ICTERICIAS

Pigmentación amarillenta de la piel, las escleróticas y otros tejidos causada por un exceso de bilirrubina circulante.

La ictericia leve, que se observa mejor examinando las escleróticas a la luz natural, suele ser detectable cuando la bilirrubina sérica alcanza de 2 a 2,5 mg/dl (34 a 43 m mol/l).

Visión de conjunto del metabolismo de la bilirrubina

1. Formación. Se forman diariamente unos 250 a 350 mg de bilirrubina; un 70 a 80% procede de la degradación de los eritrocitos envejecidos. El 20 a 30% restante (bilirrubina precoz) procede de otras hemoproteínas localizadas principalmente en la médula ósea y el hígado. La fracción hemo de la Hb se degrada a hierro y al producto intermedio biliverdina por la acción de la enzima hemo-oxigenasa. Otra enzima, la biliverdina reductasa, convierte la biliverdina a bilirrubina. Estas etapas tienen lugar principalmente en el sistema reticuloendotelial (fagocítico mononuclear). El aumento de la hemólisis de los eritrocitos es la causa más importante del incremento de formación de bilirrubina. La producción de bilirrubina precoz aumenta en algunos trastornos hemolíticos con eritropoyesis ineficaz, pero no suele ser de importancia clínica.

2. Transporte plasmático. Debido a la presencia de enlaces hidrógeno internos, la bilirrubina no es hidrosoluble. La bilirrubina no conjugada (o de reacción indirecta) se transporta por ello unida a la albúmina, y no puede atravesar la membrana del glomérulo renal; así pues, no aparece en la orina. La unión se debilita en ciertas circunstancias (p. ej., acidosis), y algunas sustancias compiten por los lugares de unión (como ciertos antibióticos, los salicilatos).

3. Captación hepática. Los detalles de la captación hepática de la bilirrubina y la importancia de las proteínas de unión intracelulares (como ligandina o proteína Y) no son conocidos. La captación de bilirrubina se realiza mediante transporte activo y es rápida, pero no incluye la captación de la fijada a la albúmina sérica.

4. Conjugación. La bilirrubina libre concentrada en el hígado es conjugada con ácido glucurónico para formar el diglucurónido de bilirrubina o bilirrubinaconjugada (de reacción directa). Esta reacción, catalizada por la enzima microsómica glucuroniltransferasa, convierte a la bilirrubina en hidrosoluble.

En ciertas circunstancias, la glucuroniltransferasa forma solamente el monoglucurónido de la bilirrubina, y el segundo resto de ácido glucurónico se añade en el canalículo biliar por medio de un sistema enzimático diferente, pero esta reacción no suele estar considerada como fisiológica. Se forman también otros conjugados de bilirrubina distintos del diglucurónido; su importancia es dudosa.

5. Excreción biliar. La bilirrubina conjugada se secreta en el canalículo biliar con otros constituyentes de la bilis. Otros aniones orgánicos o fármacos pueden influir en este complejo proceso. La flora bacteriana intestinal desconjuga y reduce la bilirrubina a compuestos denominados estercobilinógenos. La mayor parte de éstos se excretan en las heces, a las que dan su color castaño; una cantidad importante es reabsorbida y excretada de nuevo en la bilis, y pequeñas cantidades llegan a la orina en forma de urobilinógeno. El riñón puede excretar el diglucurónido de bilirrubina, pero no la bilirrubina no conjugada. Esto explica el color oscuro de la orina típico de la ictericia hepatocelular o colestástica y la ausencia de bilis en la orina en la ictericia hemolítica.

Las anomalías en cualquiera de estas etapas pueden conducir a ictericia. El aumento de la formación, el deterioro de la captación o la disminución de la conjugación pueden causar hiperbilirrubinemia no conjugada. La alteración de la excreción biliar produce hiperbilirrubinemia conjugada. En la práctica, las hepatopatías y la obstrucción biliar originan defectos múltiples, que conducen a una hiperbilirrubinemia mixta. Además, cuando se forma bilirrubina conjugada en el plasma, una parte resulta unida covalentemente a la albúmina sérica. Esta fracción unida a proteínas (bilirrubina d) no es mensurable con las técnicas de rutina, pero a menudo supone un componente importante de la bilirrubina circulante, sobre todo durante la recuperación de la ictericia.

En los Pacientes con una enfermedad hepatobiliar manifiesta, el fraccionamiento de la bilirrubina en no conjugada y conjugada tiene escaso valor diagnóstico. En particular, no sirve para diferenciar la ictericia hepatocelular de la colestásica, porque la hiperbilirrubinemia es mixta cualquiera que sea la causa subyacente. El fraccionamiento sólo es de utilidad si se sospecha uno de los trastornos de la bilirrubina no conjugada (v. más adelante); estos trastornos producen ictericia en ausencia de una hepatopatía demostrable.

Enfoque diagnóstico de la ictericia

La valoración clínica y de laboratorio debe plantear dudas concretas: ¿La ictericia está causada por hemólisis o por un trastorno aislado del metabolismo de la bilirrubina (raro), una disfunción hepatocelular (frecuente) o una obstrucción biliar (intermedio)? Si existe una enfermedad hepatobiliar, ¿es de naturaleza aguda o crónica? ¿Está causada por una hepatopatía primaria o por un trastorno sistémico que afecta al hígado? ¿Se debe a infección vírica, alcohol u otro fármaco? ¿La colestasis es de origen intrahepático o extrahepático? ¿Es necesario un tratamiento quirúrgico? ¿Existen complicaciones? Es crucial que la historia clínica y la exploración física sean detalladas, porque los errores diagnósticos suelen ser consecuencia de una reflexión clínica insuficiente y de un exceso de confianza en los datos de laboratorio.

Síntomas y signos

Una ictericia leve sin orina oscura sugiere una hiperbilirrubinemia no conjugada causada por hemólisis o por un síndrome de Gilbert, más que por una enfermedad hepatobiliar. Una ictericia más intensa o una orina oscura indican claramente un trastorno hepático o biliar. Los signos de hipertensión portal, la ascitis o las alteraciones cutáneas y endocrinas implican por lo general un proceso agudo, más que crónico. Es frecuente que los Pacientes observen antes el color oscuro de la orina que el cambio de color de la piel; por tanto, la aparición de una orina oscura es un mejor indicador de la duración de la ictericia. Las náuseas y los vómitos que preceden a la ictericia indican con mucha frecuencia una hepatitis aguda o una obstrucción del colédoco por un cálculo; el dolor abdominal o los escalofríos apoyan esta última posibilidad. En muchas enfermedades se producen una anorexia y un malestar más insidiosos, pero sugieren más específicamente una hepatopatía alcohólica o una hepatitis crónica.

Debe tenerse en cuenta también un posible trastorno sistémico; por ejemplo, unas venas yugulares distendidas sugieren insuficiencia cardíaca o pericarditis constrictiva en un Paciente con hepatomegalia y ascitis. La caquexia y un hígado inusualmente duro o irregular están causados más a menudo por metástasis que por una cirrosis. Una linfadenopatía difusa sugiere mononucleosis infecciosa en una ictericia aguda y linfoma o leucemia en una afección crónica. La hepatoesplenomegalia sin otros signos de hepatopatía crónica puede ser causada por un trastorno infiltrativo (p. ej., linfoma, amiloidosis), aunque la ictericia suele ser mínima o estar ausente en trastornos de esta clase; la esquistosomiasis y el paludismo producen frecuentemente ese cuadro clínico en las áreas endémicas.

Datos de laboratorio

Una hiperbilirrubinemia leve con niveles normales de aminotransferasas y de fosfatasa alcalina refleja por lo general hemólisis o un síndrome de Gilbert, más que una hepatopatía; esto suele confirmarse mediante el fraccionamiento de la bilirrubina. Por el contrario, la intensidad de la ictericia y el fraccionamiento de la bilirrubina no ayudan a diferenciar la ictericia hepatocelular de la colestásica. Las elevaciones de las aminotransferasas >500 U sugieren una hepatitis o un episodio hipóxico agudo; los aumentos desproporcionados de la fosfatasa alcalina sugieren un trastorno colestásico o infiltrativo. En este último, la bilirrubina es típicamente normal o está sólo ligeramente aumentada. Los niveles de bilirrubina >25 a 30 mg/dl (428 a 513 m mol/l) suelen estar causados por hemólisis o disfunción renal coincidentes con una grave enfermedad hepatobiliar; esta última por sí sola causa excepcionalmente una ictericia de esa gravedad. Los niveles bajos de albúmina y altos de globulinas indican una hepatopatía crónica, más que una aguda. Un tiempo de protrombina elevado que mejora tras la administración de vitamina K (5 a 10 mg i.m. durante 2 o 3 d) inclina a pensar en un trastorno colestásico, más que en un proceso hepatocelular, pero esto tiene un valor diagnóstico limitado, porque los Pacientes con enfermedad hepatocelular mejoran también con la vitamina K.

La exploración radiológica tiene su máxima utilidad para diagnosticar los trastornos infiltrativos y colestásicos. La ecografía, la TC y la RM del abdomen suelen detectar las lesiones metastásicas y otras lesiones hepáticas focales, y han sustituido a la gammagrafía isotópica con ese fin. Sin embargo, esos procedimientos son menos útiles en el diagnóstico de trastornos hepatocelulares difusos (como cirrosis), porque los hallazgos suelen ser inespecíficos.

La biopsia hepática percutánea tiene un gran valor diagnóstico, pero rara vez es necesaria en la ictericia. La peritoneoscopia (laparoscopia) permite la inspección directa del hígado y de la vesícula biliar sin el traumatismo de una laparoscopia minuciosa y resulta útil en Pacientes concretos. Excepcionalmente, la laparotomía diagnóstica es imprescindible en algunos Pacientes con ictericia colestásica o con una hepatoesplenomegalia no explicada.

TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA

Hiperbilirrubinemia no conjugada

Hemólisis. Aunque el hígado normal puede metabolizar cantidades de bilirrubina en exceso, el aumento de formación de bilirrubina en la hemólisis puede superar esa capacidad. Incluso en el caso de una hemólisis rápida, la bilirrubina sérica sólo excepcionalmente es >3 a 5 mg/dl (>51 a 86 m mol/l), salvo si también está presente una lesión hepática. Sin embargo, la combinación de una hemólisis moderada y una hepatopatía leve puede conducir a una ictericia más intensa; en esas circunstancias, la hiperbilirrubinemia es mixta, porque llega a dificultarse la excreción canalicular.

Síndrome de Gilbert. La única anomalía importante es una leve hiperbilirrubinemia no conjugada, lo que sólo es importante clínicamente porque este trastorno suele diagnosticarse erróneamente como hepatitis crónica. El trastorno, que supuestamente dura toda la vida, puede afectar hasta a un 3 a 5% de la población y se detecta las más de las veces de manera fortuita en adultos jóvenes con vagas molestias inespecíficas sin relación concreta. Pueden estar afectados algunos familiares, pero a menudo es difícil establecer un patrón genético claro.

La patogenia es dudosa. Parece tratarse de defectos complejos de la captación de bilirrubina plasmática, la cual suele fluctuar entre 2 y 5 mg/dl (34 y 86 m mol/l) y tiende a aumentar con el ayuno y otras situaciones de estrés. Además, la actividad de la glucuroniltransferasa es baja; por consiguiente, el trastorno puede estar relacionado con el síndrome de Crigler-Najjar tipo II. Muchos Pacientes tienen también levemente disminuida la supervivencia de los eritrocitos, pero esto es insuficiente para explicar la hiperbilirrubinemia.

El síndrome de Gilbert puede diferenciarse fácilmente de una hepatitis mediante las pruebas de función hepática normales, la ausencia de bilis en la orina y un fraccionamiento de bilirrubina predominantemente no conjugada. La hemólisis se

diferencia por la ausencia de anemia o reticulosis. La histología del hígado es normal, pero no es necesaria la biopsia para el diagnóstico. Se debe asegurar a los Pacientes que no tienen una hepatopatía.

Síndrome de Crigler-Najjar. Este raro trastorno hereditario está causado por una deficiencia de glucuroniltransferasa y se presenta en dos formas: Los Pacientes con la enfermedad de tipo I (completa) de herencia recesiva autosómica tienen una hiperbilirrubinemia grave y generalmente fallecen a la edad de 1 año por ictericia nuclear (kernicterus). Los Pacientes con la enfermedad de tipo II (parcial) con herencia dominante autosómica tienen una hiperbilirrubinemia menos intensa (<20 mg/dl [<342 m mol/l]) y suelen vivir hasta la edad adulta sin daño neurológico. El fenobarbital, que induce la glucuroniltransferasa parcialmente deficiente, puede reducir la ictericia.

Hiperbilirrubinemia primaria por shunt. Este raro trastorno familiar benigno está asociado con hiperproducción de bilirrubina precoz.

Hiperbilirrubinemia conjugada no colestásica

Síndrome de Dubin-Johnson. Una leve ictericia asintomática caracteriza a este raro trastorno recesivo autosómico. El defecto básico consiste en una dificultad de excreción de diversos aniones orgánicos y de bilirrubina, pero la excreción de sales biliares no está deteriorada. Al contrario que en el síndrome de Gilbert, la hiperbilirrubinemia es conjugada y aparece bilis en la orina. El hígado está intensamente pigmentado como consecuencia de una sustancia intracelular análoga a la melanina, pero es por lo demás histológicamente normal. Se desconoce la causa de la deposición de pigmento. Los niveles de aminotransferasas y fosfatasa alcalina suelen ser normales. Por razones desconocidas, este síndrome está acompañado por una alteración típica de la excreción urinaria de las coproporfirinas con inversión del cociente de los isómeros normales I:III.

Síndrome de Rotor: Este raro trastorno es similar al síndrome de Dubin-Johnson,pero el hígado no está pigmentado y están presentes otras sutiles diferencias metabólicas.

COLESTASIS

(Ictericia obstructiva)

Síndrome clínico y bioquímico que se produce cuando está deteriorado el flujo biliar.

Se prefiere el término «colestasis» al de «ictericia obstructiva» porque no es imprescindible que exista una obstrucción mecánica. Para una exposición de la colestasis en lactantes, véase Defectos gastrointestinales, capítulo 261.

Etiología

El flujo biliar puede estar dificultado en cualquier punto desde el canalículo hepático hasta la ampolla de Vater. Con fines clínicos es esencial una distinción entre las causas intrahepáticas y extrahepáticas.

Las causas intrahepáticas más frecuentes son la hepatitis, la toxicidad por fármacos y la hepatopatía alcohólica. Causas menos frecuentes son la cirrosis biliar primaria, la colestasis del embarazo, el carcinoma metastásico y numerosos trastornos infrecuentes.

Las causas extrahepáticas más frecuentes son la estenosis del colédoco y el cáncer pancreático. Causas menos frecuentes son la estenosis benigna del colédoco (relacionada generalmente con cirugía previa), el carcinoma ductal, la pancreatitis o los seudoquistes pancreáticos y la colangitis esclerosante.

Fisiopatología

La colestasis refleja una insuficiencia secretora biliar; los mecanismos son complejos, incluso en la obstrucción mecánica. Los factores contribuyentes pueden incluir la interferencia con las enzimas hidroxilantes microsómicas, que conduce a la formación de ácidos biliares poco solubles; alteración de la actividad de la Na+, K+-ATPasa, que es imprescindible para el flujo en el canalículo biliar; alteración de la composición y la fluidez de los lípidos de membrana; interferencia con la función de los microfilamentos (que se creen importantes para la función canalicular), y aumento de la reabsorción de componentes de la bilis en los canalículos.

Los efectos fisiopatológicos reflejan la acumulación de constituyentes biliares (en mayor medida bilirrubina, sales biliares y lípidos) hacia la circulación sistémica, además de la insuficiencia de su paso al intestino para ser excretados. La retención de bilirrubina produce una hiperbilirrubinemia mixta con rebosamiento de pigmento conjugado en la orina; generalmente las heces son pálidas, porque llega menos bilirrubina al intestino. A los altos niveles de sales biliares circulantes se les atribuye clásicamente la presencia de prurito, pero la correlación es escasa y la patogenia del picor sigue siendo oscura. Dado que las sales biliares son indispensables para la absorción de grasa y vitamina K, la disminución de la excreción biliar puede producir esteatorrea e hipoprotrombinemia. En la colestasis de larga duración (p. ej., cirrosis biliar primaria), la malabsorción concomitante de Ca y vitamina D puede conducir a osteoporosis o a osteomalacia. La retención de colesterol y fosfolípidos produce hiperlipidemia, aunque también contribuyen a ella el aumento de síntesis en el hígado y el descenso de la esterificación en el plasma; los triglicéridos sólo se ven afectados mínimamente. Los lípidos circulan en una forma anormal singular de lipoproteínas de baja densidad denominada lipoproteína X.

Síntomas y signos

Ictericia, orina oscura, heces pálidas y prurito generalizado son los signos clínicos cardinales de la colestasis. La colestasis crónica puede producir pigmentación cutánea terrosa, excoriaciones por el prurito, una diátesis hemorrágica, dolor óseo y depósitos lipídicos cutáneos (xantelasmas o xantomas). Esos rasgos son independientes de la causa de la colestasis. El dolor abdominal, los síntomas sistémicos (p. ej., anorexia, vómitos, fiebre) o los signos físicos adicionales son un reflejo de la causa subyacente más que de la colestasis misma, y por tanto son valiosos indicios etiológicos.

Diagnóstico

Es preciso diferenciar la colestasis intrahepática de la extrahepática. Es importante realizar una historia clínica y una exploración física detalladas, porque la mayoría de los errores diagnósticos proceden de una reflexión clínica insuficiente y del exceso de confianza en los datos de laboratorio. La colestasis intrahepática la sugieren los síntomas de hepatitis, el consumo excesivo de alcohol, el uso reciente de fármacos potencialmente colestásicos o los signos de enfermedad hepatocelular (p. ej., arañas vasculares, esplenomegalia, ascitis). La colestasis extrahepática la sugieren el dolor de origen biliar o pancreático, los escalofríos y una vesícula palpable.

Las pruebas de laboratorio tienen un valor diagnóstico limitado. La anomalía más típica es un nivel sérico desproporcionadamente alto de fosfatasa alcalina; esto es una consecuencia primaria del aumento de la síntesis, más que del deterioro de la excreción, pero no ayuda a aclarar la causa. Los niveles de bilirrubina sérica reflejan análogamente la gravedad de la colestasis, pero no su causa, y el fraccionamiento de la bilirrubina no ayuda a distinguir un trastorno intrahepático de uno extrahepático. Los niveles de aminotransferasas dependen en gran parte de la causa subyacente, pero sólo suelen estar elevadas moderadamente. Las elevaciones notables indican un proceso hepatocelular, pero se producen a veces en la colestasis extrahepática, especialmente si hay obstrucción aguda causada por un cálculo en el colédoco. Los niveles altos de amilasa sérica indican generalmente una obstrucción hepática. Una mejoría del tiempo de protrombina tras la administración de vitamina K sugiere bloqueo extrahepático, pero también responden los trastornos hepatocelulares. La presencia de anticuerpos antimitocondriales sugiere fuertemente una cirrosis biliar primaria.

Los estudios de imagen del tracto biliar son esenciales. La ecografía, la tomografía computarizada(TC) y la resonancia magnética (RM) muestran de manera fiable los conductos biliares dilatados, lo que implica obstrucción mecánica, aunque su ausencia no indica necesariamente una colestasis intrahepática, sobre todo en las situaciones agudas. Puede demostrarse la causa de la enfermedad subyacente; en general, los cálculos se observan de modo más fiable mediante la ecografía y las lesiones pancreáticas mediante la TC. La

mayoría de los centros emplean la ecografía como instrumento principal de imagen para la colestasis, debido a su coste relativamente bajo.

La colangio pancreatografía retrograda endoscopica (CPRE) proporciona una visualización directa del árbol biliar y es de especial utilidad para definir la causa de una obstrucción extrahepática; la colangiografía transhepática percutánea (CTHP) también se emplea con esta misma finalidad. Ambas técnicas ofrecen posibilidades terapéuticas. La producción de imágenes directas con la RM también puede detectar cálculos y otras lesiones ductales y está convirtiéndose en una alternativa no invasiva de la CPRE.

La biopsia hepática suele aclarar el diagnóstico en la colestasis intrahepática; sin embargo, a veces surgen errores, sobre todo con intérpretes sin experiencia. La biopsia es segura en la mayor parte de los casos de colestasis, pero es peligrosa en la obstrucción extrahepática grave o prolongada, la cual debe descartarse mediante ecografía o TC antes de intentar la biopsia.

Salvo si un Paciente tiene una colangitis supurativa, la colestasis no constituye una urgencia. El diagnóstico debe basarse en el juicio clínico y en técnicas especiales si se dispone de ellas. Si el diagnóstico es dudoso, debe obtenerse una ecografía (o una TC). La obstrucción mecánica puede diagnosticarse de manera fiable si en alguna de esas exploraciones se aprecia dilatación de los conductos biliares, en especial en un Paciente con colestasis evolutiva; entonces puede considerarse una delimitación con la colangiografía directa (PCRE, CTHP, RM). Si no se observa dilatación de los conductos biliares en la ecografía, lo más probable es que exista un problema intrahepático, y debe considerarse una biopsia hepática.

Si no se dispone de técnicas especiales se debe pensar en una laparotomíadiagnóstica si el juicio clínico señala una obstrucción mecánica y la colestasis empeora progresivamente. La operación debe evitarse, no obstante, en Pacientes con colestasis causada por hepatitis vírica o alcohólica.

Tratamiento

En la colestasis intrahepática suele bastar con el tratamiento de la causa subyacente. El prurito en los trastornos irreversibles (p. ej., cirrosis biliar primaria) responde generalmente a la colestiramina, 4 a 16 g/d v.o. fraccionada en dos dosis, la cual fija las sales biliares en el intestino. A no ser que exista una lesión hepatocelular, la hipoprotrombinemia suele mejorar tras la administración de fitonadiona (vitamina K1), 5 a 10 mg/d s.c. durante 2 a 3 d. En casos de colestasis irreversible prolongada se administran generalmente dosis suplementarias de Ca y vitamina D, pero su efecto de retardar la afectación ósea metabólica es decepcionante. Los suplementos de vitamina A evitan la deficiencia de esta vitamina liposoluble, y la grave esteatorrea puede minimizarse mediante la sustitución parcial de la grasa de la dieta con triglicéridos de cadena media.

La obstrucción biliar extrahepática suele requerir una intervención: cirugía, extracción endoscópica de cálculos ductales o inserción de endoprótesis (stents) y catéteres de drenaje en casos de estenosis (con frecuencia malignas) o de áreas parcialmente obstruidas. En una obstrucción por un proceso maligno inoperable, el drenaje biliar paliativo puede obtenerse generalmente por medio de stents colocados por vía transhepática o endoscópica. En Pacientes con cálculos del colédoco, la papilotomía endoscópica con extracción del cálculo ha sustituido en gran parte a la laparotomía. La litotripsia biliar puede ser indispensable para extraer algunos cálculos ductales grandes.

Bibliografía:

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