Hipertensión Pulmonar Secundaria

Tomas Pulido Zamudio

Instituto Nacional de Cardiología

Clasificación Hipertensión Pulmonar Simonneau G, et al. JACC 2009; 54: S43-S54

1. Hipertensión Arterial Pulmonar

HAP Idiopática

Hereditaria BMPR2

ALK-1 Endoglin (con o sin THH)

Desconocida

Inducida por drogas y Toxinas

Asociada con: Enfermedades del tejido conectivo

Infección por VIH

Hipertensión portal

Enfermedad cardiaca congénita

Esquistosomiasis

Anemia hemolítica crónica

HPPRN

1’. EPVO y / o Hemangiomatosis CP

2. HP debida a Enfermedad Cardiaca Izquierda

Disfunción Sistólica

Disfunción Diastólica

Enfermedad valvular

3. HP Debida a Enfermedad Pulmonar y/o Hipoxia

EPOC,

Intersticial

Otras; patrón mixto

Trastornos del sueño

Hipoventilación alveolar

Altitud

Anormalidades del desarrollo

4. HP Causada por Tromboembolia Pulmonar Crónica

5. HP por Mecanismo desconocido o multifactorial

Hematológicos

Sistémicos

Metabólicos

Otras

Lo Importante del Concepto

• Desde el punto de vista clínico y fisiopatológico,

el comportamiento de la HP y de la HAP son

diferentes.

• Las nuevas líneas de tratamiento (prostanoides,

bloqueadores de endotelina y bloqueadores de

FDE-5) han sido aprobados ÚNICAMENTE para

HAP.

• Falta evidencia clínica para pacientes con HP y en

algunos casos la evidencia ha sido negativa (FPI)

HAP

Idiopática

Hereditaria

Asociada

Afección

Directa

Vasos

Pulmonares

Hipertensión

Venocapilar

Pulmonar

Enfermedades

del Sistema

Respiratorio

y/o Hipoxemia

Enfermedad

Tromboembólica

Embólica

Pulmonar

Destrucción

Deformación

Hipoxia

Remodelación

Obstrucción

Mecánica

Central

Periférica

Vasoconstricción

Proliferación

Trombosis in situ

Inflamación

Distorsión

Obstrucción

Tumoral

Vasculopatía

Congestiva

Venas / Arterias

Incremento de la Resistencia Vascular Pulmonar

Hipertensión Pulmonar

Disfunción Ventricular Derecha

Fisiopatología de la HP

HAP

Idiopática

Hereditaria

Asociada

Enfermedades

del Sistema

Respiratorio

y/o Hipoxemia

Destrucción

Deformación

Hipoxia

Remodelación

Vasoconstricción

Proliferación

Trombosis in situ

Incremento de la Resistencia Vascular Pulmonar

Hipertensión Pulmonar

Disfunción Ventricular Derecha

Fisiopatología de la HP

HP en neumopatías

• El uso de meds específicos para HAP en

neumopatías (grupo 3) se ha incrementado

• Estudios con medicamentos para HAP en FPI y

EPOC han sido publicados recientemente

• Resultados conflictivos

HP y Neumopatías

IPAH COPD IPF

N 187 62 31

Female 110 2 8

Age (years) 36 ± 15 55 ± 8 58 ± 16

FEV1 (ml) 86 % pred* 1170 ± 390 1655 ± 650

TLC (%pred) 98* 110 ± 15 65 ± 20

PaO2 (mmHg) 60 ± 9 68 ± 12

PaCO2 (mmHg) 45 ± 6 35 ± 5

mPAP (mmHg) 60 ± 15 26 ± 6 24 ± 11

PCWP (mmHg) 8 ± 4 8 ± 2 7 ± 4

CO (L/min) 2.27 ± 0.90 3.8 ± 1.1 3.4 ± 0.8

PVR (WU) 26 ± 14 4.8 ± 1.4 5.0 ± 3.1

Modified from Weitzemblum E, Chaouat A, Pulmonary hypertension due to chronic hypoxic lung disease.

* 171 patiens with PPH from, Meyer FJ, et al. Thorax 2002; 57: 473.

Relación V/Q

Estudios a corto plazo en HP-FPI

No deterioro en la relación V/Q:

– Bosentan (Gunther AN et al. Eur Respir J

2007;29:713) 11 pac, FPI, abierto, agudo y 12-sem, no

deterioro V/Q, no mejoría en C6M.

– Sildenafil (Ghofrani HA, et al. Lancet 2002; 360: 895)

16 pac, aleatorizado, abierto, NO + silde o Epo. No

deterioro en intercambio gaseoso

– Iloprost (Olschewski H, et al. AJRCCM 1999;160:600)

8 pac, múltiples causas. No deterioro en intercambio

gaseoso.

Bosentan en FPI BUILD-1 AJRCCM 2008;

177: 75

BUILD-3 AJRCCM

2011

ILD-SScl, Arthr and

Rheum 2010; 62: 2101

Estudio R, D-B, P-C R, D-B, P-C R, D-B, P-C

# patcientes 158 (1:1) 616 (2:1, B:P) 163 (1:1)

Edad ( prom, años, B/P) 65.3 / 65.1 63.8 / 63.2 50.4 / 54.4

Seguimiento 12 meses Por eventos (n=202) 12 meses

Diagnóstico FPI (heterogéneo) FPI lev-mod (LBx) ILD-SScl

FVC % pred (B / P) 65.9 / 69.5 74.9 / 73.1 67.6 / 71.7

DLCO % pred (B /P) 42.3 / 41.4 47.7 / 47.9 45.3 / 45.1

C6M basal (B /P) 375 / 372 393 / 404

Meta primaria C6M Tiempo hacia

empeoramiento o muerte

C6M

Metas 2as. TPDE, Muerte, BDI, TDI,

QOL, PFRs

QOL, DTI TPDE, Muerte, PFRs

Resultados No diferencia en C6M No diferencia No diferencia en C6M

Tendencia a mejoría en

metas 2as.

No diferencia en metas

secundarias

No diferencia en metas 2as.

Bosentan en FPI (BUILD-3)

Am J Respir Crit Care Med 2011

Estudio ARTEMIS-IPF :

Ambrisentan en FPI

• Comunicado de prensa Dic 23, 2010

• In Enero de 2011 el estudio ARTEMIS-PH tfue

suspendido

Sildenafil en FPI

Collard et al. Chest

2007;131:897

Jackson, et al. Lung

2010: 188; 115

IPF research net.

NEJM 2010; 363: 620

Tipo de estudio R?, C, OL R, D-B, P-C R, D-B, P-C

# pacientes 14 29 (1:1) 180(1:1)

Edad ( prom, años) 72.1 70 / 71 (S/P) 69.7 / 68.2 (S/P)

Seguimiento 12 semanas 24 semanas 12 s placebo, 12s OL

Dosis (mg) 20, 50 TID 20 (incremento?) 20 TID

FVC % pred 69.6 62.2 / 62.7 (S/P) 54.8 / 58.7 (S/P)

DLCO % pred 32.4 40.4, 43.5 25.8, 26.7

C6M basal 147 m (±141.5) 333 / 358 (S/P) 246 / 267 (S/P)

Meta primaria C6M C6M, ejercicio 20% mej o falta de mej

en C6M

Metas 2as. Escala de Borg Escala de Borg BDS, QOL, PFRs

Resultados ΔC6M 49 mts No diferencia en meta

primaria

No diferencia en C6M

Mligera mejoría en

escala de Borg

No diferencia en meta

secundaria

Mejoría en QOL, BDS

y PFRs en periodo1,

pero no en el per. 2

Strong No (18n/4a/9A) Very low Cyclosporin A

Strong No (17n/6a/8A) High Interferon-γ-1a

Strong No (10n/13a/8A) Low Bosentan

Weak* No (4y/10n/17a) Low-Moderate pirfenidone

Weak No (1y/20n/2a/8A) Very low anticoagulation

No (18n/4a/9A)

No (21n/2a/8A)

No (21n/2a/8A)

No (21n/2a/8a)

No (21n/2a/8a)

No (3y/17n/3a)

No (5y/15n/3a)

Recommendation

Strong Low Etanercept

Strong Very low Corticosteroid

Strong Very low Colchicine

Strong Very low P/CYCLO

Strong Low P/AZA

Weak Low P/AZA/NAC

Weak Low NAC alone

Strength Data quality Treatment

IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS: Evidence Based Guidelines for Diagnosis and Management

A Joint ATS/ERS/JRS/ALAT Statement

Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 788

15

• No hay evidencia que soporte el uso de

medicamentos específicos para HAP en pacientes

con fibrosis pulmonar

Enfermedad Pulmonar Obstructiva

Crónica • Tercera causa de muerte en países desarrollados

(Enfermedad frecuente)

• Enfermedad prevenible

• Enfermedad tratable

• HP (cateterismo) en EPOC es ligera a moderada

• Diversos estudios han demostrado que la HP es

un factor asociado a mortalidad en pacientes con

EPOC

Manejo de la EPOC

• Depends on severity of disease

British Thoracic Society, 2010 Update

Necesitamos tratar la HP en EPOC?

• Evidencia conflictiva

– Medicamentos que se han estudiado

• Prostanoides

• ERAs

• PDE-5 inhibitors

La terapia para HAP empeora el

intercambio gaseoso • Acute effects of Epoprostenol with patients with COPD and acute

respiratory failure. Archer SL, et al. Chest 1996;109:750

– 16 pacientes con EPOC con SIRA y AMV, controlado, ciego, placebo

– Hemodinamia e intercambio gaseoso

• Acute effects of sildenafil at rest and during exercise in patients

with COPD and PH. Blanco I et al. Am J Respir Crit Care Med

2010;181:270

– 20 pacientes, aleatorizado, controlado, 20/40 mg TID

– Hemodinámica en reposo y ejercicio

– Relación V/Q (técnica de gases nertes)

– Silde mejoró la hemodinámica y atenuó la HP en ejercicio

– PERO existió deterioro del intercambio gaseoso en reposo

Iloprost improves gas exchange and exercise

tolerance in patients with PH and COPD

• Evaluación de efectos agudos del iloprost inhalado en

intercambio gaseoso

• 10 pacientes con EPOC estable

• Presión sistólica del VD > 35 mmHg

• Evaluaciones: basal, 30 min y 2 horas post 2 dosis de 2.5

μg de iloprost

– PFRs incluido DLCO

– C6M con medición de la ventilación

– Gasometría arterial Dernaika H et al. Respiration 2010; 79: 377

Iloprost improves gas exchange and exercise

tolerance in patients with PH and COPD

• Estudio no controlado

• Mejoría en la capacidad para realizar ejercicio

• No deterioro en el intercambio gaseoso posiblemente

debido a la vía inhalada

Dernaika H et al. Respiration 2010; 79: 377

Estudios a largo plazo (3 meses), sildenafil en EPOC

Rietema et al. ERJ

2008;31:759

Rao RS, et al. Ind J Chest Dis

Allied Sci 2011;53:81

Tipo de estudio Abierto, no controlado R, D-B, P-C

# pacientes 15 (8 controles sanos) 37

GOLD II-IV III-IV

Seguimiento 12 semanas 12 semanas

Dosis 50 mg TID 20 mg TID

Mediciones Cat (BL) – RMN (r=0.8), Ejercicio C6M, ECO

mPAP (mmHg) reposo 22±9 PSAP > 40 (incl cr)

C6M (m) basal 385 ±135 268 (Sild), 363 (Plb)

Meta primaria Cambios en VL en repso Cambios en C6M

Metas 2as. Cambios en VL en ejercicio,

capacidad ejer, PAP

Cambio en PSAP

Resultados No cambios en VL en repso ΔC6M 190 m (+++)

No cambios en VL en ejercicio o en

capacidad de ejercicio

Disminución significativa en

PSAPS (53±12 to 41±8 mmHg)

en grupo tratado, por ECO

O2 sat?? BDI?? Manejo

concomitante??

Estudios a largo plazo (3 meses), bosentan en EPOC

Stolz D et al. ERJ

2008;32:619

Valerio G, et al. Ther Adv

Resp Dis 209;3:15

Tipo de estudio R, D-B, P-C R, D-B, P-C

# patcientes 30 37

GOLD III-IV I-IV ?

Seguimiento 12 semanas 18 meses

Measurements 6MWD, EJERC, ECo CATE (BL y 18 meses), PFRs, BDI,

QOL

PSAP mmHg > 30 mmHg (ECO incl) mPAP 37±5 (bos), 36±5 (plb)

C6M (m) basal 339 (bos), 331 (plb) 257 (bos), 270 (Plb)

Meta primaria Cambios en C6M Cambio en hemodinñamica

Metas 2as. Ejerci, ECO, QOL, PFRs C6M, QOL

Resultados No cambios significativos en C6M Mejoría significativa en

hemodinámica

No cambios en metas 2as.

Aumento de la dif A-a

(deterioro en oxigenación)

Mejoría en C6M y QOL

Exacerbaciones (perimitidas,

tratados con antibióticos y

esteroides)

VMNI(Bi-PAP 14/8 cmH2O)

Presión Pulmonar durante exacerbaciones

Weitzenblum E, Heart 2003;89:225

Long-term oxygen therapy

• LTOT, MRC and NOT trials

– LTOT improves survival in

COPD patients with severe

chronic hypoxemia

– LTOT stabilises, or at least

attenuates, and sometimes

reverses the progression of PH

• In one study mPAP increased

before the onset of LTOT and

decreased after the initiation of

LTOT NOT trial group Ann Intern Med 1980; 93: 391

MRC working party Lancet 1981; 1: 681

Weitzenblum E et al ARRD 1985; 131: 493

• Los meds. para HAP no son útiles en la mayoría de

los pacientes con

• La oxigenoterpia largo plazo mejora la supervivencia

y hemodinamica en pacientes con

• Pacientes con HP “desproporcionada”

“Out of Proportion” PH in COPD

• Not frequent* (7.4%)

– mPAP > 40 mmHg

– Severe hypoxemia and hypocapnea

– Low DLCO

– Moderate bronchial obstruction

*Chauat A, et al. AJRCCM 2005

EPOC-HP desproporcionada

• Beneficio de terapia

específica no claro.

• Se necesitan más estudios

ESC/ERS Guidelines for PH

Eur Heart J 2009; 30: 2493

Conclusiones

• El manejo de la HP asociada a neumopatías con

terapa específica para HAP no está

• ¿La excepción a la regla?:

– HP desproporcionada en pacientes con EPOC

(necesitamos más datos)

• Necesidad de estudios multicéntricos

– Pacientes con HP del grupo 3 (neumopatías) deben ser

manejados sólo en el contexto de estudios clínicos