Historia natural de la hepatitis B: ¿qué pacientes tratar? Eduardo Fassio Hospital Nacional Prof....
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Historia natural de la hepatitis B:
¿qué pacientes tratar?
Eduardo FassioHospital Nacional Prof. A. Posadas
21° Reunión Anual de Unidades Centinela para Hepatitis Virales, en conjunto con la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado
Hepatitis BDimensión del problema
• 2 billones de personas se han infectado con el HBV
• Aprox. 350.000.000 de portadores crónicos.• 15-40% de los portadores crónicos va a
desarrollar cirrosis, insuficiencia hepática, hepatocarcinoma.
• 9ª causa de muerte a nivel mundial.• ~1.000.000 de muertes por año• Causa más frecuente de hepatocarcinoma
Hepatitis B Dimensión del problema en Argentina
• 15% de las hepatitis fulminantes en adultosF. Villamil et al, Encuesta de la Sociedad Argentina de Trasplantes, 2001
• 10-20% de las hepatitis crónicas
• 13% de los HCCFassio et al, Acta Gastroenterol Latinoamer 2009
• ~5% de los trasplantes hepáticos por cirrosisINCUCAI
Historia natural de la hepatitis B
• Influenciada por múltiples variables:Edad en el tiempo de la infecciónGéneroRespuesta inmune del huéspedGenotipo y subtipoCepa salvaje (“wild type”) vs mutante HBeAg –Carga viralCofactores (alcoholismo)Coinfecciones (HCV, HDV, HIV)
Diferencias clínico-epidemiológicas de acuerdo a patrones de endemicidad
EndemiaAlta(Asia)
Intermedia(Europa del Sur)
Baja(USA)
Edad de la infección Perinatal Infancia Adultez
Vías de transmisión
VerticalHorizontal temprana
Sexual, UDIV
Genotipo/
subtipoB, C D A, C, B, D, G
Madres HBeAg (+) HBeAg (-)
Pasaje a la cronicidad ~90% 20-30% <5%
Patrones de endemicidad y diferencias clínico-epidemiológicas
EndemiaAlta(Asia)
Intermedia(Europa del Sur)
Baja(USA)
Genotipo B, C D A, C, B, D, G
Madres HBeAg (+) HBeAg (-)
Edad de la infección Perinatal Infancia Adultez
Vías de transmisión Vertical
Horizontal temprana
Sexual, UDIV
Pasaje a la cronicidad ~90% 20-30% <5%
Diferencias entre países euro-mediterráneos y de Asia sudeste
Hadziyannis, J Hepatol 2011
Edad del clearance de HBeAg de acuerdo a genotipo/subtipo en Alaska
Genotipo/subtipo NEdad media (años) en el
clearance de HBeAg
A2 34 19.4
B6 6 19.5
C2 36 47.8
D 305 18.0
F1 126 16.1
Livingston et al, Gastroenterology 2007
Genotipos y variantes del HBV
• Genotipo A: citosina en posición 1858 →
estabiliza el asa precore → no permite la mutación precore G1896A
Genotipo A1 en Africa subsahariana → HCC en hombres jóvenes
Genotipo A2 en Europa del norte → menor tasa de complicaciones, mayor porcentaje de remisión bioquímica, clearance de HBV DNA y de HBsAg (en respuesta al IFN)
Genotipos y variantes del HBV
• Genotipos D y E: timidina en la posición 1858 →
favorece la mutación precore G1896A
• Genotipo C: seroconversión de HBeAg más tardía (en comparación con genotipo B) → mayor grado de actividad inflamatoria y de fibrosis, mayor riesgo de cirrosis y HCC
Fases de la infección crónica por HBV
HBV DNA
ALT
HBe Ag
Anti-HBe
Inmunotolerancia Inmunoeliminación
Portadorinactivo
HBsAg
Hepatitis crónicaHBeAg +
< 2.000 UI/ml
Fases de la infección crónica por HBV
HBV DNA
ALT
Portador inactivo
Anti-HBe
Quimioterapia
HBe Ag
Hepatitis crónica
HBsAg
Fases de la infección crónica por HBV
HBV DNA
ALT
Inmunotolerancia Inmunoeliminación
HBeAg
Anti-HBe
Hepatitis crónicaHBeAg negativo
HBsAg
Hepatitis crónica HBeAg negativo o fase de reactivación
Hadziyannis, J Hepatol 2011
Fase Inmuno- tolerancia
Inmuno- eliminación
Portador inactivo
Reactivación
HígadoInflamación y
fibrosis mínimos
Inflamación crónica activa
Inflamación mínima, fibrosis?
Inflamación crónica activa
Anti-HBe
HBV DNA
ALT
Fases de la infección crónica HBV
HBeAg
Infección crónica por HBV:Formas clínicas
Hepatitis crónica
HBeAg +
Portador inactivo
Hepatitis crónica
HBeAg -
HBsAg + + +
ALT Normales ó N
HBeAg + - -
Anti-HBe - + +
HBV DNA105-1011 c/ml
> 20.000 UI/ml
< 104 c/ml
<2.000 UI/ml
104-108 c/ml
> 2.000 UI/ml
HistologíaHepatitis crónica
Cambios mínimos
Hepatitis crónica
Incidencia acumulativa a 5 años de cirrosis
8%
13%
17%
38%
Fattovich et al, J Hepatol 2008
Incidencia acumulativa a 5 años de hepatocarcinoma
Fattovich et al, J Hepatol 2008
3%
17%
1%
10%
¿Qué pacientes tratar?
Fase Inmuno- tolerancia
Inmuno- eliminación
Portador inactivo
Reactivación
HígadoInflamación y
fibrosis mínimos
Inflamación crónica activa
Inflamación y fibrosis mínimos
Inflamación crónica activa
Tratamiento
Anti-HBe
HBV DNA
ALT
Fases de la infección crónica HBV:Tratamiento
HBeAg
Beneficios
Riesgos
Probabilidad de Resultado
adverso Respuesta al trat
•Efectos adversos•Resistencia a
Drogas
•Analizar probabilidad de resultado clínico adverso sin tratamiento
•Actividad y estadío de la hepatitis en la presentación
•Riesgo de cirrosis/HCC en los próximos 10-20 años
•Enfermedad no es curable pero si controlable
Hepatitis B: ¿a quién tratar?
Hepatitis B: ¿a quién tratar?
• Todos los portadores crónicos del HBV son candidatos potenciales a tratamiento
• Depende de en qué fase de la enfermedad se encuentren
• Pacientes que no son candidatos a tratamiento en la evaluación inicial (inmunotolerantes, portadores inactivos) →
seguimiento y monitoreo de las enzimas, serología y carga viral es mandatorio
Candidatos a tratamiento:Cirrosis
AASLD EASL
CompensadaALT >2 x VN
CV ≥ 2.000 UI/mlViremia detectable
Descompensada Urgente con análogos nucleósidos/nucleót
Urgente con análogos nucleósidos/nucleót
AASLD Guidelines, Hepatology 2009; EASL Guidelines, J Hepatol 2009 y J Hepatol 2012
Candidatos a tratamiento:Hepatitis crónica HBeAg positivo
AASLD EASL ALEH
AST/ALT> 2 x VN
1-2 x VN → BH> 1 x VN > 1 x VN
HBV DNA (UI/ml)
≥ 20.000 ≥ 2.000 ≥ 2.000
Histología ≥A2 / ≥F2 ≥A2 / ≥F2 ≥A2 / ≥F2
AASLD Guidelines, Hepatology 2009; EASL Guidelines, J Hepatol 2009 y J Hepatol 2012;
Guía ALEH, Acta Gastroentol Latinoamer 2011
Candidatos a tratamiento:Hepatitis crónica HBeAg negativo
• La respuesta al tratamiento con PEG-IFN durante 48 semanas es baja.
• Los análogos nucleós(t)idos se indican por tiempo indefinido o hasta la negativización del HBsAg.
Es la decisiónmás compleja.Para mí, eh,
para mí…
Candidatos a tratamiento:Hepatitis crónica HBeAg negativo
AASLD EASL ALEH
AST/ALT> 2 x VN
1-2 x VN → BH> 1 x VN > 1 x VN
HBV DNA (UI/ml)
≥ 20.000
≥ 2.000 → BH≥ 2.000 ≥ 2.000
Histología ≥A2 / ≥F2 ≥A2 / ≥F2 ≥A2 / ≥F2
AASLD Guidelines, Hepatology 2009; EASL Guidelines, J Hepatol 2009 y J Hepatol 2012;
Guía ALEH, Acta Gastroenterol Latinoamer 2011
Genotipos del HBV en Argentina
Norte
F92%
A14%
D4%
Reg. Metropolitana
F30%
A28%
D42%
Piñeyro y Leone et al, J Clin Virol 2008
N 48 N 40
Genotipos del HBV en Buenos Aires:hepatitis agudas vs crónicas
Agudas
F66%
A30%
D4%
Crónicas
F36%
A27%
D32%
B1%
C4%
Pezzano et al, Clin Microbiol Infect 2010
N 46 N 82
Genotipos del HBV en Buenos Aires:Resultados histológicos en casos crónicos
• No hubo diferencias significativas en el grado de fibrosis entre los genotipos F, A y D
• Pacientes con genotipo F: tendencia a un índice de actividad histológica mayor (con mayor número de pacientes con score ≥ 7) pero sin diferencia significativa.
Pezzano et al, Clin Microbiol Infect 2010
Muchas gracias por su atención!
• Estela Alvarez
• Graciela Landeira
• Cristina Longo
• Nora Domínguez
• Gisela Gualano
• Gabriela Ruffillo
• Eduardo Fassio