HIPOFOSFATASIA - inicio · absorción de calcio por el esqueleto, ... La absorciometría de rayos X...

HIPOFOSFATASIA

DR. RUBÉN DARÍO FRANCO TAMAYO Médico Pediatra

�  La hipofosfatasia es el error innato del metabolismo causado por mutaciones del gen ALPL que codifica la fosfatasa alcalina no específica del tejido (TNSALP) lo que induce un deterioro en la mineralización ósea y dental.

�  La hipofosfatasia es altamente variable es su expresión clínica la cual varía desde pérdida del feto hasta fracturas patológicas y dolor óseo que se presentan durante la adultez tardía.

CLINICA

�  En la infancia las principales manifestaciones:

�  Raquitismo

�  Osteomalacia

�  Retraso del crecimiento

�  Problemas dentales (perdida prematura de dientes)

�  Si los dos padres tienen baja la FA el hijo sufrirá enfermedad grave , pero, si uno solo tiene baja FA se expresara como forma benigna en cuanto al pronostico vital.

�  Prevalencia 1/100.000 nacidos vivos.

FOSFATASA ALCALINA

�  La fosfatasa alcalina (FA) es una enzima que se encuentra en muchos tejidos corporales, como el hígado, los conductos biliares, el hueso y el intestino. Existen varias formas diferentes de FA llamadas isoenzimas.

�  La estructura de la enzima depende de en qué parte del cuerpo se produce. Este examen se usa con más frecuencia para analizar la FA producida en los tejidos del hígado y los huesos.

FISIOLOGIA

�  La carencia de actividad de fosfatasa alcalina dentro de la matriz ósea bloquea la formación de cristales de hidroxiapatita induciendo una disminución en la absorción de calcio por el esqueleto, con una progresiva desmineralización esquelética ,dental y posterior hipercalcemia.

TEJIDO OSEO

�  RENOVACION ESTRUCTURAL PERMANANTE (TURN OVER) Y CON UN EQUILIBRIO HOMEOSTATICO:

- OSTEOBLASTOS (formación de hueso)

- OSTEOCLASTOS (destructor de hueso)

- OSTEOCITOS (Bombeo de Ca de hueso a sangre y tejidos)

FORMACION OSEA

�  El crecimiento en longitud se efectúa mediante la adición de hueso nuevo a la cara diafisaria de la placa de crecimiento o fisis.

�  FISIS: FORMA DISCO CON DOS PARTES:

1.- CENTRAL: CAPA GERMINAL-

CAPA PROLIFERATIVA

CARTILAGO HIPERTOFIADO

CARTILAGO CALCIFICADO( HUESO PLEXIFORME Y LUEGO LAMINAR)

2.- PERIFERICA O ZONA DE RANVIER (CONDROBLASTICA :CRECER GROSOR Y OSTEOBLASTICA: CRECER LONGITUDINAL)

HORMONAS Y CRECIMIENTO OSEO

�  - Hormonas necesarias para el crecimiento: hormona de crecimiento, hormona tiroidea, insulina.

�  - Hormonas inhibidoras del crecimiento: cortisol

�  - Hormonas activadoras de la maduración: hormonas sexuales

�  - Vitamina D y Hormona paratiroidea

REMODELACION OSEA

�  EQUILIBRIO ENTRE ACTIVIDAD OSTEOCLASTICA Y OSTEOBALSTICA.FASES:

1.- REABSORCION (OSTEOCLASTOS) DESTRUCCION

EN SACABOCADO

2.- REPOSO

3.- FORMACION OSEA POR OSTEOBLASTOS

REMODELACION OSEA

�  FORMACION OSEA: DURACION 20-30 DIAS

1.- MATRIZ OSEA NO MINERALIZADA (RIBETE OSTEOIDE)

2.- MINERAL AMORFO

3.- MATRIZ OSEA MINERALIZDA EN FORMA DE CRISTALES

DE HIDROXIAPATITA

HIPOFOSFATASIA

�  SE AUMENTA LA CANTIDAD DEL MATERIAL OSTEOIDER Y SE PIERDE LA CAPACIADAD PARA MINERALIZACION LO QUE REPRESENTA EL AUMENTO DE LA FRAGILIDAD OSEA Y EL INCREMENTO DE FRACTRURAS Y DEFORMIDADED OSEAS

BALANCE OSEO Y MOP

�  POSITIVO HASTA LOS 30 AÑOS DONDE SE ALCANZA EL MAXIMO PICO OSEO.

�  NEUTRO ENTRE LOS 30-40 AÑOS

�  NEGATIVO DESPUES DE LOS 40 AÑOS

�  SE FORMA EL 90% MOP AL TERMINAR ADOLESCENCIA

REPARACION OSEA

�  FRACTURA:

- HEMATOMA (REABSORCION POR MACROFAGOS)

- ACTIVIDAD OSTEOBALSTICA FORMACION DE

PUENTES OSEOS INMADUROS

- MODELADO OSEO Y FORMACION DE HUESO

LAMINAR

EXPERIENCIA EN COLOMBIA

�  BUSQUEDA DE CASO 22 EN COLOMBIA:

- LA GRAN MAYORIA PREDOMINA RETRASO DE CRECIMIENTO O TALLA BAJA.

- NEFROCALCINOSIS Y CALCIURIA

- DISPLASIA OSEA Y CRANEOSINOSTOSIS

- ODONTOHIPOFOSFATASIA

- ADOLESCENTE FRACTURAS A REPETICION

- PERDIDA DENTAL

- ESCOLIOSIS IDIOPATICA

-

FORMAS CLINICAS

�  Prenatal

�  Perinatal

�  infantil

�  Pediátrica

�  Adulta

�  Odontohipofosfatasia: en la cual solamente se observan manifestaciones dentales (Los dientes de leche se pierden debido a que una cantidad insuficiente de cemento los une al ligamento periodontal)

CLASIFICACION ANTIGUA

�  TIPO I: INTRAUTERINA O PERINATAL GRAVE

�  TIPO II: LACTANTE: Retraso del crecimiento

Raquitismo resistente a VITAMINA D ( piernas arqueadas- retraso en marcha- craneosinostosis- perdida prematura de dientes y caries-miopatia e hipotonia).

TIPO III: TARDIA O INFANTOJUVENIL: puede pasar inadvertida con talla baja- sinostosis prematura- perdida temprana dentaria – genu valgo- alteraciones metafisiarias

- TIPO IV: ADULTO: OSTEOPOROSIS Y/O FRACTURAS ESPONTANEAS.

SINTOMATOLOGIA

�  En pediatría usualmente se encuentra una forma severa, con deterioro de la mineralización esquelética, deformidad ósea, raquitismo, retraso del crecimiento, anormalidades dentales y complicaciones respiratorias y neurológicas.

DIAGNOSTICO

DIAGNOSTICO

1- DISMINUCION DE FA SEGÚN SEXO Y EDAD

2.- AUMENTO EN SUSTRATOS: FOSFOETANOLAMINA (PEA)

PIRIDOXAL FOSFATO (PLP):forma circulante de Vitamina B6 (convulsiones)

FOSFATO INORGANICO (Pi)

4.- Alteraciones Radiológicas de metafisis en especial de humero y fémur

LABORATORIOS

�  Fosfatasa Alcalina (FAL)

�  Calcio

�  Fósforo

�  Hormona paratiroidea (PTH)

�  25 OH Vitamina D y 1-25 di(OH) Vitamina D

- Fosfoetanolamina

FOSFATASA ALCALINA

�  Algunos laboratorios ni siquiera especifican el límite inferior de FAL en los niños y algunos médicos puede prestar atención solamente a los niveles elevados e ignorar los niveles bajos.

�  Los niveles de FAL también pueden fluctuar el curso de la enfermedad, por lo cual puede ser necesaria una medición repetitiva para un diagnóstico definitivo

HALLAZGOS RADIOLOGICOS

�  Anormalidades en rayos-X hipofosfatasia:

- osteoporosis irregular

- trabeculación ósea distorsionada

- proyección de tejido no osificado en la metáfisis medial, pseudofractura

DESMINERALIZACION OSEA

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL

1.- ESCORBUTO (DEFICIT DE VITAMINA C)

2.- ACONDROPLASIA

3.- OSTEOGENESIS IMPERFECTA

4.- DESNUTRICION GRAVE

5.- INTOXICACON POR VITAMINA D

6.- CRETINISMO

1. Rockman-Greenberg, Pediatr Endocrinol Rev, 2013. 2. Mornet et al, GeneReviews, 2007. 3. Mohn et al, Acta Paediatr, 2011. 4. Reynolds et al, Am J Clin Nutr, 1991.

PRONOSTICO

�  DEPENDERA DE:

1.- EDAD DE COMIENZO

2.- GRADO DE DISMINUCION DE FA

3.- PRESENCIA COMPROMISO RENAL(NEFROCALCINOSIS)

4.- HIPERCALCEMIA

TERAPIA DE REEMPLAZO ENZIMATICO

�  TNSALP (FA no especifica de tejido) humana recombinante dirigida al hueso que previene la manifestación de la hipofosfatasia.

EXPERIENCIA EN COLOMBIA

�  MAYOR NUMERO DE CASOS EN AMERICA LOS TIENE BRAZIL Y COLOMBIA

�  TERAPIA ENZIMATICA 1 EN COLOMBIA Y 3 EN PROCESO PARA INICIAR TRATAMIENTO

�  GRAN MAYORIA EN SEGUIMIENTO CLINICO

CONCLUSIONES

1.- SOSPECHE LA HIPOFOSFATASIA

2.- PACIENTES CON RETARDO DEL CRECIMIENTO , CON DEF0RMIDADES OSEAS, DOLORES OSEOS Y FRACTURAS POR MECANISMO NO CLARO

3.- SOLICITE FOSFATASA ALCALINA Y SI ESTA BAJA COMPLEMENTE EL ESTUDIO

4.- ESTUDIO GENETICO

5.- TERAPIA DE REEMPLAZO

RECOMENDACIONES

1.- EXPOSICION SOLAR

2.- EJERCICIO FISICO

3.- PROFILAXIS VITAMINA D DESDE EL NTO:

- DE 0-12 MESES 400 UI

- DE 1-70 AÑOS 600 UI

4.- MANTENGA OPTIMA INGESTA DE CALCIO CON LOS

ALIMENTOS LACTEOS ORIGEN ANIMAL Y AJONJOLI DE

ORIGEN VEGETAL

GRACIAS

TERAPIA DE REEMPLAZO ENZIMATICO

�  De los 11 pacientes reclutados, 10 completaron 6 meses de terapia; 9 completaron 1 año.

�  La curación del raquitismo a los 6 meses en 9 pacientes estuvo acompañada por mejorías en los hitos de desarrollo y la función pulmonar. Los niveles elevados en plasma de los sustratos de TNSALP pirofosfato inorgánico y piridoxal 5´-fosfato, disminuyeron. Los aumentos de hormona paratiroidea en suero acompañaron la curación esquelética, frecuentemente con necesidad de dieta con complemento de calcio.

�  No hubo evidencia de hipocalcemia, calcificación ectópica o eventos adversos graves definitivos relacionados con el medicamento.

Referencias: 1. Rockman-Greenberg, Pediatr Endocrinol Rev, 2013. 2. Whyte, Principles of Bone Biology, Vol 1,

3rd ed, 2008. 3. Whyte, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Vol 4, 8th ed, 2001. 4. Balasubramaniam et al, J Inherit Metab Dis, 2010. 5. Collmann et al, Childs Nerv Syst, 2009. 6. Plecko et al, J Neurol Sci, 2009. 7. Anderson et al, Am J Pathol, 1997. 8. Baumgartner-Sigl et al, Bone, 2007. 9. Whyte et al, Poster presented at: 39th Annual Congress of the European Calcified Tissue Society (ECTS), 2012. 10. Bliuc, JAMA, 2009. 11. Chuck et al, Ann Rheum Dis, 1989. 12. Data on file, Alexion Pharmaceuticals. 13. Mohn et al, Acta Paediatr, 2011.

TRATAMIENTO

�  Aunque el mecanismo patogénico que induce los defectos esqueléticos y dentales está bien entendido, no existe un tratamiento curativo.

La restricción de la dieta de calcio representa la primera línea de tratamiento para reducir la acumulación extracelular de calcio y la posterior hipercalciuria. En el caso presente, un régimen bajo en calcio estuvo asociado con la mejoría tanto de las lesiones óseas, como de la nefrolitiasis.

�  Sin embargo, la restricción severa de vitamina D ha sido reportada como asociada con el deterioro de la enfermedad metabólica ósea

1. Rockman-Greenberg, Pediatr Endocrinol Rev, 2013. 2. Collmann et al, Childs Nerv Syst, 2009. 3. Balasubramaniam et al, J Inherit Metab Dis, 2010. 4. Baumgartner-Sigl et al, Bone, 2007.

VITAMINA D

�  Las guías internacionales han recomendado un complemento de 400 UI de vitamina D al día, y una ingesta adecuada de calcio en la dieta de todos los bebés durante el primer año de vida.

EJERCICIO

�  Es importante la actividad física para reducir el impacto de los antecedentes genéticos en la salud ósea.

FOSFATASA ALCALINA

�  En HIPOFOSFATASIA hay déficit de FA TNSALP.

- Se presenta DISPLASIA con disbalance en la osificacion por aumento de Pirofosfato inorganico en plasma y alteracion en los depositos de HIDROXIAPATITA.

�  - Altos niveles extracelulares de pirofosfato inorgánico bloquean el crecimiento del cristal de hidroxiapatita provocando raquitismo y osteomalasia.

: 1. Teber et al, Indian J Pediatr, 2008. 2. Data on file, Alexion Pharmaceuticals. 3. Baumgartner-Sigl et al, Bone, 2007. 4. Balasubramaniam et al, J Inherit Metab Dis, 2010. 5. Silver et al, Pediatr Pathol, 1988. 6. Simmons, Clinical Endocrinology News website, accessed April 17, 2014. 7. Rodriguez et al, Pediatr Pulmonol, 2012. 8. Rockman-Greenberg, Pediatr Endocrinol Rev, 2013.

Referencias: 1. Whyte et al, N Engl J Med, 2012. 2. Beck et al, Rheumatol Int, 2011. 3. Barvencik et al, Osteoporos Int, 2011. 4. Data on file, Alexion Pharmaceuticals. 5. Whyte et al, Poster presented at: 39th Annual Congress of the European Calcified Tissue Society (ECTS), 2012. 6. Coe et al, J Bone Joint Surg Am, 1986. 7. Kozlowski, Pediatr Radiol, 1976. 8. Moulin et al, Eur J Pediatr, 2009. 9. Weinstein et al, Arch Intern Med, 1981. 10. Collmann et al, Childs Nerv Syst, 2009. 11. Balasubramaniam et al, J Inherit Metab Dis, 2010. 12. Seshia et al, Arch Dis Child, 1990. 13. Chuck et al, Ann Rheum Dis, 1989. 14. Baumgartner-Sigl et al, Bone, 2007. 15. Silver et al, Pediatr Pathol, 1988. 16. Teber et al, Indian J Pediatr, 2008. 17. Rockman-Greenberg, Pediatr Endocrinol Rev, 2013. 18. Mohn et al, Acta Paediatr, 2011. 19. Eade et al, Ann Rheum Dis, 1981.

1. Rockman-Greenberg, Pediatr Endocrinol Rev, 2013. 2. Fallon, Medicine, 1984. 3. Mohn et al, Acta Paediatr, 2011. 4. Eade et al, Ann Rheum Dis, 1981. 5. Cundy et al, Paper presented at: 40th Annual Congress of the European Calcified Tissue Society (ECTS); May 18-21, 2013. 6. Barvencik et al, Osteoporos Int, 2011.

RADIOLOGICOS

�  La absorciometría de rayos X de doble energía (DEXA) de la columna lumbar y la densidad mineral ósea revelan valores bajos.

SOSPECHA CLINICA

�  el dolor óseo y las fracturas son considerados erróneamente como “normales” en los niños en el contexto de crecimiento rápido y caídas frecuentes, y no se investigan de manera extensa.

MINEALIZACION OSEA

�  En el estudio de la mineralizcion osea se inciia con radiologia convencional pero puede ser requerido estudios de densitometria osea y DEXA para confirmarlos.

FISIOLOGIA

VITAMINA D

METAFISIS OSEA

PERDIDA DE DIENTES

Rockman-Greenberg, Pediatr Endocrinol Rev, 2013.

TRABECULACION OSEA

CARACTERIZACION

�  La hipofosfatasia se caracteriza por la deficiencia de fosfatasa alcalina sérica con huesos defectuosos y alteracion en la mineralización dental.

�  No se debe iniciar complemento con altas dosis de calcio y vitamina D en presencia de signos aislados de raquitismo nutricional sin evaluar el metabolismo calcio-fosfato.

1. Rockman-Greenberg, Pediatr Endocrinol Rev, 2013. 2. Fraser, Am J Med, 1957. 3. Whyte, Principles of Bone Biology, Vol 1, 3rd ed, 2008. 4. Whyte, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Vol 4, 8th ed, 2001. 5. SESEP Laboratory website. Accessed April 24, 2014.

•  Causada por la baja actividad de la fosfatasa alcalina (FAL), que resulta en mutaciones de pérdida de la función en el gen ALPL1,3,4

o  Se han descrito más de 275 mutaciones en el gen ALPL5

o  Estas mutaciones inducen una deficiencia en la enzima FAL1,3

FONTANELA ANTERIOR AMPLIA

FORMACION OSEA

FOSFOETANOLAMINA

�  La fosfoetanolamina, un marcador de la deficiencia de FAL se encuentra elevada en la hipofosfatasia severa, pero es poco confiable en los casos leves, en los cuales puede ser normal.

Rockman-Greenberg, Pediatr Endocrinol Rev, 2013.

DEFINICION

�  Un error innato del metabolismo ocasionado por la deficiencia del gen (ALPL: OMIM171760) de la FAL de hígado/hueso/riñón.

�  La enfermedad es ocasionada por mutaciones de pérdida de la función en el gen ALPL localizado en el cromosoma 1 en la posición p36.

FONTANELA ANTERIOR AMPLIA

1. Rockman-Greenberg, Pediatr Endocrinol Rev, 2013. 2. Mornet et al, GeneReviews, 2007. 3. Data on file, Alexion Pharmaceuticals.

1. Rockman-Greenberg, Pediatr Endocrinol Rev, 2013. 2. Baumgartner-Sigl et al, Bone, 2007. 3. Eade et al, Ann Rheum Dis, 1981. 4. Balasubramaniam et al, J Inherit Metab Dis, 2010. 5. Seshia et al, Arch Dis Child, 1990. 6. Whyte et al, Am J Med, 1982. 7. Fallon, Medicine, 1984. 8. Fraser, Am J Med, 1957. 9. Mornet et al, GeneReviews, 2007. 10. Whyte, The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Vol 4, 8th ed, 2001. 11. Whyte, Principles of Bone Biology, Vol 1, 3rd ed, 2008. 12. Mohn et al, Acta Paediatr, 2011. 13. Sutton, J Bone Miner Res, 2012. 14. Cundy et al, Paper presented at: 40th Annual Congress of the European Calcified Tissue Society (ECTS); May 18-21, 2013.

DEFINICION

�  La fragilidad ósea y fracturas repetitivas pueden ser síntomas de hipofosfatasia en la niñez.

�  Se deben evitar los factores asociados, tales como la deficiencia de vitamina D o calcio.

�  Se debe sospechar en pacientes con fracturas repetitivas o dolor óseo y se debe verificar la actividad de la FOSFATASA ALCALINA (FAL).

DEFINICION

�  ERROR INNATO DEL METABOLISMO POR MUTACION EN EL GEN ALPL DEL BRAZO CORTO DEL CROMOSOMO 1.

�  EXPRESA CON DISMINUCION O FALTA DE SINTESIS DE FOSFATASA ALCALINA Y ACUMULO DE SUSTANCIAS QUE INHIBEN LA MINERALIZACION OSEA Y SECUNDARIAMENTE PRODUCEN FRAGILIDAD OSEA.

PREVENCION

�  Se debe evaluar el nivel de FAL de manera precisa y, si los valores son bajos, se debe realizar un análisis genético.

�  Se debe asumir un enfoque preventivo con los factores asociados a la fragilidad ósea, en particular, la deficiencia de calcio y vitamina D y la falta de ejercicio físico

TRATAMIENTO

�  Aunque el mecanismo patogénico que induce los defectos esqueléticos y dentales está bien entendido, no existe un tratamiento curativo.

�  Actualmente, la restricción de la dieta de calcio representa la primera línea de tratamiento para reducir la acumulación extracelular de calcio y la posterior hipercalciuria.

HALLAZGOS BIOPSIA HIPOFOSFATASIA ADULTOS

�  biopsias de las crestas ilíacas de pacientes con hipofosfatasia adulta :

- Enriquecimiento de los osteoides no mineralizados

- micro-arquitectura trabecular alterada

- Aumento en el número de osteoblastos, y un deterioro en la distribución de calcio dentro de la matriz ósea mineralizada

Biopsia osea hipofosfatasia adulto

�  Las estructuras no progresen uniformemente hacia el exterior desde la línea de cemento, lo cual implica que la deficiencia de ALPL afecta más el inicio de la mineralización que su continuación.

�  El número de osteoblastos aumentados en los pacientes con hipofosfatasia, la cual se encuentra orientada en línea con la capa más delgada del osteoide.

�  El contenido de calcio en la parte mineralizacion estaba disminuido.

�  Alteracion estructura trabecular

FORMACION OSEA



1.- CENTRAL: CAPAA GERMINAL-PROLIFERATIVA-




MODELADO OSEO

�  MODELADO OSEO:

-LAS METAFISIS EL CRECIMIENTO OSEO: REABSORCION EN SUPERFICIE EXERNA Y FORMACION EN LA PARTE INTERNA, EN LA DIAFISIS LO HACE AL CONTRARIO.

REMODELACION OSEA

�  EQUILIBRIO ENTRE ACTIVIDAD OSTEOCLASTICA Y OSTEOBALSTICA.

�  FASES: 1.- REABSORCION (OSTEOCLASTOS) DESTRUCCION

EN SACABOCADO

2.- REPOSO


REMODELACION OSEA

�  FORMACION OSEA: DUTRACION 20-30 DIAS


2.- MINERAL AMORFO


DE HIDROXIAPATITA

BALANCE OSEO





REPARACION OSEA

�  FRACTURA:





LAMINAR