Maneig de la Hipercolesterolèmia Familiar Heterozigòtica

Dr. Jordi Argimon. Hospital Universitari Sagrat Cor. Barcelona.Dra. Rosaura Figueras. ABS 17 de setembre. El Prat de Llobregat.Dra. Núria Plana. Hospital  Universitari  Sant Joan de Reus

Etapes de la formació de la placa d'arteriosclerosi 

IntroduccióL'arteriosclerosi té un origen multifactorial

Causes primàries d’hipercolesterolèmia

HF1 HFC2 BDF3 HP4

Prevalença (%) 0,2 1-2 0,1 3-4

Herència AD5 AD AD PG6

Lipoproteïna ↑LDL ↑LDL,VLDL ↑LDL ↑LDL

Colesterol (mg/dl) 300-600 260-350 290-400 280-320

Xantomes Sí No Sí No

Cardiopatia (edat) 30-55 45-55 40-55 >60

Història familiar (%) 50 50 50 10-20

Associació HTA, DM2 No Sí No No

1. Hipercolesterolèmia familiar heterozigota; 2. Hiperlipèmia familiar combinada; 3. ApoB 100 defectuosa familiar: 4. Hipercolesterolèmia poligènica; 5. Autosòmica dominant ; 6. Poligènica

0

20

40

60

80

30 40 50 65

El 35% dels homes

amb HF, que no reben

tractament, moren

abans dels 50 anys

d'edat. Les dones HF

el seu risc està

endarrerit 10 anys.

% d

e m

ala

lts

am

b C

I**

card

iop

ati

a i

squ

èm

ica

Risc coronari dels homes amb HF (hipercolesterolèmia familiar heterozigòtica) 

EdatSlack et al. Lancet 1969;2:1380-2.

Hipercolesterolèmia Familiar

Autosòmica dominant

Variants de la malaltia Prevalença

• Heterozigòtica 1 per 400-500

• Homozigòtica 1 per milió

72

48 43 31

6

?

69

Genograma Familiar

Signes i Símptomes

Colesterol total >300, 

c‐LDL >percentil 95  

Arc corneal 

Xantomes tendinosos

Tendinitis

Malaltia cardiovascular     prematura

Ateromatosi coronària

Criteris diagnòstics d’hipercolesterolèmia familiar heterozigota

Història Familiar: Puntuació

I.- Familiar de primer grau amb malaltia coronària i/o vascular precoç* 1

II.- Familiar de primer grau amb c-LDL ≥ 210 mg/dl

III.- Familiar de primer grau amb xantomes i/o arc corneal2

IV.- Nen menor de 18 anys amb c-LDL ≥ 150 mg/dl

Història Personal:

I.- Antecedent de malaltia coronària precoç* 2

II.- Antecedent de malaltia vascular perifèrica o cerebral precoç 1

*precoç (< 55 anys en homes i < 60 anys en dones)

Criteris diagnòstics d’hipercolesterolèmia familiar heterozigòtica

PuntuacióExamen Físic

I.- Xantomes tendinosos 6

II.- Arc corneal abans dels 45 anys 4

Analítica en dejú, amb triglicèrids < 200 mg/dl

I.- c-LDL ≥ 330 mg/dL 8

II.- c-LDL 250 - 329 mg/dL 5

III.-c-LDL 190 - 249 mg/dL 3

IV.-c-LDL 155 - 189 mg/dL 1

Criteris diagnòstics d’HF

DIAGNÒSTIC GENÈTIC

MUTACIÓ FUNCIONAL GEN LDL

DIAGNÒSTIC CLÍNIC

• CERT             > 8    puntsMedPed

• PROBABLE   6‐7   puntsMedPed

• POSSIBLE     3‐5   puntsMedPed

Diagnòstic genètic de la Hipercolesterolèmia Familiar a Catalunya

• Reial decret 1348/2003,32 octubre (estatines).

• Elaboració del document que estableix els criteris de 

l'aportació reduïda.

• Registre informàtic dels pacients  amb dret a l'aportació

reduïda.

• Reial decret  març/2009 (ezetimiba).           

Dret a l’aportació reduïda

Nre. d'habitants: 7.500.000

Dret a l'aportació reduïda 15.000

2571

Aportació reduïda 1

Diagnòstic PROBABLE (MedPed 6‐7 punts)  i acomplir  un dels 

següents ítems:

• Detecció mutació en parent de 1r grau 

• MedPed 6    en parent de 1r grau

• Hª personal de malaltia vascular

• Hª familiar de CI precoç en parent de 1r grau

Aportació reduïda 2

Diagnòstic POSSIBLE (MedPed 3‐5 punts)  i acomplir  un dels següent

ítems:

• Detecció mutació en parent de 1r grau 

• Diagnòstic de certesa o probabilitat en parent de 1r grau (MedPed 6)

Diagnòstic Genètic: LIPOCHIP  

• 230 Mutacions del receptor de les LDL

• Mutació Apo B 3500

• Grans reordenaments

• Mutació PCSK9

• Edat

– Homes > 30 anys

– Dones > 45 anys o postmenopàusiques

• Tabaquisme actiu

• Història Familiar MCV prematura

– Homes < 55 anys i Dones < 65 anys

• Nivells de c‐LDL > 330 mg/dL(8,5 mmol/L)

• Nivells de c‐HDL< 40 mg/dL (1,0 mmol/L)

• Hipertensió arterial (PA > 140/90)

• Diabetis mellitus

• Lp(a) > 60 mg/dL

Factors de risc en HF

Civeira et . al Atherosclerosis 2004:247-259

Civeira et, al Atherosclerosis 2004:247-259

c-LDL desitjable

Risc baix a 10 anys 160 mg/dL o 4,1 mmol/L0 factors de risc

Risc moderat a  10 anys   130 mg/dL o 3,4 mmol/L1 factor de risc

Risc alt a 10 anys 100 mg/dL o 2,6 mmol/L≥ 2 factors de risc o Signes d’Arteriosclerosi subclínica  

Objectius terapèutics

Detecció morfològica i funcional de l’arteriosclerosi subclínica

TASK II: mesura de l’ITB

S’ha de fer l’ITB en tots els  pacients:

– Amb símptomes a la cama durant l'exercici.

– Edat entre 50 i 69 anys, amb factors de risc CV (especialment tabaquisme i diabetis).

– Edat ≥70 anys, independentment de la presència de factors de risc.

– En pacients HF, homes > 40 anys i dones > 50 anys.

Norgren L, Hiatt WR (eds) et al. Eur J Vasc Endovasc Surg 2007;33(Suppl. 1):S1–S75.

Arteriosclerosi subclínica

ANY

ECO-CARÒTIDA (3 anys)

♂> 40 anys♀> 50 anys

ITB (anual)♂> 40 anys♀> 50 anys

PROVA D´ESFORÇ(3-5 anys)

♂> 30 anys♀> 45 anys

Protocol de detecció subclínica d'arteriosclerosi en HF

Civeira et . al Atherosclerosis 2004:247-259

Determinació del calci coronari en pacients HF d'alt risc

Tractament HF

•• Recomanacions de canvi d'estil de vidaRecomanacions de canvi d'estil de vida

–– Dieta hipolipemiantDieta hipolipemiant

–– Exercici fExercici fíísic diarisic diari

•• IntroducciIntroduccióó de fitosterolsde fitosterols

•• Inici de tractament farmacològicInici de tractament farmacològic

Aliments enriquits amb fitosterols

ModificatsNaturals

• Dosi: màxima 2 g/d• Reducció c-LDL 9–13%• Eficàcia additiva a estatines• Poden alterar l’absorció de les vitamines liposolubles• Margarines aportament calòric

Aliments FuncionalsFitosterols

Plana N et al. Eur J Nutr 2008; 63(5):684-91

Aliments Funcionals

Efecte hipolipemiant de 1.6gr de fitosterols/dia

-12

-8

-4

0

4

LDL-C Total-C

% o

fdec

reas

e

Control (3 weeks)

1.6 g/d (3 weeks)

Control (6 weeks)

1.6g/d (6 weeks)

-12

-8

-4

0

4

LDL- Total-C

% o

f dec

reas

e

Control (3 weeks)

1.6 g/d (3 weeks)

Control (3 weeks)

1.6 g/d (3 weeks)

Control (6 weeks)

1.6g/d (6 weeks)

Control (6 weeks)

1.6g/d (6 weeks)

Quan iniciar el tractament farmacològic?

Amb factors de risc principalshomes > 10 anys

dones després de la pubertat

Sense factors de risc

homes > 18 anys

dones > 30 anys

Civeira et al Atherosclerosis 2004: 256

Quin fàrmac utilitzarem?

1. Estatines

2. Ezetimiba

3. Fibrats

4. Resines

5. Omega-3

6. Àc. nicotínic

A quina dosi?

Quin és l'objectiu terapèutic?

• c-LDL < 160 mg/dl

• c-LDL < 130 mg/dl

• c-LDL < 100 mg/dl

• c-LDL < 70 mg/dl

Maneig farmacològic

Efecte de les Efecte de les estatinesestatines sobre el sobre el cc‐‐LDLLDL

Toth P, Davidson MH. J Fam Pract 2008;57:S29-S36

Masana L, Plana N. Med Clin 2010.

L'efecte de la coadministració d’ezetimiba i l’estatina equival a duplicar tres cops la dosi 

de l’estatina

Stein E Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E11-E16

Duplicar la dosi d´estatina

3 cops

Estatina 10 mg Coadministrar ezetimiba

0

Estatina 10 mg

2010

% de reducció de c-LDL

504030

20mg

+6%

40mg

+6%

80mg

+6%

+ Ezetimiba10 mg

+18%

Estatina 10 mg

60

AssociaciAssociacióó de fde fààrmacs hipolipemiants en la rmacs hipolipemiants en la hipercolesterolhipercolesterolèèmia de difmia de difíícil controlcil control

• Estatines amb ezetimiba

• Estatines amb resines

• Estatines amb àcid nicotínic

• Estatines amb fibrats

• Estatines amb esterols vegetals

• Estatines amb omega 3

• Estatines amb ezetimiba i resines 

Anàlisi de control amb proves hepàtiques alterades

1. Què faríeu si les proves hepàtiques estiguessin aixecades entre > 1,5  i  < 2  vegades en relació als valors normals?

2. Què faríeu si les proves hepàtiques estiguessin aixecades entre > 2  i  < 3  vegades en relació als valors normals?

3. Que faríeu si les proves hepàtiques estiguessin aixecades  > 3 en vegades en relació als valors normals? 

QuQuèè farfarííeu si la pacient us comentes que teu si la pacient us comentes que téédolor musculars?dolor musculars?

1.1. Si el dolor Si el dolor éés tolerable i CPK < 10 s tolerable i CPK < 10 ULNULN*  *  

2.2. Si el dolor Si el dolor éés moderat o important i amb CPK > s moderat o important i amb CPK > 

10 ULN10 ULN

3.3. Si el dolor no Si el dolor no éés tolerable i amb s tolerable i amb CPKCPK< 10 ULN< 10 ULN

Seguretat

*ULN = UpperUpper LimitLimit Normal Normal

Monitorar símptomes musculars; aconsellar els pacients que reportin miàlgies

Continuar la mateixa dosi o reduir dosi estatines, utilitzant la simptomatologia com guia clínica per parar o continuar el tractament.

Té miàlgies?

Mesurar CPK. Pensar en altres causes (exercici físic, hipotiroïdisme). Buscar factors que ho puguin afavorir

Continuar el tractament. No s’han de monitorar CPK.

Miàlgies tolerables però CPK elevades (>10xULN) o rabdomiolisi (creatinina ↑)

Miàlgies tolerables i CPK normals o <10xULN*

Miàlgies intenses en absència de factors exacerbadors ni altres causes

STOP estatines, tractar rabdomiolisi. Quan el pacient es recuperi valorar benefici/risc estatines

STOP estatines independentment dels nivells CPK;consell canvis estil de vida. Quan els símptomes desapareguin, tornar a donar la mateixa estatina a mateixa dosi o reduïda, per valorar si reapareixen els símptomes. Si ho tolera, però no objectiu c-LDL, afegir ezetimiba.

Si reapareixen les miàlgies, canviar a fluvastatina 80mg (amb o sense ezetimiba)

Si no ho tolera, canviar a rosuvastatina 5-10mg/dia o a dies alterns o setmanal

Si persisteixen les miàlgies, canviar a un altre hipolipemiant

Ezetimiba amb monoteràpia a 10mg/dia

Ezetimiba + colesevelamen combinació

Sí No

Modificat de Jacobson T A Mayo Clin Proc. 2008;83:687-700

Algoritme per al maneig de les miàlgies associades al tractament amb estatines

ULN (Upper Limit of Normal)

Criteris de derivació anys 2010 i 2011

1. Derivar pacients amb MEDPED  8 punts o més  

2. Derivar pacients amb Diagnòstic PROBABLE (MedPed 6‐7 

punts) que compleixen un dels següents ítems:

• Detecció mutació en parent de 1r grau

• MedPed 6 en parent de 1r grau

• Hª personal de malaltia vascular

• Hª familiar de CI precoç en parent de 1r grau

HF que hem de reenviar a les Unitats de Lípids

• HF amb nous factors de risc coronari• HF que han estat diagnosticats de cardiopatia isquèmica

• c‐LDL no controlat amb dosi  màxima de tractament

• Efectes secundaris  que comprometen l’adherència al tractament

CRITERIS DE DERIVACIÓ A U. LIPíDS

• Adults  amb       col.  >290 mg/dl;  cLDL > 260

• Joves < 16 a.   col.  >190 mg/dl;  cLDL >150

AMB:

• Hª familiar  CDH precoç.

En < 60 a. en  1er grau

En < 50 a. en  2º grau

• Hª familiar de Hipercolesterolèmia

• Arc corneal