HERPESBeatrz Gmez GarcaLaboratorio de Virologa, Departamento de Microbiologa y ParasitologaFacultad de Medicina, UNAMIntroduccin.El trmino herpes proviene del griego "herpein" que significa serpentear. La epidemiologa de las infecciones por virus de herpes desconcert a los clnicos por muchos aos y no fue hasta 1950 cuando Burnet y Budding demostraron que el virus de herpes simple poda permanecer en forma latente despus de la primo infeccin y reactivarse ante un estimulo. En 1954, Weller aisl de un mismo paciente el virus de la varicela y el de zoster; este hallazgo sugiri que un solo virus generaba dos cuadros clnicos diferentes.La caracterstica de permanecer persistentemente en el organismo y ser reactivados es una de las propiedades que comparten los virus pertenecientes a la familia de herpesviridae.Los virus de herpes se encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza y la mayora de las especies animales son hospederos naturales de ms de uno. Se han aislado y caracterizado mas de 100, varios de los cuales afectan al humano: herpes simple tipo 1 y tipo 2 (VHS-1, VHS-2), varicela zoster (VVZ), citomegalovirus (CMV), Epstein Barr, (VEB), virus herpes humano 6 (VHH6), virus herpes humano 7 (VHH7), virus herpes humano 8 (VHH8) y otros.

Familia Herpesviridae. Varios. CDC

Estructura y clasificacin.La estructura de los viriones de la familia herpesviridae es muy similar y es un criterio fundamental para definirla. Adems de la estructura y su capacidad de establecer infecciones persistentes, los virus de herpes comparten otras caractersticas como la organizacin del genoma, estrategia de replicacin, diseminacin intracelular en presencia de anticuerpos anti-virales y la participacin de la inmunidad celular para controlar la infeccin.El genoma del virin de herpes es DNA bicatenario lineal que vara de 120 a 230 kbp, se localiza en el ncleo, el cual esta rodeado por una cpside icosaedrica con 160 capsmeros y sta a su vez est cubierta por una envoltura lipdica con glicoprotenas virales. En el espacio entre la envoltura y la cpside se encuentran enzimas y protenas virales, a este espacio se le denomina tegumento. El dimetro del virin es de 180 a 200 nm. El nmero de protenas por virin vara, se estima que es de 30 a 35.El DNA viral difiere en tamao y organizacin de los genes en los diferentes virus. Sin embargo presenta caractersticas comunes y especficas, est compuesto por dos segmentos, uno largo y otro corto flanqueados por regiones repetidas que pueden invertirse con respecto a los segmentos, y los segmentos pueden invertirse con respecto a ellos mismos. El tamao de los segmentos as como el de las regiones repetitivas varia entre los diferentes virus.A pesar de presentar diferencias, los virus de herpes comparten algunas de las propiedades biolgicas, con base en dichas propiedades se han clasificado en tres sub-familias. Las propiedades biolgicas compartidas son:1. Todos codifican para enzimas involucradas en el metabolismo del cido nucleico, sntesis de DNA y posiblemente procesamiento de protenas. Sin embargo, la totalidad de las protenas codificadas por cada virus varia.2. En el ncleo se sintetiza el DNA y se ensamblan las cpsides, la envoltura la adquieren las cpsides al atravesar la membrana nuclear.3. La infeccin productiva siempre conlleva a la destruccin de la clula infectada.4. Todos los virus de herpes stablecen infecciones latentes en su hospedero natural. En la forma latente el genoma viral se encuentra en circulo cerrado y nicamente se expresa parte del mismo.Los virus de humanos se encuentran en las tres sub-familias: Alfaherpesvirinae, a la que pertenecen VHS-1, VHS-2 y VVZ. Las caractersticas de esta sub-familia son: amplio rango de hospedero, ciclo de multiplicacin corto, diseminacin en cultivos celulares y destruccin del hospedero, ambas rpidas, y capacidad de permanecer en forma latente, principalmente en clulas sensoriales. HHV6, HHV7 y HHV8, aunque no comparten la totalidad de las caractersticas mencionadas, son includos en esta sub-familia. En la sub-familia Betaherpesvirinae se encuentra el citomegalovirus (CMV); su rango de hospedero es restringido, su ciclo de multiplicacin es largo y en cultivos celulares se replica con baja eficiencia, las clulas infectadas presentan citomegalia (clulas alargadas), y puede permanecer en forma latente en glndulas secretoras, clulas linforeticulares, de rin y de otros tejidos. La sub-familia Gammaherpesvirinae se caracteriza por su rango de hospedero restringido al hospedero natural del virus. Un ejemplo es el virus de Epstein Barr (VEB). Son especficos para linfocitos T o B, en los cuales la infeccin es latente o ltica sin producir progenie infectiva.Replicacin.La replicacin se inicia con la interaccin de las glucoprotenas virales con los receptores celulares originando la fusin de la envoltura del virus con la membrana plasmtica o con las membranas vesiculares dependiendo del tipo de virus, de esa manera penetra la nucleocpside al citoplasma celular. La nucleocpside se une con la membrana nuclear y en el ncleo se lleva a cabo la trascripcin y replicacin del virus; en estos procesos participan las enzimas y factores de trascripcin que se encuentran en el tegumento vrico.Herpes simple tipos 1 y 2.Son los patgenos ms importantes de esta familia. El VHS-1 fue el primer virus de herpes que primero aislado. Ambos virus comparten homologa del DNA, determinantes antignicos y sintomatologa. La respuesta inmune es permanente pero no es protectora.Los genes se clasifican en pre-tempranos, tempranos y tardos. La trascripcin del genoma y la sntesis de protenas virales se hace en forma secuencial en tres fases reguladas en gran parte por protenas virales. En la primera fase se expresan los genes pre-tempranos (a), la funcin de las protenas pre-tempranas es unirse al DNA para regular la transcripcin del resto del genoma. En la segunda fase se expresan los genes tempranos () que codifican por protenas virales involucradas en la sntesis del DNA, entre ellas esta la polimerasa viral y por factores de trascripcin. Finalmente en la tercera fase se sintetizan las protenas tardas , que son principalmente estructurales.La transcripcin del genoma viral la hacen las transcriptasas celulares, pero se regula por factores de transcripcin codificados por el virus y por la clula. La respuesta ltica o latente esta regulada por los factores de transcripcin y genes celulares. En la respuesta latente se transcriben nicamente los genes pre-tempranos, en cambio, para tener una respuesta ltica se requiere la expresin de genes de las tres diferentes fases. El genoma de los virus de herpes tiene capacidad para codificar de 40 a 80 protenas, aunque algunas de ellas no se expresan en cultivos celulares y estn involucradas en el transporte del virus en el organismo.Patogenia.La patogenia de VHS-1 y VHS-2 es similar, con infeccin primaria generalmente asintomtica, aunque pueden presentarse lesiones vesiculares. El virus inicia la infeccin en las membranas de las mucosas, se replica en las clulas mucoepitelilales originando infeccin ltica y se disemina a las clulas adyacentes y neuronas que inervan el sitio donde se inici la infeccin aguda. La infeccin latente en la neurona no produce dao aparente, pero diferentes estmulos la pueden reactivar. Una vez reactivado, el virus se multiplica, viaja a lo largo del nervio en forma centrifuga y ocasiona lesin en la terminal del nervio, por lo tanto todas las recidivas se producen en el mismo sitio. La expresin del genoma se requiere para la reactivacin, pero no para el establecimiento de la latencia. El mecanismo para su establecimiento se desconoce, sin embargo, se piensa que para la expresin del genoma se requiere una protena celular, tan es as que no en todas las estirpes celulares establece latencia.El tipo de infeccin que resulta depende del estado inmune del individuo; los sujetos susceptibles desarrollan infeccin primaria despus de la primera exposicin al virus. Sujetos seropositivos pueden ser reinfectados con virus de otro tipo. VHS-1 y VHS-2 se transmiten por diferentes vas e infectan diferentes sitios del cuerpo.A grandes rasgos se considera que el HSV-1 infecta de la cintura para arriba y el VHS-2 de la cintura para abajo, sin embargo esta diferenciacin no es estricta.Epidemiologa.La infeccin por VHS-1 es frecuente en sitios hacinados y con condiciones precarias de higiene se tienen porcentajes de 90% de la poblacin tienen anticuerpos antivirales. La infeccin por VHS-2 depende de la actividad sexual.La infeccin por VHS-1 puede originar cuadros clnicos de variada severidad, que oscilan desde la gingovoestomatitis, herpes labial, panadizo herptico, meningitis, encefalitis con alta mortalidad y queratitis herptica que a su vez puede originar ceguera.

Lesin por herpes simplex (HSV1) en labio inferior. CDC/ Dr. Herrmann

El VHS-1 en ubicacin oral se transmite por saliva, besos, por compartir vasos, cepillos de dientes y en otras partes del cuerpo se debe a contacto del virus con la piel, se autotransmite con frecuencia, principalmente a los ojos. El VHS-2 se transmite por secreciones vaginales, contacto sexual y al neonato durante el paso por el canal de parto infectado.Herpes genital vesculo-papular primario. CDC/ N. J. Flumara, G. HartHerpes genital. Introito vaginal.CDC/Susan Lindsley

El herpes genital activo en la madre es un factor obvio de riesgo aunque en gran porcentaje de los nios infectados la causa es herpes asintomtico.La posibilidad de que VHS-1 y VHS-2 establezcan infecciones latentes con recidivas asintomticas favorece su transmisin, ya que un individuo infectado puede ser transmisor durante toda su vida. Los virus infectantes se encuentran en el lquido de las vesculas.Diagnstico.El diagnstico de laboratorio econmico y rpido se realiza mediante la prueba de Tzank que consiste en hacer una impronta de las clulas y teirlas con el colorante de Wright o Giemsa, y observar clulas fusionadas con varios ncleos, sincitios, as como inclusiones nucleares de Cowdry. No es posible confirmar la presencia del virus por medio de esta tcnica ya que otros virus producen el mismo efecto en las clulas, inclusive el VVZ. Actualmente se hace uso de tcnicas inmunoenzimticas, biolgicas, bioqumicas y de biologa molecular para detectar anticuerpos o antgenos virales. La deteccin de anticuerpos solo es de utilidad para deteccin de la primo infeccin y estudios epidemiolgicos.

Deteccin de anticuerpos (verde). Inmunofluorescencia. CDC

Tratamiento, prevencin y control.Existen antivirales efectivos utilizados en el tratamiento de infecciones por VHS-1 y VHS-2, entre ellosfamciclovir,aciclovir,valaciclovir.Los antivirales no eliminan las partculas virales que se encuentran en ganglios neurales, solo impiden su replicacin, por lo que pueden presentarse reactivaciones. En estos casos, el uso de dosis mnimas de los frmacos, durante un tiempo prolongado, tratamiento denominado supresivo, se indica en los pacientes con brotes constantes, prolongados o intensos, aunque debe contemplarse la posibilidad de resistencias.Los VHS se transmiten a travs de las secreciones de lesiones, por lo es recomendable evitar contactos durante la lesin activa.______________________________________________________________________________________________________________Varicela zosterPatogenia.El virus de la varicela (VVZ) origina varicela y su reactivacin causa herpes zoster. Se caracteriza por una infeccin neurolgica y dermatolgica, posterior a un episodio de varicela en los ganglios sensitivos espinales y craneales. Una vez reactivado, el virus se mueve a lo largo de las fibras sensitivas hasta l rea de piel que innervan. Herpes zozster se presenta como una erupcin con vesculas de topografa unilateral, , que usualmente afectan de 1 - 3 dermatomas. Dicha reactivacin ocurre, por lo general, una vez en la vida, sobre todo en pacientes de la tercera edad o en aquellos inmunodeprimidos (por HIV, cncer, tratamiento con corticoesteroides, frmacos inmunosupresivos, por ejemplo).El dolor asociado es permanente durante la fase aguda. Una vez que se han resuelto las vesculas, un gran nmero de pacientes mantienen dolor persistente, durante meses o aos. Esta neuralgia postherptica implica la prdida de autonoma y una calidad de vida pobre. (Bruxelle et al., 2012).A) Presentacin torcica de herpes zoster;B) Agrupaciones de vesculas.Imagen CDC/MMWR 15 may 2008.

- Imgenes de Herpes Zoster en:DermIS.- Herpes zoster. Internal Medicine Tutorial. Video til y sencillo. En YouTube.Complicaciones.La neuralgia postherptica. En individuos inmunocomprometidos puede dar lugar a enfermedades progresivas y graves, principalmente encefalitis post-infeccin y neumona, en algunos casos fatales. La respuesta inmune celular que generalmente es ms potente en adultos que en nios causa durante la infeccin primaria lesiones y cuadros graves, principalmente en pulmones, y da lugar a 20-30% de los pacientes con neumona intersticial.Diagnstico.El diagnstico se basa en la prueba de Tzank, con las dificultades mencionadas; el virus se puede aislar de las vesculas y recientemente se utilizan tcnicas de biologa molecular para su identificacin.Tratamiento, transmisin, prevencin y control.Resultados satisfactorios se han obtenido con inhibidores de la sntesis del ADN (aciclovir y derivados), sin embargo se requieren dosis ms altas que las recomendadas para HSV-1 y 2.El virus se transmite por contacto directo, por gotitas de aerosol y por va rea en comunidades; tambin puede haber contagio por contacto con vesculas cutneas. Es altamente transmisible. Se dispone de eficaz vacuna atenuada.La infeccin por varicela puede ocasionar ocasionalmente que el virus atraviese la placenta, dando lugar al sndrome de varicela congnita que puede ser leve o severo. Cuando la madre ha estado en contacto con casos de varicela es recomendable determinar el nivel de anticuerpos anti-varicela.______________________________________________________________________________________________________________Virus de Epstein-BarrPatogenia.El virus se descubri al observar en el microscopio electrnico biopsias de linfoma de Burkitt; un hallazgo fortuito lo asoci a la mononucleosis infecciosa cuando se encontraron anticuerpos contra el virus en el suero de una persona que se recuperaba de dicha enfermedad.

VEB. Cortesa NCI

Los sntomas por VEB en los nios son generalmente subclnicos, en cambio en adolescentes origina mononucleosis infecciosa, que se caracteriza por presentar malestar general, faringitis, linfocitosis y frecuentemente hepatoesplenomegalia. Los pacientes se quejan de cansancio. La incidencia de mononucleosis infecciosa a nivel mundial se aproxima al 100%. La enfermedad recurrente es una fuente de contagio y puede causar diseminacin asintomtica.

Leucoplasia vellosa debida a VEB en paciente HIV positivo. CDC

VEB infecta las clulas epiteliales de la cavidad oral donde se multiplica, pasa a la saliva y se disemina al tejido linftico, es mitgeno para las clulas B y permanece en ellas en forma latente.La inmunidad celular permanente participa en el control de la infeccin.Complicaciones.Puede originar trastornos neurolgicos como meningoencefalitis, sndrome de Guillian Barr. Se le ha asociado con carcinoma nasofarngeo y con linfoma de Burkitt.Diagnstico.El diagnstico de laboratorio se hace frecuentemente por linfocitos atpicos y anticuerpos heteroflicos.Tratamiento, prevencin y control.No se tiene tratamiento efectivo, la enfermedad es ubicua. Se transmite por la va respiratoria, por gotitas, en los adolescentes a travs de besos y contactos de saliva. La mejor forma de prevenir la mononucleosis infecciosa es exponerse al virus en la niez ya que la enfermedad es muy benigna a edades tempranas.______________________________________________________________________________________________________________CitomegalovirusPatogenia.CMV, de la familia de los herpesvirus, es un virus frecuente, puede infectar hasta 50 - 80 % de las personas en el transcurso, de la vida, pero es raro que se manifieste como enfermedad. La patogenia es similar a los otros virus de la familia, aunque no presenta un cuadro clnico definido y se le considera ubicuo. Permanece en forma latente en los leucocitos mononucleares y en rganos como rin y corazn; se reactiva principalmente en condiciones de inmunosupresin y es muy frecuente en enfermos con SIDA. La inmunidad celular es esencial para resolver y controlar la infeccin. Imgenes de Citomegalovirus enThe Internet Pathology Laboratory for Medical Education.Epidemiologa.La infeccin por CMV es frecuente a nivel mundial. La presentan el 50% de los adultos y del 0.5 a 5% de los recin nacidos. Su sintomatologa no es especfica, el virus permanece en el individuo toda la vida, se presenta en forma recurrente, y durante la recurrencia es fuente de contagio.Diagnstico.El diagnstico se hace por la presencia de clulas citomeglicas, que son de gran tamao y presentan una inclusin intranuclear basfila densa, ojo de lechuza. Las clulas citomegalicas se encuentran en cualquier tejido del cuerpo y en la orina; las inclusiones se observan fcilmente con tincin de Papanicolaou, hematoxilina y eosina.Tratamiento, transmisin prevencin y control.No se dispone de frmacos especficos, se utilizan los mencionados para las otras infecciones herpticas, principalmente el ganciclovir.Se transmite en transfusiones de sangre y en transplantes de rganos. Las infecciones en estas intervenciones son generalmente asintomticas, y en caso de existir, los signos y sntomas son similares a los de mononucleosis infecciosa. El virus se encuentra con frecuencia en el rin donde se replica y se elimina por la orina, lo cual facilita su aislamiento.Existen la transmisin congnita y perinatal, y se le considera como un agente etiolgico importante de defectos congnitos. En los pases donde la inmunizacin por rubola se ha llevado a cabo durante varios aos y de manera exitosa, citomegalovirus es actualmente el agente viral principal que ocasiona trastornos congnitos. La infeccin por citomegalovirus puede reactivarse varias veces durante el embarazo, por lo que es recomendable tomar muestras de orina para cultivar el virus durante el transcurso del embarazo. No se tienen datos confiables sobre el porcentaje de nios nacidos con secuelas serias debidas a citomegalovirus, pero se conoce que 5-10% de los nios nacidos con inclusiones por citomegalovirus presenta secuelas congnitas serias y que otro alto porcentaje de estos nios (5-10%) tiene problemas de audicin. Nios nacidos de madres que presentan primo infeccin tienen probabilidad ms baja de padecer secuelas que nios nacidos de madre con reinfeccin. La manera ms fcil de identificar una primo infeccin es por el titulo de inmunoglobulinas IgM anti-citomegalovirus. No se dispone de vacuna.______________________________________________________________________________________________________________Herpes virus de humanos 6, 7 y 8.Patogenia.El HHV-6 se aisl en 1986 de pacientes de SIDA, se le considera el agente causante de rosela (exantema sbito) y se le asocia con la fatiga crnica y diferentes problemas neurolgicos. Hay dos variantes del virus, el HHV-6A y el HHV-6B. Inicialmente se presenta en nios de 2 a 3 aos con exantema posterior y fiebre que dura de 2 a 3 das y el virus posiblemente permanece en el organismo en forma latente. Los sntomas son generalmente subclnicos en nios pequeos, en nios mayores, adolescentes y adultos. La reactivacin origina probablemente sndromes similares a mononucleosis, con malestar general, faringitis, linfocitosis y frecuentemente hepatoesplenomegalia. Es comn que los pacientes se quejen de cansancio.Se considera que permanece en las clulas T y establece infeccin crnica con enfermedad tambin crnica. No se conocen sus formas de transmisin, aunque se piensa que todos los adultos estamos infectados con el HHV-6B. La inmunidad responsable del control de la infeccin al igual que los otros virus de la misma familia es la respuesta celular.HHV-7 causa cuadros de rosela similares a HHV-6 a edades mayores que este ltimo, tiene tropismo para clulas T y permanece latente por toda la vida. Adems, como HHV-6 son cofactores de infecciones en pacientes con SIDA.El HHV-8 se presenta principalmente en pacientes de SIDA y se le asocia con el sarcoma de Kaposi.

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ltima revisin 11 octubre 2013