitudinal follow-up study in tertiary university hospital.

Patients:Onehundred and fourteen childrenwith CDHborn between 1999 and 2012.

Methods: Exercise capacity was evaluated using the Bruce treadmill-protocol at the

ages of 5, 8, and 12 years. Primary outcome parameter was standard deviation score

(SDS) of maximal endurance time. Data were analyzed by using linear mixed models.

Results:Atotal of 107children (30 treatedwithextracorporealmembraneoxygenation

[ECMO]) performed 191 reliable exercise tests. At ages 5, 8, and 12 years, the mean

(95%CI) SDSendurance timewas−0.44 (−0.65 to−0.24);−1.01 (−1.23 to−0.78);−1.10

(−1.40 to −0.80), respectively, all less than zero (P < 0.001). Exercise capacity declined

significantly over time irrespective of ECMO-treatment (5-12 years: non-ECMO

P = 0.015; ECMO P = 0.006). Duration of initial hospital stay and diffusion capacity

corrected for alveolar volumewere associatedwith SDSendurance time (P < 0.001 and

P = 0.039).

Conclusions: InCDHpatients exercise capacity deteriorates between5and12years of

age, irrespective of ECMO-treatment. CDH patients may benefit from long-term

assessments of exercise capacity with timely intervention.

K E YWORD S

child, congenital diaphragmatic hernia, exercise capacity, extracorporeal membrane

oxygenation, follow-up, school-age

This is an open access article under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial License, which permits use, distribution and reproduction in

any medium, provided the original work is properly cited and is not used for commercial purposes.

© 2019 The Authors. Pediatric Pulmonology Published by Wiley Periodicals, Inc.

Pediatric Pulmonology. 2019;1–9. wileyonlinelibrary.com/journal/ppul | 1

1 | INTRODUCTION

Congenital diaphragmatic hernia (CDH) occurs in 1 in 3000-4000

births.1 Although CDH is still a life-threatening anomaly, survival rates

have increased over the past decades.2 Advances in surgical and

neonatal management, as well as the implementation of a standardized

European neonatal treatment protocol in November 20073 (Table 1 of

the online supplement), have significantly contributed to higher survival

rates2 which turned out to be sustainable over time and inmany centers

around theworld.With the increased survival, more childrenmay suffer

from long-term morbidities, including pulmonary symptoms. Factors

that may contribute to long-term pulmonary morbidity are lung

hypoplasia with persistent airflow obstruction,4,5 iatrogenic lung

damage due to mechanical ventilation,4 and microstructural changes

in the lung.6 These pulmonary abnormalities may lead to decreased

exercise capacity on the long-term and affect development in later life.

While several studies found decreased exercise capacity in CDH

patients at school-age,7–11 a few other studies showed normal exercise

capacity in school-aged5,12 and inadultCDHpatients.13,14These studies

had mostly a cross-sectional study design, small sample sizes, and

included patients born before a standardized postnatal treatment

protocolbecameavailable.A longitudinalevaluationofexercisecapacity

in CDH patients has not been performed to date.

Therefore, the aim of the present study was to evaluate

longitudinally exercise capacity at the ages of 5, 8, and 12 years in a

large cohort of CDH patients treated with or without neonatal

extracorporeal membrane oxygenation (ECMO). Secondarily, we

aimed to find clinical determinants of exercise capacity. Furthermore,

we evaluated whether the implementation of a standardized postnatal

treatment protocol influenced exercise capacity.

TABLE 1 Patient characteristics

Background Total n = 107 ECMO n = 30 non-ECMO n = 77 P

Gestational age (weeks) 38.6 ± 1.9 39.0 ± 1.6 38.4 ± 2.1 0.105

Birth weight (kilograms) 3.0 ± 0.6 3.2 ± 0.4 3.0 ± 0.6 0.154

Male (%) 62 (57.9) 20 (66.7) 42 (54.5) 0.254

Ethnicity 0.331

Dutch (%) 88 (82.2) 23 (76.7) 65 (84.4)

Other (%) 19 (17.8) 7 (23.3) 12 (15.6)

Left-sided hernia (%) 93 (86.9) 27 (90.0) 66 (85.7) 0.555

Patch repair (%) 75 (70.1) 26 (86.7) 49 (63.6) 0.019

Days of mechanical ventilation 11 (6-22) 29 (16-48) 8 (5-16) <0.001

Ventilator-free daysa 17 (6-22) 0 (0-12) 20 (12-23) <0.001

Type of initial mechanical ventilation 0.811

CMV 45 (42.1) 12 (40.0) 33 (42.9)

HFO 59 (55.1) 17 (56.7) 42 (54.5)

No ventilation 1 (0.9) – 1 (1.3)

Missing 2 (1.9) 1 (3.3) 1 (1.3)

Days of ICU stay 20 (13-42) 52 (29-80) 16 (10-27) <0.001

Days of initial hospital stay 36 (20-61) 80 (36-102) 27 (27-50) <0.001

Bronchopulmonary dysplasia (%) <0.001

No 68 (63.6) 11 (36.7) 57 (74.0)

Mild 16 (15.0) 3 (10.0) 13 (16.9)

Moderate 4 (3.7) 3 (10.0) 1 (1.3)

Severe 17 (15.9) 13 (43.3) 4 (5.2)

Missing 2 (1.8) – 2 (2.6)

Congenital heart diseaseb 9 (8.8) 5 (16.7) 4 (5.2) 0.055

PDE5 treatment 13 (12.1) 9 (30.0) 3 (3.8) <0.001

aVentilator-free days in the first 28 days of life.bCongenital heart disease: Ventricle SeptumDefect (n = 1), Atrium SeptumDefect (n = 2), Ventricle SeptumDefect and Atrium SeptumDefect (n = 1), DoubleOutlet Right Ventricle + transposition blood vessel + Open Foramen Ovale + Open Ductus Botalli (n = 1), Open Ductus Botalli + Open ForamenOvale + tricuspidalis and mitral insufficiency (n = 1), Open Ductus Botalli + Atrium Septum Defect with surgery (n = 2), dysplastic pulmonic valve and

tricuspidalis insufficiency (n = 1).Data are presented as mean ± standard deviation, median (interquartile range) or number (percentage), as appropriate. ECMO= extracorporeal membraneoxygenation, PDE5 treatment = treatment with phosphodiesterase type 5 inhibitor.

2 | TOUSSAINT-DUYSTER ET AL.

2 | MATERIALS AND METHODS

2.1 | Patients, procedures, and study design

We included all CDH patients born between January 1999 and

May 2012 who joined our prospective, multidisciplinary follow-up

program at the Erasmus MC-Sophia Children's Hospital. This program

conforms to the present standard of care for children born with major

anatomical congenital anomalies, including ECMO treatment if

needed. In this program, the children and their parents are followed

by a multidisciplinary team, and eight standardized assessments are

performed between 0.5 and 17 years of age.10,15

We excluded data from patients diagnosed with CDH after seven

days of age, those with paraesophageal diaphragmatic defects, those

with a diaphragmatic eventration, and those with psychomotor

disabilitieswho could not perform amaximal cardiopulmonary exercise

test. Until November 2007, ECMO treatment was applied in cases of

reversible severe respiratory failure by using the entry criteria reported

by Stolar et al.16 After November 2007, children were treated

according to the standardized CDH EURO Consortium consensus

treatment protocol3 which included similar ECMO criteria (Table 1 of

the online supplement).

A pediatrician and a pediatric surgeon performed standardized

physical examination. Exercise capacity was evaluated by an experi-

enced pediatric physical therapist. Standardized information (type and

frequency of sports participation other than gymnastics) was recorded

about sports participation. Prior to the exercise test, parents estimated

their child's fitness level as higher, equal to or less than that of children

with the same age. Perinatal and demographic characteristics were

retrieved frommedical records. The last included patient was tested in

July 2017.

The Medical Ethics Committee of the Erasmus MC stated that the

rules laid down in theMedical Research Involving Human Subjects Act

and did not apply to this research proposal (MEC-2016-111). Parents

of all children were routinely informed about the study and provided

permission to use the data for research purposes.

2.2 | Measurements

2.2.1 | Baseline data

The following baseline data were recorded: gender, age, gestational

age, birth weight, ethnicity, side hernia, type of repair, duration of

mechanical ventilation, ventilation-free days in the first 28 days of life,

type of initial mechanical ventilation, duration of intensive care unit

(ICU) stay, duration of initial hospital stay, presence of chronic lung

disease (CLD),17 congenital cardiac anomalies, treatment with

phosphodiesterase type 5 inhibitor, and sports participation. More-

over, we assessed lung function. Forced expiratory volume in 1 s

(FEV1) was assessed with an electronic spirometer (Masterscreen PFT,

Carefusion, SanDiego, CA) after inhalation of 400 µg salbutamol18 and

expressed as absolute value and as SDS.19 Total lung capacity (TLC)

was determined by whole body plethysmography (Masterscreen Body

Plethysmography, Carefusion, San Diego, CA) and expressed as

absolute value and percentile score. Diffusion capacity corrected for

alveolar volume (KCO) was measured using a multigas analyzer

(Masterscreen PFT, Carefusion, San Diego, CA) by the single-breath

method. Percentile scores for static lung volumes and diffusion

capacity obtained by the reference equations of Koopman et al20 were

transformed into SDS using an inverse normal transformation.

2.2.2 | Exercise capacity

All children performed a maximal cardiopulmonary exercise test after

the lung function assessment, that is, 1-2 h after inhalation of

salbutamol if applicable. Therefore, we evaluated only lung function

after bronchodilation (BD). Themaximal cardiopulmonary exercise test

was performed on a motordriven treadmill (En Mill; Enraf Nonius,

Rotterdam, the Netherlands), programmed for increases in angle of

inclination and speed according to the Bruce protocol.21,22 The

children were encouraged to perform to exhaustion. The maximal

endurance time (in minutes, one decimal) served as criterion of

exercise capacity, with SDS based on reference values for healthy

Dutch children.21,22 Heart rate and transcutaneous oxygen saturation

were monitored before and during the test with a pulse oximeter

(MARS (Motion Artifact Reduction System), type 2001; Respironics

Novametrix, Murrysville, PA). Heart rate of ≥185 beats per min23 or

loss of coordination because of excessive fatiguewas taken asmaximal

performance.

2.3 | Statistical analysis

Differences in baseline data between “participants in the follow-up

program” and “non-participants in the follow-up program” and the

children “treated with neonatal ECMO” and “not treated with

neonatal ECMO” were evaluated using Mann-Whitney U tests for

continuous variables and chi-square tests for categorical variables.

One-sample t-tests were used to test whether the normally

distributed data of exercise capacity differed from population norms

(SDS = 0). To test whether exercise capacity differed between ECMO

treated CDH patients and non-ECMO treated CDH patients,

independent samples t-tests were used. Longitudinal evaluation of

the endurance times at 5, 8, and 12 years of age was performed

using linear mixed-models, which can account for within-subject

correlations and allows for missing values in the dependent

variable.24 To investigate whether perinatal and demographic

characteristics had a significant influence on SDS endurance time,

we considered the following list of baseline data in the linear mixed-

model as covariates: gestational age, ECMO treatment, use of a

standardized treatment protocol (after November 2007), patch

repair, duration of initial hospital stay, ventilator-free days in the first

28 days of life, type of initial mechanical ventilation, congenital

cardiac malformation, and sports participation. We used a stepwise

backward approach to select covariates from this list of baseline

data. Two-way interaction effects were then added to the resulting

model if the interaction effect was statistically significant. The

TOUSSAINT-DUYSTER ET AL. | 3

results of the linear mixed-models are reported using estimated

marginal means, which are the predicted values of the dependent

variable adjusted for the effect of covariates. To investigate whether

lung function parameters (FEV1, TLC, KCO) had a significant influence

on SDS endurance time, only data of exercise capacity at the ages of

8 and 12 years was used, as lung function was not measured at the

age of 5. Therefore, separate linear mixed-models were performed

with the above-mentioned list of baseline data and FEV1, TLC and

KCO as covariates at 8 and 12 years of age. Multicollinearity was

assessed using variance inflation factors (VIFs). VIFs ≤5.0 were

considered acceptable, whereas higher values were taken as a sign of

multicollinearity. Spearman's rank correlation was used to test

whether the levels of exercise capacity as estimated by the parents

was associated with the measured SDS endurance time.

Analyses were performed using SPSS 21.0 (IBM, Chicago, IL), and

all statistical tests used a two-sided significance level of 0.05.

3 | RESULTS

3.1 | Patients

Between January 1999 and July 2012, 234 children were born with

CDH in the Erasmus MC—Sophia Children's Hospital. Sixty-five

(27.7%) died before hospital discharge (Figure 1). Fifty-five (32.4%)

of the 169 survivors were excluded for various reasons (Figure 1).

Thus, 114 (67.1%) performed the Bruce-protocol (220measurements).

We excluded the results of 29 measurements (13.8%) because

maximal performance was not achieved (Figure 1). The analysis for

this study concerned 191 reliable tests performed by 107 children

(62.9 % of all survivors), of whom 30 (28.0%) had received ECMO

treatment.

Patient characteristics are presented in Table 1. Duration of

mechanical ventilation, ventilator- free days within the first 28 days of

life, PICU stay and duration of initial hospital stay differed significantly

between children treated with and without ECMO. Also the presence

of CLD, treatment with phosphodiesterase type 5 inhibitor, and FEV1

after BD (at 8 years of age) were significantly different between these

groups (Table 1). No differences in background characteristics, except

for ethnicity (P = 0.001) and birthweight (P = 0.030), were found

between the participants and non-participants of our follow-up

program (data not shown).

3.2 | Exercise capacity

The estimated marginal mean (95% confidence interval (CI)) SDS

endurance time was significantly below the norm at all ages: 5 years:

−0.44 (−0.65 to −0.24); 8 years: −1.01 (−1.23 to−0.78); 12 years: −1.10

(−1.40 to −0.80) (all P < 0.001) (Table 3). The mean (SD) heart rate at

maximal exercise was 191 (9.0) beats per minute and the median (IQR)

transcutaneous oxygen saturation at maximal exercise was 98% (96-

99). Exercise capacity decreased significantly from the ages of 5 to 8

years (P < 0.001) and from 5 to 12 years (P < 0.001) (Table 2 of the

online supplement).

3.3 | ECMO treated CDH patients versus non-ECMOtreated CDH patients

Exercise capacity differed significantly between ECMO treated and

non-ECMO treated patients (mean difference (95%CI) 0.421 (0.117 to

0.724, P = 0.007), particularly at the age of 8 (P = 0.036). Exercise

capacity declined significantly in ECMO treated patients from 5 to

8 years (P = 0.001) and from 5 to 12 years (P = 0.006). This decline was

also seen in non-ECMO treated patients; from 5 to 8 years (P = 0.008)

and 5 to 12 years (P = 0.015) (Table 3, Figure 2, Table 2 of the online

supplement).

3.4 | Associations between exercise capacity andbaseline data

Exercise capacity was significantly negatively associated with the

duration of initial hospital stay (estimated coefficient (95%CI) −0.006

(−0.009 to 0.003), P < 0.001) and positively with KCO (estimated

coefficient (95%CI) 0.27 (0.01 to 0.53), P = 0.039). No other significant

associations were found between exercise capacity and timepoint of

assessment, gestational age, use of a new treatment protocol, patch

repair, ventilator free days in the first 28 days of life, type of initial

mechanical ventilation, congenital cardiac malformation, FEV1, TLC,

and sports participation (Table 3 of the online supplement). Although

exercise capacity differed significantly between ECMO treated and

non-ECMO treated patients—with lower exercise capacity in ECMO

treated patients—ECMO had no significant effect on the deterioration

of exercise capacity: no significant interaction-effect was found

between ECMO and time point of assessment for exercise capacity

(P = 0.363). For both groups the same trend in deterioration was

observed (Figure 2).

All VIFs were ≤3.1.

3.5 | Exercise capacity estimated by the parents

The levels of exercise capacity as estimated by the parents correlated

positively with the measured SDS endurance time (r = 0.420,

P < 0.001).

4 | DISCUSSION

Weevaluated longitudinally maximal exercise capacity in children with

CDH aged 5 to 12 years. Exercise capacity was significantly below the

norm at all ages, and declined significantly over time—not only in

children treated with ECMO but also in those who did not need ECMO

treatment. The duration of initial hospital stay and the diffusion

capacity of the lungs were associated with exercise capacity.

Treatment of neonates with CDH is challenging and therapeutic

strategies have changed over the decades. This has resulted in

decreasing mortality rates,2,25 and development of lung protecting

strategies, for example, gentle ventilation with permissive hypercap-

nia.26 Therefore, it is hard to compare the data of our population with

those who survived over 20 years ago.8,12–14,27,28 We previously

4 | TOUSSAINT-DUYSTER ET AL.

found decreased exercise capacity in 5-year-old CDH patients,

irrespective of whether they had been treated with ECMO.10 In

another study, in children with different underlying diagnoses, who

had all been treated with neonatal ECMO, we showed that maximal

exercise capacity was below the norm at 5, 8, and 12 years and

deteriorated over time.11Many children in that study cohortwere born

in the early 1990s.11 Despite the differences in study population, a

similar course in deteriorating of exercise capacity was observed in the

current study. These findings suggest that exercise capacity should be

assessed in childhood and adolescence, and even into adulthood. The

FIGURE 1 Flowchart of the study population selection. aChromosome aberration (n = 2), Cohen syndrome (n = 1), Loeys-Dietz syndrome(n = 1), Simpson-Golabi-Behmel syndrome (n = 3), Wolf-Hirschhorn syndrome (n = 1), autism (n = 3). bHemiplegia (n = 3), aortastenosis (n = 1),tracheacanule (n = 1), severe chronic lung disease (n = 1), organizational reasons (n = 2), anxiety (n = 1). cLoss of coordination (n = 7), anxiety(n = 7), refused (n = 2), no maximal performance (n = 10), loose shoelaces (n = 1), insufficient Dutch language (n = 1), calf muscle pain (n = 1).CDH = congenital diaphragmatic hernia; ECMO= extracorporeal membrane oxygenation

TOUSSAINT-DUYSTER ET AL. | 5

question remains, however, whether timely intervention indicated by

the assessment outcome may improve or at least prevent deteriora-

tion. Encouraging the children to engage in physical activity could help

prevent secondary morbidities. Pro-active counselling by physicians

and early referral to physical therapists may be useful.

The introduction of the postnatal treatment protocol of the CDH

EURO Consortium led to an increased survival of children born with

CDH.3 This protocol was implemented in our department in

November 2007. Standardization of postnatal management has

resulted in lower mortality but not a lower prevalence of CLD.2 This

suggests that more patients with CDH who develop CLD survive,

which may affect maximal exercise capacity. However, we could not

demonstrate a significant effect of the introduction of the protocol on

maximal endurance time (Tables 3 and 4 of the online supplement). The

effect of improved intensive caremight have been be counterbalanced

by a higher prevalence of survivors with CLD. Larger numbers of

children should be studied at 8 and 12 years to demonstrate a possible

effect of the implementation of the treatment protocol on exercise

capacity.

We assumed that children with more severe lung hypoplasia,

might be at the highest risk for impaired exercise capacity. Indeed,

children who had been treated with ECMO had significantly more

airflow obstruction and lower SDS endurance time. Interestingly, KCO

was significantly below the norm both in ECMO treated and non-

ECMO treated children and was positively associated with exercise

capacity, whereas ECMO treatment was not associated with exercise

capacity. We speculate that microstructural changes of the lungs,

which have been described in young adults with CDH,6 may already

occur at younger age. Future studies focusing on lung structure

imaging may be useful to identify patients at risk for clinical

deterioration and impaired exercise tolerance. The association

between initial hospital stay duration and exercise capacity that we

TABLE 2 Characteristics at follow-up assessments

At follow-up Total n = 107 ECMO n = 30 non-ECMO n = 77 P

At 5 years of age n = 87 n = 23 n = 64

Sports participation (%) 46 (52.9) 14 (60.9) 32 (50.0) 0.373

Referral to PPTa (%) 13 (14.9) 4 (17.4) 9 (14.1) 0.703

PPT continuationb (%) 8 (9.2) 4 (17.4) 4 (6.3) 0.115

At 8 years of age n = 69 n = 26 n = 43

SDS FEV1 −0.28 (−1.25 to 0.62) −1.02 (−1.82 to 0.56) −0.10 (−0.73 to 0.67) 0.024

SDS TLC −0.05 (−0.90 to 0.58) −0.07 (−1.04 to 0.39) −0.05 (−0.80 to 0.71) 0.576

SDS KCO −1.48 (−2.05 to −0.51) −1.64 (−2.33 to −0.99) −1.18 (−1.97 to −0.44) 0.172

Sports participation (%) 54 (78.3) 18 (69.2) 36 (83.7) 0.160

Referral to PPTa (%) 20 (28.9) 10 (38.4) 10 (23.7) 0.180

PPT continuationb (%) 2 (2.9) 1 (3.8) 2 (4.7) 0.717

At 12 years of age n = 35 n = 18 n = 17

SDS FEV1 −0.54 (−1.55 to 0.25) −1.10 (−2.52 to 0.24) −0.35 (−0.88 to 0.25) 0.136

SDS TLC 0.28 (−0.81 to 1.08) −0.15 (−1.07 to 0.66) 0.39 (−0.67 to 1.49) 0.159

SDS KCO −1.28 (−1.88 to −0.88) −1.48 (−2.33 to −0.20) −1.20 (−1.62 to −0.90) 0.446

Sports participation (%) 24 (68.6) 11 (61.1) 13 (76.5) 0.335

Referral to PPTa (%) 10 (28.6) 6 (33.3) 4 (23.5) 0.527

PPT continuationb (%) – – – –

aAfter follow-up assessment the patient was referred to a local community based pediatric physical therapist to start intervention.bAfter follow-up assessment the patient was recommended to continue intervention by a local community based pediatric physical therapist.

Data are presented as median (interquartile range) or number (percentage), as appropriate. ECMO, extracorporeal membrane oxygenation.

TABLE 3 Endurance time of CDH patients treated with and without ECMO

5 years 8 years 12 years

All CDH patients, n = 107 −0.44 (−0.65 to −0.24)a −1.01 (−1.23 to −0.78)a −1.10 (−1.40 to −0.80)a

ECMO, n = 31 −0.63 (−1.04 to −0.21)b −1.34 (−1.74 to −0.94)a −1.32 (−1.77 to −0.86)a

non-ECMO, n = 71 −0.38 (−0.61 to −0.15)a −0.82 (−1.10 to −0.55)a −0.96 (−1.38 to −0.53)a

Data are presented as estimated marginal means (95% confidence intervals) SDS endurance time. Significantly below the population norm (SDS = 0):aP ≤ 0.001; bP = 0.004.

6 | TOUSSAINT-DUYSTER ET AL.

found suggests that the most critically ill neonates with the most

severe pulmonary problems are most likely to suffer from persistent

pulmonary morbidity later in life.

Besides, we speculate that parents of children who had been

critically ill as neonates may consider their child more vulnerable than

the parents of the child's healthy peers. For this reason, and also

because pulmonary morbidity persist for years,4,5 parents may not

encourage physical activities. This may, in turn, puts them at risk of

gross motor function problems29,30 and consequently reduced

participation in physical activities. Smith et al found similar problems

in children born very preterm. Reduced exercise capacity could not be

explained by airflow obstruction. Therefore, these authors also

hypothesized that children born very preterm are deconditioned and

that a lack of physical activitymight play a role.31 Although in our study

ECMO treatment had no significant influence on decreased exercise

capacity and its deterioration, we assume that the lower exercise

capacity in ECMO treated CDHpatients might be explained by the fact

that ECMO treated patients are the most critically ill children at

neonatal age with more severe lung hypoplasia, more airflow

obstruction, and less participation in physical activities.

Following this reasoning, the deterioration in exercise capacity

between the ages 5 and 8, and its stabilization from the ages of 8,

could perhaps partly be explained by sports participation. At the age

of 8 and 12 about two thirds of the children participated in sports

versus only half of them at the age of 5. Assumable, parents consider

their child in the first years of life more vulnerable and are reluctant

to encourage their children in daily physical activities and sports

participation.

The main strengths of this study are the longitudinal design

within the infrastructure of a standardized follow-up program, the

small proportion of children lost to follow-up and the relatively large

sample size for this rare congenital anomaly. Some limitations need

to be addressed. Not all children participating in the follow-up

program had reached the age of 12 years yet. The resulting small

number of children assessed at 12 years of age increases the

probability of a type II error, although mixed models account for data

missing at random. Secondly, postnatal management of CDH

changed during the study period, which could have influenced our

results as more children with severe lung hypoplasia survived after

introduction of the standardized postnatal treatment protocol. We

did not find a significant effect of the introduction of the postnatal

treatment protocol on exercise capacity (Tables 3 and 4 of the online

supplement), but larger sample sizes of 8-year-old and 12-year-old

children may be needed to detect a significant difference. Thirdly, we

used the maximal endurance time rather than the peak oxygen

consumption as measure of exercise capacity, mainly for reasons of

feasibility. Wearing a mask may lead to loss of cooperation and to

submaximal results, especially in the younger children. A strong

correlation between maximal endurance time and maximal oxygen

uptake has been reported by Cumming and coworkers.32 Besides,

since our setting is an outpatient clinic and not a primary research

setting, we feel that cardiopulmonary exercise testing (CPX), which

includes breath gas analysis, is too intensive to perform in every

CDH patient during routine follow-up. In future research projects in

our department, CPX in children will be evaluated, and conclusions

on exercise capacity in CDH patients might be extended. Fourthly,

we did not include a group of healthy controls. However, we used

recently established reference data collected in our own center.21,22

Fifthly, we had no data on physical activity. Reduced physical activity

might be one of the explanations for decreased exercise capacity in

children with CDH and is subject of an ongoing research project in

our center. Finally, considering the large amount of possible

determinants of exercise capacity, as well as the possibility of

multicollinearity we had to be critical which lung function

parameters to include as possible determinants in the mixed model

analysis. In a cross-sectional study of Peetsold et al,5 exercise

capacity and lung function was measured in school-aged children

born with CDH and having been referred either to the Paediatric

Surgical Centre of Amsterdam (the Netherlands) between 1987 and

1999, and to our center between 1988 and 1994. They showed no

associations between VO2max and lung function parameters, except

for FEV1 (R2 = 0.27; P = 0.001). In another study of our research

group none of the lung function parameters, but DLCO was related to

VO2peak % pred. in young adult CDH patients.14 Therefore, as

multicollinearity arose between lung function parameters in this

study, we critically chose to include only FEV1, TLC and KCO in the

mixed model analysis.

The significant differences in ethnicity and birthweight between

the participants and non-participants in this study was in line with

expectations. We found a higher percentage of other ethnicities than

Dutch and lower birthweight in the non-participant group. Native

Dutch parents and children showed higher follow-up and treatment

adherence than parents of other ethnicities.33 Differences in birth-

weight between ethnicities are common.34 Nevertheless, we will

pursue our strategies to enhance adherence in non-native Dutch

parents and children in our follow-up program. Background character-

istics that reflect severity of illness did not differ between the

FIGURE 2 Change in maximal exercise capacity over time inchildren with CDH. Data shown are estimated marginal means fromthe linear mixed-model analysis with 95% confidence intervals.CDH = congenital diaphragmatic hernia; ECMO= extracorporealmembrane oxygenation; SDS = standard deviation score

TOUSSAINT-DUYSTER ET AL. | 7

participants and non-participants (data not shown). Selection bias is

likely not present.

5 | CONCLUSION

CDH patients were at risk for decreased exercise capacity at school-

age. Decreased exercise capacity deteriorated over time, not only in

children who had needed neonatal ECMO treatment but also in

children who had not needed ECMO. Exercise capacity was

significantly negatively associated with the duration of initial hospital

stay and positively with KCO. Early risk stratification for decreased

exercise capacity may be important to offer timely intervention.

Further studies are needed to unravel the causes of decreased exercise

capacity. We recommend prolonged follow-up, pro-active advice on

physical activities and sports participation or referral to a physical

therapist.

ACKNOWLEDGMENTS

We thank the staff of our long-term follow-up team, the technicians of

the lung function department of our hospital for their help in data

collection. Ko Hagoort provided editorial advice. No funding was

secured for this study.

ORCID

Hanneke IJsselstijn http://orcid.org/0000-0001-5824-3492

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SUPPORTING INFORMATION

Additional supporting information may be found online in the

Supporting Information section at the end of the article.

How to cite this article: Toussaint-Duyster LCC, van der

Cammen-van Zijp MHM, de Jongste JC, et al. Congenital

diaphragmatic hernia and exercise capacity, a longitudinal

evaluation. Pediatric Pulmonology. 2019;1–9.

https://doi.org/10.1002/ppul.24264

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