UNIVERSIDAD DE GUADALAJARA

CENTRO UNIVERSITARIO DE CIENCIAS DE LA SALUD

FARMACOLOGÍA CLÍNICA

“HIPOGLUCEMIANTES ORALES”

Nombre: Aguilar Calvario Carolina Lizbeth.

Profesor: Pérez Aranda Miguel Ángel.

OBJETIVOS

Describir las principales características farmacológicas de los hipoglucemiantes orales Establecer condiciones e indicaciones de su uso en la terapéutica de la diabetes

mellitus

DEFINICIÓN     Los hipoglucemiantes orales son un conjunto heterogéneo de drogas que se caracterizan por producir una disminución de los niveles de glucemia luego de su administración por vía oral, cumpliendo con este propósito a través de mecanismos pancreáticos y/o extrapancreáticos. 

RESEÑA HISTÓRICA     El descubrimiento de los hipoglucemiantes orales cambió radicalmente el tratamiento de la diabetes mellitus a partir de los estudios de Janbon y Col. en 1942, los cuales observaron hipoglucemia en un paciente con fiebre tifoidea tratado con sulfonamidas. El primer agente utilizado fue la carbutamida, pero pronto se dejó de emplear por las reacciones adversas sobre la médula ósea. El advenimiento de la tolbutamida, agente con buena acción hipoglucemiante, menos reacciones adversas y sin actividad antibacteriana extendió ampliamente su utilización para el tratamiento de la diabetes mellitus.     En 1918, las observaciones de Watanabe sobre la acción hipoglucemiante de la guanida favoreció los estudios de Frank en 1932 sobre estos compuestos. Pero recién en 1956, Unger realizo importantes investigaciones experimentales y clínicas sobre el uso de este grupo de fármacos en el tratamiento de la diabetes.  

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS     Los hipoglucemiantes orales abarcan cuatro familias de drogas bien definidas:

Sulfonilureas

Biguanidas

Inhibidores de las a - glucosidasas

Tiazolidinedionas

GLIBENCLAMIDA

FARMACOGNOSIA

La glibenclamida 5-cloro-N-[2-[4-(ciclohexilcarbamoilsulfamoil) fenil]etil]-2-metoxi-benzamida es una droga sólida de origen sintético de la familia de las sulfonilureas y uno de los antidiabéticos orales más potentes que se conoce, es bastante insoluble en agua y, en consecuencia presenta problemas de biodisponibilidad. Pero, como sucede en estos casos, la biodisponibilidad está limitada por la velocidad de disolución que es afectada por la presencia de polimorfismo.

CLASIFICACIÓN DE LAS SULFONILUREAS

Primera generación

Acetohexamida Clorpropamida Tolbutamida Tolazamida

Segunda generación

Glipizida Gliclazida Glibenclamida (gliburida) Gliquidona

Tercera generación

Glimepirida

FARMACOCINÉTICA

La glibenclamida se absorbe rápidamente por vía oral y la ingesta de alimentos no ejerce influencia sobre dicha absorción. Las concentraciones séricas máximas se obtienen después de 2- 4 horas.

Biodisponibilidad: La biodisponibilidad de las tabletas de glibenclamida es de 70%.

Distribución: La unión de glibenclamida a proteínas es de más de 98%. In vitro, esta unión es predominantemente del tipo no-iónica.

Metabolismo: La glibenclamida se metaboliza extensamente en el hígado a través del sistema citocromo P-450, en el que están involucradas las isoformas 2C9, 2C19 y 3A4 en un grado desconocido.

Por ello, si la glibenclamida se administra concomitantemente con otros fármacos que son metabolizados por tales isoformas deberá monitorizarse la concentración de glucosa sanguínea.

El principal metabolito es el 4-trans-hidroxi-glibenclamida, otro más es el 3-cis-hidroxi-glibenclamida. Ambos contribuyen al efecto hipoglucemiante.

Eliminación: La vida media sérica de eliminación de la glibenclamida después de su administración I.V. es de aproximadamente 2 horas.

Tras la administración oral es de 2 a 5 horas, aunque algunos estudios sugieren que en los pacientes con diabetes mellitus esta vida media puede ser mayor (8 a 10 horas).

Tras 8 a 10 horas posteriores a la ingestión de una tableta de 2.5 mg de glibenclamida, la concentración sérica de ésta desciende hasta los 20 ng/ml sin que se acumule. La excreción de sus metabolitos tiene lugar en la orina y bilis casi en la misma proporción, siendo completa después de 45-72 horas.

MECANISMO DE ACCIÓN (FARMACODINAMIA)

Estimula la secreción de insulina por células ß del páncreas. Reduce la producción hepática de glucosa y aumenta la capacidad de unión y de respuesta de la insulina en tejidos periféricos.

ACCIÓN O FUNCIÓN DE GLIBENCLAMIDA

La glibenclamida, estimula la función pancreática de las células beta para producir insulina, reduciendo la glucosa de la sangre. Aunque la glucosa de la sangre baja, los efectos de la

glibenclamida continúan durante la administración a largo plazo, a pesar de una declinación en la respuesta de la producción de la insulina, el mecanismo no se ha descubierto.

POSOLOGÍA

Oral (con desayuno o 1ª comida abundante). Ads., inicial: 2,5 - 5 mg/día; aumento gradual en fracciones de 2,5 mg/1 ó 2 sem hasta normalizar glucemia; máx.: 15 mg/día, excepcionalmente 20 mg/día. Ancianos: recomendable iniciar con 1,25 - 2,5 mg/día. Dosis > 10 mg/día deben dividirse en 2 tomas una con 1ª comida abundante y otra con cena.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Diabetes mellitus tipo II cuando no pueda controlarse mediante dieta, ejercicio físico y pérdida de peso. Coadyuvante de insulina en diabetes insulinodependiente.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad a glibenclamida, sulfonilureas, derivados de sulfonamida (sulfamidas, tiazidas). Diabetes tipo I, cetoacidosis diabética, precoma y coma diabéticos, I.R./I.H. graves. Porfiria asociada a otras sulfonilureas. Embarazo. Lactancia. Concomitancia con bosentán (elevación de enzimas hepáticas).

FARMACOSOLOGÍA

Molestias visuales transitorias (al inicio), hipoglucemia, signos de contrarregulación adrenérgica (sudoración, piel húmeda, ansiedad, taquicardia, hipertensión, palpitaciones, angina de pecho, arritmias cardiacas), trombocitopenia leve o grave (púrpura), anemia hemolítica, eritrocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia, porfiria, molestias visuales transitorias, náuseas, vómitos, sensación de opresión o de epigastrio lleno, dolor abdominal, diarrea. Hepatitis, aumento de enzimas hepáticas y/o colestasis e ictericia (suspender tto.).

Modo de administración:

Debe administrarse inmediatamente antes de la primera comida abundante. No compensar el olvido de una dosis con un aumento de la siguiente.

ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30° C y en lugar seco con el empaque cerrado.

COLOR

Comprimidos de color blanco.

PIOGLITAZONA

ESTRUCTURA QUÍMICA

(+/-)-5-{4-[2-(5-etil-2-piridinil)etoxi]bencil}2,4 tiazolidinadiona

CLASIFICACIÓN DE TIAZOLIDINEDIONA

Químicamente, los miembros de esta clase son derivados del compuesto principal tiazolidinediona, e incluyen:

Rosiglitazona Pioglitazona Troglitazona (retirado del mercado debido a un aumento en la incidencia de hepatitis

inducida por fármacos.

De los agentes experimentales se encuentra el MCC-555, un potente antidiabético y la reciente ciglitazona.

FARMACOCINÉTICA

Después de su administración oral, la pioglitazona se absorbe rápidamente: las concentraciones plasmáticas son ya detectables a los 30 min y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan habitualmente a las dos horas de la administración. La farmacocinética de la pioglitazona es lineal para dosis de entre 2 mg y 60 mg. El estado de equilibrio ("steady state") se consigue después de cuatro a siete días de dosificación. La dosificación repetida no produce acumulación ni del compuesto ni de los metabolitos. La ingesta de alimentos no influye en la absorción. La biodisponibilidad absoluta es superior al 80%.

La pioglitazona se une extensamente a las proteínas del plasma (> 99%) en particular a la albúmina sérica. El volumen de distribución es de 0.25 L/kg en humanos

La pioglitazona se metaboliza extensamente por hidroxilación y oxidación, principalmente por medio del citocromo P450 2C8, aunque también pueden intervenir en menor escala otras isoformas. De los seis metabolitos identificados, tres son activos (M-II, M-III y M-IV). La pioglitazona y el metabolito M-III contribuyen de una forma similar a la eficacia, si se tiene en

cuenta su actividad en cuanto a concentración y a unión a proteínas. Basándose en esto, el M-IV es aproximadamente tres veces más eficaz que la pioglitazona. La eficacia relativa del M-II es mínima. Aproximadamente el 30-50% de la dosis administrada se recupera en la orina, en forma de metabolitos y de conjugados. La eliminación renal del fármaco nativo es prácticamente nula y la mayor parte de una dosis oral se eliminada con la bilis, bien como pioglitazona nativa, bien en forma de metabolitos. La semivida media de eliminación plasmática de la pioglitazona inalterada, en humanos es de 3 a 7 horas, siendo para el total de sus metabolitos activos de 16 a 23 horas.

MECANISMO DE ACCIÓN (FARMACODINAMIA)

Activa receptores nucleares específicos (receptor gamma activado por un proliferador de peroxisoma), produciendo un aumento de sensibilidad a insulina de células hepáticas, tejido adiposo y músculo esquelético en animales. Reduce producción de glucosa hepática y aumenta utilización de glucosa periférica en casos de resistencia a insulina.

ACCIÓN O FUNCIÓN

Su acción principal es disminuir la resistencia a la insulina en la periferia y en el hígado y produce una mayor utilización insulinodependiente de la glucosa y una disminución de la producción de glucosa hepática.

POSOLOGÍA

Oral. Ads.: inicial: 15 ó 30 mg 1 vez/día, puede aumentarse hasta 45 mg 1 vez/día. Asociada a insulina: se puede continuar dosis actual de insulina tras iniciar tto.; reducir dosis de insulina en caso de experimentar hipoglucemia; en ancianos empezar con mín. dosis posible y aumentar gradualmente.

MODO DE ADMINISTRACIÓN:

Se puede administrar con o sin alimento.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Tto. de 2ª o 3ª elección de diabetes mellitus tipo 2 en:Monoterapia: ads. (particularmente con sobrepeso) sin control glucémico adecuado con dieta y ejercicio y que no pueden recibir metformina por contraindicación o intolerancia.Doble terapia oral combinado con:- Metformina: ads. (particularmente con sobrepeso) sin control adecuado independientemente de la dosis máx. tolerada de metformina en monoterapia.- Sulfonilurea: ads. en caso de contraindicación o intolerancia a metformina, sin control adecuado independientemente de la dosis máx. tolerada de sulfonilurea en monoterapia.Triple terapia oral combinado con metformina y sulfonilurea en ads. (particularmente con sobrepeso), sin control adecuado a pesar de la doble terapia oral.

En combinación con insulina en ads. en los que el tto. con insulina no permite un control adecuado, y no es apropiada la metformina por contraindicación o intolerancia.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad, I.H., insuf. cardiaca o historia de la misma (NYHA, grado I a IV), cetoacidosis diabética, cáncer de vejiga activo o antecedente del mismo, hematuria macroscópica no filiada.

FARMACOSOLOGÍA

Infección tracto respiratorio superior, aumento de peso, hipoestesia, fractura ósea. En monoterapia, además: anomalías de visión. Con metformina, además: anemia, anomalías de visión, artralgia, cefalea, hematuria, disfunción eréctil. Con sulfonilurea, además: flatulencia, mareo. Con metformina y sulfonilurea, además: hipoglucemia, aumento CPK, artralgia. Con insulina, además: edema, hipoglucemia, bronquitis, artralgia, dolor de espalda, disnea, insuf. cardiaca. Postcomercialización: se han notificado reacciones de hipersensibilidad.

ALMACENAMIENTO

CONSERVACIÓN: Almacenar a 25 °C. Mantener el frasco herméticamente cerrado y proteger de la humedad.Mantener fuera del alcance de los niños.

COLOR

Se presenta en forma de comprimidos de color blanco o casi blanco, redondos, biconvexos.

METFORMINA

FARMACOGNOSIA

La síntesis química de la metformina, descrita originalmente en 1922 y reproducida posteriormente en varios estudios y publicaciones, consta de la reacción de clorhidrato de dimetilamina con la 2-cianoguanidina (diciandiamida) y calor.

CLASIFICACIÓN DE LAS BIGUANIDAS

Algunas biguanidas de uso comercial incluyen:

Metformina - Hoy en día es el medicamento de elección para tratar a todo paciente con diabetes mellitus desde el momento del diagnóstico. La recomendación de utilizarlo como medicamento de primera elección solo en los pacientes obesos, en la actualidad no tiene fundamento.

Fenformina - antidiabético retirada del mercado de varios países por la diversidad de efectos tóxicos.

Buformina - antidiabético retirada del mercado de varios países por la diversidad de efectos tóxicos.

Proguanil - una droga antimalárica.

FARMACOCINÉTICA

Es un hipoglucemiante, derivado de la biguanida. Su acción no es bien conocida. Tal vez su mecanismo principal resida en el incremento de la captación periférica de la glucosa al aumentar el número de receptores tisulares de insulina, pero otros mecanismos propuestos son: una reducción de la absorción intestinal de glúcidos; un aumento de la captación tisular y muscular de glucosa y la reducción de la gluconeogénesis hepática e incremento de la glucólisis anaeróbica, potenciando la formación de ácido láctico.

El alimento retrasa ligeramente la absorción de METFORMINA.

Después de su administración oral, su absorción es incompleta.

Su vida media plasmática es de 1.3 a 3 horas.

Su unión a proteínas plasmáticas es prácticamente nula.

No se metaboliza y se excreta por la orina aproximadamente en 90%.

MECANISMO DE ACCIÓN (FARMACODINAMIA)

Reduce la glucosa en plasma posprandial y basal. Actúa por 3 mecanismos. 1: Reduce la producción hepática de glucosa por inhibición de gluconeogénesis y glucogenolisis. 2: En el músculo incrementa la sensibilidad a insulina y mejora de captación de glucosa periférica y su utilización. 3: Retrasa la absorción intestinal de glucosa. No estimula la secreción de insulina por lo que no provoca hipoglucemia.

ACCIÓN O FUNCIÓN DE LA METFORMINA

La metformina tiene como función diminuir la producción de glucosa en el hígado (menos glucosa liberada al torrente sanguíneo) y optimizar el uso de la insulina en el organismo (mejor extracción de la glucosa del torrente sanguíneo).  

POSOLOGÍA

Expresado en hidrocloruro de metformina, oral. Ads., monoterapia y asociada con otros antidiabéticos orales: inicial habitual 500 u 850 mg 2-3 veces/día, durante o después de comidas y ajustar a los 10-15 días según glucemia (un aumento lento mejora la tolerancia gastrointestinal), máx.: 3 g/día en 3 tomas; combinada con insulina: inicial 500 u 850 mg 2-3 veces/día, ajustar dosis de insulina según glucemia. Niños ≥ 10 años y adolescentes, monoterapia y combinada con insulina: 500 u 850 mg 1 vez/día durante o después de comidas, ajustar a los 10-15 días según glucemia, máx.: 2 g/día en 2-3 tomas.

Modo de administración:

Se puede administrar junto con o después de las comidas. Debe continuar su dieta con una distribución regular de la ingesta de carbohidratos durante el día. Si tiene sobrepeso, debe continuar con su dieta hipocalórica.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Diabetes mellitus tipo 2 en especial en pacientes con sobrepeso, cuando no logran control glucémico adecuado solo con dieta y ejercicio. En ads. en monoterapia o asociada con otros antidiabéticos orales, o con insulina. En niños ≥ 10 años y adolescentes en monoterapia o en combinación con insulina.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad. Cetoacidosis diabética, precoma diabético. I.R. (Clcr < 60 ml/min). Patología aguda con riesgo de alteración renal: deshidratación, infección grave, shock. Enf. aguda o crónica con riesgo de hipoxia tisular: insuf. cardiaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock. I.H., intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.

REACCIONES ADVERSAS

Náuseas, vómitos, diarreas, dolor abdominal, pérdida de apetito; alteración del gusto.

ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30° C y en lugar seco.

Se deberá mantener el frasco bien cerrado.

COLOR

Los comprimidos son de color blanco y biconvexo.