Hipoglicemiantes y Riesgo Cardiovascular
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Hipoglicemiantes y Riesgo
Cardiovascular
DAMIAN CARLSONJefe de Clínica: Sanatorio Norte. Rosario Instructor de Residentes Hospital Centenario. RosarioCoordinador Carrera de Especialización en Clinica Médica UNR
La mirada Glucocéntrica
• El 80% de las muertes se asocian a
enfermedad cardiovascular
• Si el resto de los FRV son iguales, la
DBT II aumenta 3 a 4 veces el riesgo
de muerte vascular
COMPLICACIONES DE LA DIABETES
Enfermedad arterial
coronaria
Enfermedad cerebro-vascular
Enfermedad arterial
periférica
Retinopatía Nefropatía Neuropatía periferica
ENFERMEDAD
MACRO-VASCULAR
ENFERMEDAD MICRO-
VASCULAR
Daño de vasos
medianos y grandes
Daño de vasos
pequeños
0
30
Nefropatía Retinopatía Neuropatía IAM ACV ICC
27,8%
10%
22,9%
18,9%
6,1%
9,8%
1,8%
6,6%
1,8%
7,9%
1,1%
Diabéticos
No diabéticos
Complicaciones microvasculares Complicaciones macrovasculares
Relación entre edad y sexo con IAM y muerte
según la presencia de Diabetes II o IAM previo
• Tener DBT II confiere el mismo
RV que haber tenido un IAM
• La DBT II confiere un riesgo
equivalente a envejecer 15
años
Booth GL. Lancet 2006;368:29 – 36.
DIABETES II Y RIESGO CV
0
65
130
195
260
325
Bueno Regular Malo
Caso
s p
or
1000
Control Glicemia postprandial
IAM
Mortalidad
Pistroch FD. Diabetes Care. 2011;34 (Suppl 2) S128
¿Como la DBTII aumenta el riesgo vascular?
Progresión de Diabetes II
Diagnóstico
Glicemia post-prandial
Glicemia en ayunas
DIABETES TOLERANCIA ALTERADA A LA GLUCOSA
Resistencia Insulina
Insulina
10 AÑOS
Desarrollo de Complicaciones Microvasculares
Desarrollo de Complicaciones Macrovasculares
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
IMC
en
DB
T II
peso normal sobrepeso obesidad
70%
DIABESIDAD
20%
10%
¿Por qué la grasa visceral aumenta el riesgo CV?
13
↑ LEPTINA
↓ ADIPONECTINA
↑RESISTINA
↑INHIBIDOR ACTIVADOR
PLASMINÓGENO 1
↑ANGIOTENSINA
↑ FNT⍶
↑ IL6
HIPERTENSION ARTERIAL
INFLAMACIÓN
ESTADO PROTROMBÓTICO
DISFUNCIÓN ENDOTELIAL
↑ ACIDOS GRASOS LIBRESRESISTENCIA
INSULINA
GRASA ECTOPICA
DIABETES II
FACTORES DE
RIESGO
DISFUNCION
ENDOTELIAL
FORMACION DE
LA PLACA
EXTENSION DE
LA PLACAPLACA OCLUSIVA
RUPTURA DE LA
PLACA
TROMBOSIS
ANGOR
AIT
CLAUDICACION
ESPESOR INTIMA MEDIA
MUERTE
CARDIACA
INFARTO DE
MIOCARDIO
ACV
ISQUEMIA CRITICA DE
MIEMBRO
20 30 40 50 60
20 30 40 50 DBT
¿Cuántos años de diabetes?
¿El control glicémico previene las complicaciones CV?
CONTROL INTENSIVO DE GLICEMIA
DURACIÓN(Años)
nº OBJETIVO Hb1Ac
UKPDS 10 3867 gl <110 mg/dl 7.0% vs 7.9%
ADVANCE 3.5 10,251 HbA1c < 6.0% 6,4% Vs 7,5%
ACCORD 5 11,140 HbA1c < 6.5% 6,5% Vs 7,3%
VADT 6.3 1791 HbA1c < 6.0% 6,9% Vs 8,4%
TOTAL 27,049
EFECTO DEL TRATAMIENTO DE LA GLICEMIA SOBRE LAS
COMPLICACIONES VASCULARES
COMPLICACIONES MICROVASCULARES
MORTALIDADCOMPLICACIONES
CARDIOVASCULARES
UKPDS ↓ ≠ ≠
ADVANCE ↓ ≠ ≠
ACCORD ↓ ↑ ≠
VADT ↓ ≠ ≠
17
Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) NEJM 1993Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Prac. 1995
UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998
Control intensivo & mortalidad
Turnbull et al.Intensive glucose control and macrovascular outcomes. Meta-analysis. Diabetologia (2009) 52:2288–2298
Control intensivo & efectos CV mayores
Turnbull et al.Intensive glucose control and macrovascular outcomes. Meta-analysis. Diabetologia (2009) 52:2288–2298
↓ 9%
↓15%
Beneficios del control intensivo
de la DBT II a largo plazo (UKPDS)
1977-19911997
Randomización20 años
Finalización
Tratamiento intensivo Vs Convencional
12%
25%
16%
9%
24%
2007
30 años
Seguimiento de 10 añosSin intervención
15%
Enfermedad microvascular
Infarto de miocardio
Complicaciones en general
UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:837
Tiempo de DBT II e inclusión los Trials
DISGLICEMIA
DIABETES IIIOG
0 5 10 15-5-10
RIESGO
ENFERMEDAD VASCULAR
RETINOPATIA, NEFROPATIA, POLINEUROPATÍA
ACCORD
VADT
ADVANCE
UKPDS
Años del diagnóstico
Duración de los trials
Monnier L. Et al.Diabetes & Metabolism 45 (2019) 401–408
Efecto “legado”, memoria metabólica
Monnier L. Et al.Diabetes & Metabolism 45 (2019) 401–408
Control intensivo & efectos CV
mayores (subgrupos)
Turnbull et al.Intensive glucose control and macrovascular outcomes. Meta-analysis. Diabetologia (2009) 52:2288–2298
1. La disminución del RV requiere de largos períodos de buen control
glicémico
2. La reducción de HbA1c debe ser > 1%
3. La mayor eficacia se logra en las etapas tempranas, antes de la
instalación de enfermedad macro vascular severa
TERAPIAS CARDIOPROTECTORAS EN LOS TRIALS
0
22.5
45
67.5
90
UKPDS ACCORD ADVANCE VADT
PO
RC
EN
TAJE
Antiagregantes Hipotensores Hipolipemiantes
Manejo multifactorial en DBT II
LIPIDOS
73%
HB A1c
13%
PAS
11%
TBQ
3%
48%
25%
HDL Colesterol
Contribución de cada factor de riesgo en el brazo
intensivo del STENO 2
Gaede P, et al. Diabetes 2004;53:S39
Efecto de las drogas antidiabéticas sobre el riesgo CV
METFORMINA
MECANISMO DE ACCIÓN• Disminuye la producción hepática de glucosa• Escaso efecto en músculo (captación de glucosa y/o insulinosensibilización)
EFICACIA • Disminuye HbA1c: 1%
EFECTO SOBRE EL PESO • Neutro
EFECTOS ADVERSOS• Gastrointestinales: 10-25%• ↓ Vitamina B12• Acidosis láctica ??
PRECAUCION• IFG: 30-45%: Reducir dosis 50-75%, < 30%: No usar• Evaluar uso durante internación
COMENTARIO • Droga de 1ª elección
METFORMINA Y RIESGO CV
-32 -42 -36 -39
endp
oint
s globa
les
morta
lidad
aso
ciad
a a DBT
morta
lidad
glo
bal
IAM
% R
ED
UC
CIO
N D
EL R
IES
GO
Metformina Vs convencional1. Reduciría el riesgo CV
2. ↓Progresión de enfermedad subclínica (espesor miointimal)
3. Mecanismo:
Reducción de glicemia
↓ secreción de VLDL y triglicéridos
↓ lipemia postprandial
Pérdida de peso
UK Prospective Diabetes Study Group. Lancet 1998; 352:837
SULFONILUREAS
MECANISMO DE ACCIÓN• Secretor de Insulina• Bloquea Receptor KATP, estimulando secreción endógena de Insulina
EFICACIA • Disminuye HbA1c: 0,6-1,2%
EFECTO SOBRE EL PESO • Aumenta 1,2-3,2 Kg
EFECTOS ADVERSOS• Hipoglicemia• Agranulocitosis, anemia hemolítica• Hipersensibilidad
PRECAUCION• Interacciones: Anticoagulantes, Tricíclicos, Azoles• > Riesgo de hipoglucemia con IGF < 60ml/min
COMENTARIO • El control glicémico es rápido pero no durable
Sulfonilureas & eventos CV
Monami M, et al. Cardiovascular safety of sulfonylureas: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes, Obesity and Metabolism 15: 938–953, 2013.
Tendencia a mayor incidencia
de eventos CV mayores
Sulfonilureas & eventos CV
1. ¿Comparado con qué?
2. ¿En qué etapa de la enfermedad?
3. ¿Qué SUR se usó?
Simpson S. Et al. The Lancet Diabetes & Endocrinology 2015;3(1),43-51
TIAZOLIDINEDIONAS (Glitazonas)
Receptor ppar ℊ
Regula genes relacionados con el metabolismo de glucosa & lípidos
↑ Sensibilidad a la insulina
↑Captación de glucosa
mediada por insulina 30-50%
Otros efectosActiva ppar ⍶
↓Triglicéridos↓HDL↓AGL
GLITAZONAS
MECANISMO DE ACCIÓN • Insulino-sensibilizador
EFICACIA • Disminuye HbA1c: 0,7-0,9 %
EFECTO SOBRE EL PESO • Aumenta 2-2,5 Kg
EFECTOS ADVERSOS• Aumento de peso• Edemas
• Induce ICC
PRECAUCION• Pioglitazona no debe usarse con cáncer de vejiga• Rosiglitazona aumenta riesgo de IAM
COMENTARIO• Control glicémico durable
• Efectos beneficiosos en lípidos
TIAZOLIDINEDIONAS
Controversia
43% IAM
64% Muerte de causa CV
1era Presentación de ECV en Diabéticos
Shah AD.Type 2 diabetes and incidence of cardiovascular diseases: a cohort study in 1·9 million people. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:105
TIAZOLIDINEDIONAS
20%
12%
22%
14%
Endpoint 1º Endpoint 2º
% d
e E
VE
NT
OS
PROactive Trial
Pioglitazona Placebo
Dormandy JA, et al: Lancet 2005; 366:1279
Mortalidad global, IAM, ACV, revascularización coronaria y/o pierna, amputación
Mortalidad Global, IAM, ACV
HR 0.90, 95% CI 0.80-1.02, p=0.095)
0.84, 0.72-0.98, p=0.027
REQUISITOS PARA EVALUAR SEGURIDAD DE DROGAS ANTIDIABETICAS
Hirshberg B.Impact of the U.S. Food and Drug Administration Cardiovascular Assessment Requirements on the Development of Novel Antidiabetes Drugs. Diabetes Care. 2011:34:101
EMPAREG
Empaglifozina
SUSTAIN
semaglutideSAVOR-TIMI
Saxagliptin
LEADER
Liraglutide
Nuevas drogas antidiabéticas
2009 2010 2011 2012 2013 2014
TECOS
Sitagliptin
EXAMINE
Alogliptin
CAROLINA
Linagliptin
CARMELINA
LinagliptinELIXA
Lixixenatida
CANVAS
Canaglifozina DECLARE-TIMI
Dapaglifozina
> 200.000 DBT II están enrolados en algún trial de dogas antidiabeticas
Inhibidores DPP4
Agonistas GLP1
Inhibidores SLGT2
LAS INCRETINAS
GLUCAGON
metabolitos inactivos
⚡DPP4
INSULINA
GLP1
GIP
• Retardo vaciamiento gastrico
• Disminución apetito
• Natriuresis
• Disminución PA
↑ INSULINA
↓ GLUCAGON
↑ PROLIFERACION CELULAR
↓ APOPTOSIS
↓ PRODUCCION DE GLUCOSA
↑ GLUCOGENO
↑ OXIDACION DE GLUCOSA
↑ LIPOLISIS
↑ CAPTACION DE GLUCOSA
↓GLICEMIA
↓ APETITO
↑ SACIEDAD
↓ VACIAMIENTO GASTRICO
↓ MOTILIDAD GI
↑ CARDIOPROTECCION
↑ CAPTACION DE GLUCOSA
↑ CONTRACTILIDAD
↑ FRECUENCIA CARDIACA
↑ VASODILATACION
↓ PRESION ARTERIAL
↑ NATRIURESIS
↓PESO EFECTOS CV
Las Incretinas
Inhibidores DPP4 Agonistas GLP1
↑ GLP1 Fisiológico Farmacológico
% ↓ HbA1c 0,3-0,4% 0,7-0,9%
Riesgo de hipoglicemia Muy bajo Bajo
Efecto sobre el peso Neutro Disminuye
Apetito Neutro Disminuye
Efectos adversos Pancreatitis? Nauseas, vómitos
Administración Oral Inyectable
Costo diario ARS 30 ARS 255
INHIBIDOR DEL CO-TRANSPORTADOR Na-GLUCOSA (SGLT2)
1. ↑ Excreción glucosa (60-100 gr/día)
2. ↓ HbA1c (0,6-1%)
3. ↓ Peso 2,5 a 3 kg
4. ↓ PA y Ac. úrico
5. Puede asociarse a otras drogas
NUEVAS DROGAS ANTI-DIABETICAS
INHIBIDOR DPP 4INHIBIDOR
SGLT2AGONISTA GLP-1
TECOSSitagliptin
SAVORSaxagliptin
EXAMINEAlogliptin
EMPAREGEmpaglifozina
ELIXALixisenatida
LEADERLiraglutide
SUSTAIN-6Semaglutide
nº 14735 16492 5380 7020 6068 9340 3297
Duración 3.0 2.1 1.5 3.1 2.1 3.8 2.1
Outcome 1ª 4P-MACE 3P-MACE 3P-MACE 3P-MACE 4P-MACE 3P-MACE 3P-MACE
Duración DBT 11.6 10.3 7.3 >10 9.3 12.8 13.9
HbA1c 7.2 8 8 8.1 7.7 8.7 8.7
Enfermedad CV 100% 78% 100% 99% 100% 81% 59%
SAVOR.N Engl J Med 2013;369:1317
EXAMINE. N Engl J Med 2013;369:1327-35
TECOS N Engl J Med 2015;373:232-42.
ELIXA. N Engl J Med 2015;373:2247-57
LEADER. N Engl J Med 2016;375:311-22
SUSTAIN. N Engl J Med 2016: 375; 1834-1844
EMPAREG.N Engl J Med 2015;373:2117-28.
Eventos adversos cardiovasculares mayores
AK Singh.Recent cardiovascular outcome trials of antidiabetic drugs: A comparative analysis. Indian J Endocrinol Metab. 2017;21(1):4-10.
Inhibidor
DPP4
Agonista
GLP1
Inhibidor
SGLT2
Mortalidad
AK Singh.Recent cardiovascular outcome trials of antidiabetic drugs: A comparative analysis. Indian J Endocrinol Metab. 2017;21(1):4-10.
MORTALIDAD CARDIOVASCULARMORTALIDAD GLOBAL
NUEVAS DROGAS ANTI-DIABETICAS
INFARTO DE MIOCARDIO NO FATAL ACV NO FATAL
AK Singh.Recent cardiovascular outcome trials of antidiabetic drugs: A comparative analysis. Indian J Endocrinol Metab. 2017;21(1):4-10.
Internación por Insuficiencia Cardíaca
Saxagliptina
Alogliptina
Sitagliptina
AK Singh.Recent cardiovascular outcome trials of antidiabetic drugs: A comparative analysis. Indian J Endocrinol Metab. 2017;21(1):4-10.
Progresión de nefropatía & SGLT2
L. Lipscombe et al. / Can J Diabetes 44 (2020) 575e591
Cetoacidosis euglicémica
“..se advierte que la CAD puede ocurrir en el contexto de euglicemia relativa”
Todos los pacientes con DBT I o DBT II, que se encuentren en tratamiento con
glifozinas y que experimenten: nauseas, vómitos, disnea o malestar deben
ser evaluados para buscar cetonas en orina o sangre, aún si los niveles de
glucosa son casi normales.”
Pautas para la elección de drogas
L. Lipscombe et al. / Can J Diabetes 44 (2020) 575e591
L. Lipscombe et al. / Can J Diabetes 44 (2020) 575e591
L. Lipscombe et al. / Can J Diabetes 44 (2020) 575e591
FIN DE LA EXPOSICIÓN
RESISTENCIA INSULÍNICA
↑
GLICEMIA
HIPERTENSION ARTERIAL
DISLIPEMIA ATEROGÉNICA
ESTADO PRO-TROMBÓTICO
INFLAMACION
DISFUNCION ENDOTELIAL
Conclusiones
1. El control de la glicemia reduce el riesgo vascular en forma modesta
2. Los beneficios son mayores en diabetes de reciente comienzo y usados a largo plazo
3. La metformina es la droga de 1º elección por: costo, experiencia y reducción del riesgo
CV
4. Efecto CV de las nuevas drogas:
1. INHIBIDORES DPP4: NEUTRO
2. AGONISTAS GLP1: BENEFICIOSO
3. INHIBIDOR SGLT2: BENEFICIOSO
FIN DE LA
EXPOSICIONGracias por su atención
1955 Sulfonilureas de 1º generación
1983
1995
1997
1999
2006
2013
Sulfonilureas de 2º generación
Metformina
Tiazolidinedionas de 1º generación
Tiazolidinedionas de 2º generación
Inhibidores DPP4
Inhibidores SGLT2
1971UGDP
Aumento mortalidad CV (tolbutamida)
1998
2005 PROactiveReducción de mortalidad total,
IAM y ACV con Pioglitazona
UKPDSResultados CV mejoran con
Metformina pero no con insulina, clorpropamia/gliburida
2008 ADVANCE, VADT, ACCORDSin beneficio en resultados CV,
aumento de mortalidad en
ACCORD
Hipoglucemiantes orales Trials de Riesgo CV
2012 Agonistas GLP-1
2013-2016 Incretinas, Glifozinas
DIABETES II Y RIESGO CV
4%
20%19%
45%
Sin IAM previo IAM previo
Incid
encia
IA
M a
7 a
ño
s
Sin DBT II DBT II
Haffner et al. NEJM 1998;339:229