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HIV-SIDA: la etapa de la enfermedad cardiovascular. Diego Bértola

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Introducción

El desarrollo de la medicación antirretroviral (ARV) es uno de los grandes logros de la medicina moderna. En el transcurso de unos pocos años, el pronóstico de vida de los pacientes infectados con HIV cambió de años a décadas. Si bien los regímenes de tratamiento iniciales eran complejos y estaban asociados una importante toxicidad a corto y largo plazo, los fármacos disponibles en la actualidad en general son fáciles de administrar, seguros y bien tolerados. Puede decirse que hemos ingresado en una fase de la epidemia en la cual podemos lograr, y mantener casi indefinidamente, el control de la replicación del HIV en la inmensa mayoría de los pacientes. Pero a pesar su éxito incuestionable, la terapia ARV no restablece completamente el estado de salud. Por cuestiones que permanecen

escasamente conocidas, la expectativa de vida de las personas infectadas con HIV tratadas efectivamente con TARGA (terapia antirretroviral de gran actividad) es inferior a la de las personas no infectadas.1-4 Esta expectativa de vida acortada se relaciona con numerosas complicaciones “no-SIDA”, entre las que se encuentran la enfermedad cardiovascular (ECV), cánceres, insuficiencia renal y hepática, osteoporosis y disfunción neurocognitiva. Como muchas de estas complicaciones son similares a las observadas en los ancianos, esta observación ha llevado a considerar que los pacientes infectados con HIV sufren de una forma prematura o acelerada de envejecimiento.5

Relación entre HIV y riesgo cardiovascular

La elevada incidencia de ECV en pacientes relativamente jóvenes comenzó a ser observada a finales de los 90,6 y los primeros estudios que evaluaron estas observaciones fueron publicados entre 1998 y 2003.7-12 Si bien los datos iniciales fueron a veces contradictorios, en los años siguientes la evidencia sobre el tema continúo acumulándose, brindando argumentos cada vez más sólidos sobre la relación entre infección por HIV (con TARGA o sin ella) y riesgo cardiovascular (RCV).La disparidad de los resultados publicados posiblemente se deba a diferencias en los diseños de los estudios, en las poblaciones

incluidas y en los end-points, así como a un seguimiento insuficiente en algunos casos. Además, varios factores confundidores como la intensidad del consumo de tabaco y cocaína, enfermedades o infecciones concomitantes y el bajo nivel socioeconómico, no fueron medidos en la mayoría de esos trabajos y pudieron haber tenido algún impacto.

Más allá de la dificultad de establecer con precisión el mayor RCV en la infección por HIV, éste parece incuestionable. Un meta-análisis recientemente publicado evaluó los trabajos observacionales y ensayos clínicos

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randomizados publicados hasta 2010 que reportaban eventos cardiovasculares (definidos como infarto agudo de miocardio, cardiopatía isquémica crónica o accidentes cerebrovasculares) en pacientes con infección por HIV. Los autores reportaron que el riesgo relativo (RR) de ECV en un paciente adulto con infección por HIV es 1,5 a 2 veces mayor que el de otro adulto sin infección por HIV, si bien es necesario considerar que la mayoría de los estudios incluidos no habían realizado un ajuste completo de los demás factores de riesgo tradicionales.13 Este riesgo parece ser aún

mayor cuando el análisis se limita a adultos jóvenes9y a mujeres.14

Este notable incremento del riesgo de ECV no ha sido completamente explicado, y continúa siendo objeto de estudio en la actualidad. No obstante, la numerosa evidencia disponible permite explicarlo por distintos mecanismos, entre los que se encuentran la diferente prevalencia e impacto de algunos factores de riesgo tradicionales en pacientes HIV, otros factores de riesgo no tradicionales asociados al HIV, el virus HIV por sí mismo, y las drogas ARV.

Factores de riesgo cardiovascular tradicionales

Debido al aumento de la sobrevida de los pacientes infectados con HIV, es esperable que el riesgo de EVC, determinado por el peso de los factores de riesgo tradicionales prexistentes, aumente de forma inevitable. En algunas cohortes (como los pacientes del estudio DAD12), más del 50% de los pacientes fueron tabaquistas, el 2,8% era diabético y el 7,2% era hipertenso previamente. En lo que respecta a dislipemia, el 21,1% poseía valores elevados de colesterol total, el 26,1% valores disminuidos de colesterol HDL y un 32,2% valores aumentados de triglicéridos.Todos estos porcentajes aumentan al considerar poblaciones de pacientes tratados, pero es evidente que parte del riesgo antes mencionado puede ser atribuido a estos factores predisponentes, independientes de la

infección por HIV. De todos ellos, una consideración especial merece el tabaquismo, debido a su alta prevalencia en estos pacientes, que en algunos casos es extrema: datos recogidos en un estudio realizado en New England en 2000 mostró que más del 70% de los pacientes infectados con HIV fumaban.15Las tasas de tabaquismo tienden a ser mayores entre las personas de nivel socioeconómico más bajo, entre las poblaciones que abusan de las drogas y entre ciertos grupos étnicos minoritarios.16-18 Dado que la infección por el HIV tiende a agruparse entre los individuos de estos grupos de riesgo, es razonable inferir que la prevalencia del tabaquismo entre las personas infectadas sea mayor que en la población general.

Factores de riesgo no tradicionales asociados al HIV El consumo de cocaína es un problema sanitario importante en los pacientes con infección por HIV, en quienes este hábito se halla presente con mayor frecuencia que en la población general.En EEUU, por ejemplo, la prevalencia de consumo de cocaína en estas personas es de

aproximadamente 25%.19 Esto puede deberse probablemente a que la inyección de cocaína es un factorde riesgo conocido para adquirir la infección por HIV.20-21 Las personas que consumen esta droga tienen una incidencia mayor de ECV, incluyendo angina de pecho,

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infarto agudo de miocardio, cardiomiopatía, muerte súbita de causa cardíaca e hipertensión. Además, estudios in vitro han demostrado que la cocaína causa defectos estructurales en las células endoteliales, lo que aumenta su permeabilidad a las lipoproteínas de baja densidad (LDL), así como un incremento de la expresiónde moléculas de adhesión endoteliales y dela migración de los leucocitos, todos ellos efectos asociados con la progresión de la enfermedad aterosclerótica. Un trabajo realizado por Lai et al22 publicado en 2005 usó imágenes de Tomografía Computarizada (TC) para detectar la presencia de calcificación coronaria y el número, tamaño y volumen de los depósitos de calcio en 192 personas de 25 a 45 años. De ellos, 32 participantes no tenían infección por HIV y nunca habían consumido

cocaína [HIV-/cocaína-], 28 tenían la infección pero no consumían cocaína [HIV+/cocaína-], 47 no estaban infectados y consumían cocaína [HIV-/cocaína+], y 85 tenían ambas enfermedades [HIV+/cocaína+]. Los resultados revelaron la calcificación coronaria en casi un tercio (31 %) de los participantes, con una prevalencia dos veces mayor en pacientes [HIV+/cocaína+] (37,4%) que en el grupo [HIV-/cocaína-] (18,8%). En los otros dos grupos, la proporción de participantes con calcificaciones fue intermedia, del 28,8% de los pacientes [HIV+/cocaína-]y del 29,8% de los [HIV-/cocaína+].Figura 1 Como puede observarse, parte del RCV puede atribuirse al efecto de esta sustancia, que no se encuentra considerada en la mayoría de los estudios sobre el tema.

Figura 1

Otra condición que suele observarse con mayor frecuencia en los pacientes con infección por HIV que en la población general es la co-infección por el virus de la hepatitis C (VHC). Se estima que un 30% de los todos los pacientes portadores de HIV están crónicamente infectados con VHC, sin embargo esto varía según la ruta de infección predominante: entre los usuarios de drogas endovenosas la

prevalencia alcanza el 80-90%.23La infección por HIV modifica la historia natural de la hepatitis C. La probabilidad de contagio por vía sexual es mayor, y la posibilidad de cronicidad de la infección luego de una infección aguda es más alta y la evolución hacia formas más avanzadas de fibrosis y cirrosis también se acelera en pacientes co-infectados.24A la inversa, la infección por VHC también parece influir en la

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evolución de la infección por HIV. Se ha demostrado que estos pacientes tienen un mayor riesgo de ECV, en relación a los pacientes con HIV pero sin confección.25Si bien no se

conoce el mecanismo íntimo del fenómeno, queda claro que es necesario considerar esta circunstancia para valorar de forma completa el RCV en esta población de pacientes.

El virus HIV como factor de riesgo cardiovascular

El HIV per se es capaz de producir alteraciones que derivan en aterosclerosis acelerada y complicaciones cardiovasculares posteriores. Distintos mecanismos causales han sido propuestos para explicar este fenómeno, entre los que se encuentran la dislipemia asociada al HIV, el daño y disfunción endoteliales, y un estado inflamatorio crónico con hipercoagulabilidad. Los pacientes infectados con HIV que no reciben tratamiento ARV a menudo presentan dislipemia, que incluye una notable elevación de la cifra de triglicéridos (TG), así como un descenso más modesto de los niveles de colesterol HDL (12 mg/dL promedio), de colesterol LDL (22 mg/dL promedio) y de los niveles de colesterol total (30 mg/dL promedio).26 Tabla 1 Se desconoce con exactitud por qué se producen estos cambios en el perfil lipídico, aunque se han postulados varios mecanismos. La elevación de los triglicéridos se debe en parte a una sobreproducción de VLDL junto a un

aclaramiento reducido de las mismas, ambos procesos hepáticos.27-28La hipertrigliceridemia se relaciona con un pobre control virológico y aumento de los niveles circulantes de TNF-α. El TNF-α interfiere la oxidación de ácidos grasos libre y atenúa la supresión de la lipólisis mediada por insulina, lo que deriva en una lipólisis exagerada.28 El estado nutricional de los pacientes infectados por HIV, incluyendo la pérdida de peso y disminución de proteínas, contribuye también a la reducción de los niveles de colesterol HDL y LDL.27,28 Por otra parte, se ha demostrado que elHIV-1,a través de su proteína Nef, afecta el funcionamiento del transportador ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1) que se encarga del flujo de salida del colesterol en los macrófagos. Esta alteración contribuye a la acumulación de colesterol dentro de estas células, y favorece la formación de células espumosas (“foam cells”), que tienen un rol muy importante en la formación de las placas de ateroma.29

Tabla 1. Efectos de la infección por HIV en el perfil lipídico.

Alteraciones producidas por la infección por HIV CT LDL HDL TG

Modificación

promedio (mg/dL) 30 22 12 50 CT: colesterol total; LDL: lipoproteínas de baja densidad; HDL: lipoproteínas de alta densidad; TG: triglicéridos.

Ha sido evaluada también la funcionalidad endotelial en los pacientes infectados por HIV no tratados, ya sea a través de métodos bioquímicos (como la determinación sérica de sustancias marcadoras de disfunción endotelial)

o de métodos físicos (como la medición no invasiva de la onda de pulso arterial por ecografía doppler). En un estudio de retrospectivo de 56 pacientes infectados por HIV sin tratamiento, los marcadores de

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disfunción endotelial (proteína quimiotáctica de monocitos 1 [CMP-1], selectina-P, molécula de adhesión de células vasculares 1 [VCAM-1] y factor de von Willebrand) fueron medidos antes de comenzar el tratamiento, y también a los 3, 6, 12 y 24 meses después de haberlo iniciado con inhibidores de la proteasa (n = 28) o inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos (n = 28). Los valores fueron comparados con los obtenidos de 28 controles sanos emparejados por edad y los de 10 personas infectadas por el HIVsin tratamiento (por poseer recuentos de CD4> 500 células/mm3). En comparación con los pacientes infectados por HIV, los controles sanos tenían niveles significativamente más bajos de todos los marcadores medidos en cada punto de tiempo. Dentro del subgrupo de los pacientes con tratamiento, se pudo observar un descenso progresivo de los marcadores a lo largo del tiempo de seguimiento.30 Otro estudio examinó los efectos vasculares de la infección por el HIV utilizando la medición de la variación de la onda de pulso radial ante estímulos vasodilatadores (isquemia y nitroglicerina sublingual). Se incluyeron 32 individuos infectados por HIV sin tratamiento previo, y se compararon con 30

individuos sanos. Después de ajustar los factores de riesgo tradicionales, se demostró que los sujetos con infección por HIV tenían una elasticidad arterial significativamente menor que los del grupo seronegativo.31 La infección por HIV de acompaña de inmunodepresión y grados variables de inflamación crónica inespecífica. Ambas circunstancias han sido asociadas con el desarrollo de enfermedad vascular en la población general. En los pacientes infectados por HIV los niveles de ciertos biomarcadores de inflamación (IL1β, IL6, FNTα, PCR) y coagulación (dímero D) son mayores que los normales, resultando en un aumento dramático en el riesgo de las complicaciones “no-SIDA”, entre las que se encuentra la ECV.32 Numerosos factores contribuyen a la inflamación crónica en estos pacientes. Entre ellos se incluyen la replicación viral, el efecto de otros patógenos (por ejemplo, citomegalovirus), la pérdida de mecanismos inmunorregulatorios mediada por el HIV, y el daño de la barrera mucosa intestinal con la consiguiente translocación bacteriana.5,33-

35 Figura 2

Figura 2

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Como bien se ha descripto en la población general, este proceso inflamatorio puede causar disfunción endotelial, formación de ateromas y trombosis aguda. En los sujetos infectados sin tratamiento, la intensidad del fenómeno inflamatorio se relaciona en forma inversa con los recuentos de células CD4 y en forma directa con la carga viral, constituyendo todo ellos marcadores de ECV. Los niveles plasmáticos de estas sustancias disminuyen progresivamente con el tratamiento, pero no llegan a la normalizarse nunca. Esto parece poner en evidencia que si bien existe una supresión de la replicación viral (y recuperación del número de

células CD4), el sistema inmune permanece en estado de activación de células T persistente.32

De manera concordante, se ha demostrado recientemente que los pacientes infectados con HIV que son capaces de controlar por largos periodos de tiempo la replicación viral en ausencia de terapia (“elite controllers”), también presentan niveles de activación linfocitaria T y valores de PCR más altos que los de la población general.36 Este hallazgo se correlaciona de manera positiva con mediciones aumentadas del espesor íntima-media carotideo.37

El rol de la medicación antirretroviral Existe una vasta literatura disponible sobre la contribución del tratamiento ARV combinado al RCV incrementado en los pacientes con infección por HIV.6-12,37-40El riesgo de ECV difiere de acuerdo a los tipos de droga AR utilizadas. Los inhibidores de la proteasa (IP) son las drogas que más se han relacionado con el aumento de eventos cardiovasculares, observándose un aumento adicional del 16% de riesgo, por año de tratamiento (RR: 1,16 por año [IC 95% 1,1-1,23]).39 Dentro de este grupo, fueron asociadas de forma estadísticamente significativa a infarto de miocardio indinavir (RR adicional por año: 1,12 – IC 95%) y lopinavir-ritonavir (RR adicional por año: 1,13 – IC 95%). Otros de los IP evaluados, nelfinavir y saquinavir, no aumentaron el riesgo en forma significativa.40Fosamprenavir y atazanavir tampoco han sido vinculados a este tipo de efecto adversos.41 Los IP aumentan los niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos

de forma manifiesta (Tabla 2), lo cual parece ser fundamental para explicar su efectos sobre el RCV, ya que éste decae en un 50% cuando se lo recalcula ajustando la variable dislipemia.42,43 Sumados a estos efectos, estas drogas producen un estado de resistencia periférica a la insulina, hiperinsulinemia e intolerancia a la glucosa. Se ha demostrado este fenómeno en el 35% de los pacientes tratados con IP.44 Con el correr del tiempo un gran número de estos pacientes desarrollará diabetes mellitus, en una proporción 3 veces mayor a la de la población general.45 También se ha postulado que los IP producen cierto grado de disfunción endotelial, demostrada en un estudio que evaluó los efectos de indinavir durante 4 semanas en sujetos sanos voluntarios a través de la medición no invasiva de las variaciones en la onda de pulso, independientemente de las alteraciones lipídicas y los cambios en la presión arterial.46

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Tabla 2. Efectos metabólicos de los IP Droga Lípidos Glucosa

Ritonavir CT/TG resist. a insulina

Lopinavir CT/TG resist. a insulina

Indinavir CT/TG resist. a insulina

Nelfinavir LDL HDL no sens. a insulina

Fosamprenavir CT/TG no sens. a insulina

Tripanavir TC/TG ¿?

Saquinavir no no sens. a insulina

Atazanavir no no sens. a insulina IP: inhibidores de la proteasa;CT: colesterol total; LDL: lipoproteínas de baja densidad;

HDL: lipoproteínas de alta densidad; TG: triglicéridos. Dentro del grupo de las drogas inhibidoras de la transcriptasa reversa nucleosídicas (ITRN) que fueron asociadas con mayor RCV se encuentran abacavir y, en menor grado, didanosina. Las demás drogas del grupo evaluadas (zidovudina, zalcitabina, stavudina, lamivudina y tenofovir) no aportaron RCV extra significativo a los pacientes que las utilizaron.40 De todas maneras, se ha relacionado claramente a stavudina con el desarrollo de resistencia a la insulina, y el caso de abacavir continúa siendo discutido.47Con tenofovir existe controversia en cuanto su seguridad cardiovascular, ya que no aumentaría al incidencia de eventos

isquémicos, pero si posiblemente de insuficiencia cardíaca y renal.48 No se ha observado aumento en la incidencia de ECV en usando drogas inhibidoras de la transcriptasa reversa no nucleosídicas (ITRNN), específicamente con efavirenz y nevirapina.40 Si bien efavirenz puede aumentar levemente los triglicéridos, este efecto no parece traducirse en un aumento del RCV.49 Muy por el contrario, algunos estudios con nevirapina reportaron que produce un aumento del colesterol HDL, sugiriendo que esta droga podría tener un efecto beneficioso.49-50 Tabla 3.

Tabla 3. Efectos metabólicos de algunos fármacos ARV “no-IP” Droga Lípidos Glucosa

Stavudina CT/TG resist. a insulina

Didanosina CT/TG resist. a insulina

Efavirenz CT/HDL no sens. a insulina

Nevirapina CT/HDL no sens. a insulina ARV: antirretrovirales; “no-IP”: no inhibidores de la proteasa; CT: colesterol total;

LDL: lipoproteínas de baja densidad; HDL: lipoproteínas de alta densidad; TG: triglicéridos.

Las alteraciones metabólicas secundarias al tratamiento ARV se observan con mayor frecuencia en los pacientes que presentan el conocido “síndrome de lipodistrofia asociada al HIV”, el cual consiste la coexistencia de grados variables de lipoatrofia en extremidades

inferiores y rostro, junto acumulación de grasa central, fundamentalmente a nivel abdominal y dorsocervical (llamada “joroba de búfalo”). Ambos procesos han sido relacionados con el uso de regímenes de tratamiento que incluyen IP e ITRN (más precisamente stavudina

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combinada con didanosina). Estas anormalidades de la composición grasa corporal se asocian con un perfil de citoquinas adipocitarias (disminución de adiponectina) y alteraciones metabólicas (hipertrigliceridemia, colesterol total y LDL elevados, HDL disminuido, elevada resistencia periférica a la insulina) que aumentan notablemente el RCV en los pacientes que las presentan.51-52Se ha visto un aumento en la prevalencia de HTA en sujetos recibiendo HAART con respecto a la población general. Un estudio de casos y controles reporto una prevalencia de 34% entre los pacientes infectados y tratados (edad promedio 41 años) contra un 12% entre controles sanos de edades similares. Se pudo asociar este fenómeno a los cambios metabólicos antes mencionados (resistencia a la insulina e hipertrigliceridemia).53 El conocimiento de este tipo de efectos tóxicos asociados con las drogas ARV llevaron a reconsiderar cual es el momento propicio para iniciar el tratamiento y a evaluar las modalidades más apropiadas del mismo, con la finalidad de disminuir el uso de ellos y sus efectos adversos. En el estudio llamado “estrategias para el manejo de la terapia antirretroviral” (SMART, sigla en inglés),54 fueron enroladas 5.500 personas aproximadamente, con recuentos de células T CD4+ superiores a 350 cels/mm3. Fueron separadas al azar en dos grupos: un grupo de tratamiento continuado, grupo control (grupo VS, de “viral supression”), el cual inició

tratamiento y no lo interrumpió nunca, y un grupo experimental (grupo DC, de “drug conservation”) que inició el tratamiento cuando sus CD4 bajaron a menos de 250 cels/mm3, lo volvieron a interrumpir cuando éstos subieron a 350 cels/mm3, lo reinició cuando de nuevo descendieron a menos de 250 cels/mm3, y así sucesivamente. Los end-points primarios fueron la aparición o recurrencia de enfermedades oportunistas y la muerte de cualquier causa, mientras que entre los secundarios se encontraban las enfermedades cardiovasculares, renales y hepáticas severas. El estudio estaba diseñado para continuar durante 9 años aproximadamente, pero fue suspendido después de 16 meses debido a los alarmantes resultados observados. Datos tempranos indicaron que los pacientes en el grupo DC corrían un riesgo más elevado de progresión de la enfermedad y muerte en comparación con los pacientes del grupo VS. Además, la esperanza de que los pacientes en el grupo que interrumpió el tratamiento experimentaran un menor número de complicaciones cardiovasculares fue efímera, ya que se registraron más complicaciones en ese grupo. El riesgo de desarrollar ECV del grupo DC frente al grupo VS fue un 60% mayor (RR:1,6; p=0,05). El exceso de RCV pudo ser relacionado con la elevación de la carga viral y los marcadores de inflamación, IL6 y PCR, que se encontraban notoriamente más elevados en el grupo DC.55,56

El estudio demostró que si bien el tratamiento aumenta el RCV, no realizar el tratamiento es peor.

Evaluación y manejo de riesgo cardiovascular en pacientes infectados por HIV

Para evaluar el riesgo cardiovascular en prevención primaria se utilizan los siguientes parámetros: edad, sexo, tabaquismo, diabetes, presión arterial sistólica y valores de lípidos séricos. Existen numerosos scores que los utilizan para definir la probabilidad de un

determinado evento en un determinado lapso de tiempo. Dos de los más conocidos son el score de Framingham y el score del JBS-2 (Joint British Societies), los que si bien no han sido diseñados para pacientes HIV pueden ser de utilidad en esta población, aplicando

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cuidadosamente sus datos. Esta estimación del RCV por puede ser inferior a la real, ya que estos modelos predictivos no tienen en cuenta factores de riesgo relevantes en esta población, como el tipo tratamiento ARV que realiza el paciente, por ejemplo.57 Es por ello que a la idea general del RCV que brinda el análisis de los factores de riesgo tradicionales través de esos modelos, se debe agregar el riesgo adicional propio de la circunstancia que se identifique: carga viral, tipo de terapia ARV recibida, adicción a cocaína, infección por VHC, etc.58 En la actualidad, aún no existe evidencia directa de que el manejo de los factores de RCV mejore la sobrevida en los pacientes infectados por HIV. No obstante, parece razonable extrapolar la práctica aplicada a la población en general. Un manejo adecuado de los factores de RCV puede resumirse en el enfoque ABCDE (A: aspirin (cuando esté indicada), B: blood pressure control, C: colesterol management y cigarette smoking cesation, D: diabetes management, y E:

exercise):59

A) Los datos sobre el uso de aspirina en prevención primaria en la población general son conflictivos, y no hay estudios específicos evaluándola en pacientes con HIV. Podría estar indicada en pacientes seleccionados con moderado-alto riesgo de ECV.60

B) En caso de detectar cifras de pre-HTA (PAS: 120 – 139 mmHg, y/o PAD :>80 – 89 mmHg) se recomienda pautar modificaciones del estilo de vida. En los pacientes con cifras de HTA manifiesta, las drogas a utilizar inicialmente son los IECA o ARA2, y de ser necesario se adicionará un diurético tiazídico. En caso de utilizar una 3er droga, se prefieren los calcioantagonistas. Los betabloqueantes y diuréticos no tiazídicos deben evitarse debido a

su efecto desfavorable sobre el perfil lipídico.60,61

C) Un perfil lipídico debe ser obtenido en todos los pacientes al momento del diagnóstico de la infección, antes del inicio o de un cambio de la medicación ARV, 1-2 meses luego de iniciar o cambiar el tratamiento y cada 6-12 meses luego.62 La dislipemia observada en estos pacientes debe manejarse agresivamente, siguiendo las guías del NCEP (National Cholesterol Education Program) ATP III (Adult Treatment Panel III).63 Los objetivos a lograr se definen en base al nivel de riesgo considerado. El tratamiento incluye medidas no farmacológicas para todos los individuos, mas de allá de la necesidad de utilizar drogas hipolipemiantes. Si éstas son necesarias, las estatinas son las drogas de primera elección. Debido a que los fármacos IP inhiben la enzima CYP3A4, es previsible observar interacciones farmacocinéticas a este nivel entre ambos tipos de drogas. Simvastatina y lovastatina están contraindicadas. Pravastatina es la única estatina que no se metaboliza por esa vía, y puede utilizarse, aunque sus efectos son modestos. Atorvastatina y rosuvastatina pueden interactuar en menor grado con los IP, y se las puede utilizar titulando la dosis con cuidado si se requiere un efecto más potente.64 Las estatinas podrían mejorar la sobrevida en los pacientes con HIV si se indican desde el comienzo del tratamiento ARV independientemente de la cifra de lípidos, según sugieren algunos

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estudios.65 No obstante, se requiere validar esos datos. La hipertrigliceridemia debe tratarse con leve-moderada puede ser controlada con las estatinas, intentando obtener valores menores a 150 mg/dL. Si los valores son mayores a 500 mg/dL, quizás sea necesario utilizar un fibrato (fenofibrato, bezafibrato o gemfibrozil). De todas maneras, el objetivo primario es descender el colesterol LDL y no los triglicéridos.63Se prefiere la monoterapia con estatinas debido al mayor riesgo de interacciones medicamentosas y efectos adversos con la terapia combinada, excepto que la hipertrigliceridemia sea severa (> 500mg/dL). Si la dislipemia es un problema y la sensibilidad del HIV lo permite, deben cambiarse de IP a los más nuevos, como atazanavir, que tiene menos efectos desfavorables en este sentido.66 Debido a las altas tasas de tabaquismo, es imperativo realizar esfuerzos para la cesación del hábito, incluyendo medidas farmacológicas de ser necesario. La terapia de remplazo nicotínico, el bupropion y la vareniclina pueden ser empleadas con relativa seguridad. El tabaquismo es el FRCV modificable más importante, y posiblemente muchas veces sea más factible modificar este hábito que los esquemas terapéuticos.

D) Debe solicitarse glicemia de ayunas a todos los pacientes que inicien el tratamiento ARV, y luego debe ser determinada anualmente, o bien algunas semanas luego de algún cambio en el esquema ARV. Algunos autores sugieren realizar

un test de tolerancia oral a la glucosa y mediciones de insulinemia en aquellas personas con antecedentes familiares de diabetes o con otros factores importantes de RCV.52 Los pacientes previamente diabéticos deben ser tratados de acuerdo a las normas actualmente aceptadas en los pacientes con diabetes sin infección por HIV, ya que no existen estudios importantes realizados con pacientes infectados. Los pacientes no diabéticos que inicien el TARGA presentaran una gran incidencia de resistencia a la insulina y síndrome metabólico (asociados al síndrome de lipodistrofia), y muchos de ellos desarrollaran diabetes con el paso de los años. Estudios pequeños han demostrado buenos resultados (menor progresión de placa medida con EIM carotideo) con el uso de metformina en pacientes con lipodistrofia y síndrome metabólico, si bien se necesita mas evidencia para su uso generalizado.67 Deben evitarse en estos pacientes el uso de lopinavir, indinavir y ritonavir, así como de stavudina y didanosina, que son las drogas que más cambios en la grasa corporal y aumento de la resistencia periférica a la insulina producen.51

E) Se sugiere realizar un mínimo de 30 minutos diarios de actividad aeróbica al menos 5 días a la semana, siendo lo óptimo entre 30-60 minutos todos los días.60 Los consejos en relación a la dieta tendrán en cuenta la ingesta calórica tratando de obtener un BMI de 18,5-24,9 Kg/m2. Cambios dietarios como el aumento de la

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proporción de vegetales y frutas, cereales, fibra y pescado, así como una disminución de la ingesta de grasas saturadas, son muy importantes. Los pacientes con HTA deben restringir el consumo de

sal.60,68

Como conclusión, podemos decir que los pacientes con infección por HIV tienen una expectativa de vida cada vez mayor debido al éxito del TARGA, pero un número cada vez mayor de estudios sugieren que existe una incidencia elevada de ECV en esta población, convirtiéndose en la mayor causa de muerte. La

dislipemia, resistencia a la insulina, inflamación crónica, y cambios en la composición corporal probablemente son los responsables de este fenómeno, encontrándose seguramente relacionadas con la infección en si misma y con efectos tóxicos de los medicamento utilizados. El desarrollo de herramientas de screening, predicción y manejo de la enfermedad cardiovascular en estos pacientes es prioritario. Por el momento, el manejo de esta situación requiere un enfoque racional e individualizado para cada paciente, considerando y aplicando de la mejor manera posible la información disponible.

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