Impacto de La Genetica en Medicina Sep 2011
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IMPACTO DE LA GENETICA EN
MEDICINA
ADRIANA MARIA GIL ZAPATAMsc. CIENCIAS BASICAS BIOMEDICASGENETICA Y BIOLOGIA MOLECULAR
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En este sentido cada ser es único,debido a que posee caracteres que haheredado de sus padres, una
combinación genética que es únicacon excepción del caso de losgemelos verdaderos o univitelinos.
Aunque los seres difieren unosde otros, todos los individuos de
una especie poseen determinadoscaracteres en común.
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Genoma
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HISTORIA DE LA GENETICA
• Mendel presento su trabajo en la sociedadde Ciencias Naturales de Brno (actualrepublica checa) 1866.
• No se conocia la Meiosis, no tenia unabase celular y fue el primero en hacerabordaje estadistico.
• Mendel imagino factores (genes) quepodian existir de forma alterna que sellamo alelos por W. johannsen 1909.
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HISTORIA DE LA GENETICA
• Cada celula tiene sus cromosomas enpares, al igual que nuestros genes(diploidia)1905 citologo aleman E.Strasburger, al igual que:
• Gametos tienen un solo juegohaploide griego haplos: mitad.
• Mendel concluyo que los alelos no sefusionaban en el descendiente.
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HISTORIA DE LA GENETICA
• El individuo puro tenia los dos alelosiguales que aparecian hasta la F2 ytenia la condicion homocigota, y laseparacion del alelo silvestre y elmutado en la F2 era la segregacion,al igual que la separacion de los dos
miembros de cada par decromosomas en la Meiosis.
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HISTORIA DE LA GENETICA
• Miles de enfermedades humanas sedeben a la mutacion de un unico gen: cuando no hay otros factores que
perturben su expresion sedenominan :
enfermedades mendelianas o
monogenicas.
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HISTORIA DE LA GENETICA
• 1900: medico universitario ArchibaldGarrod : Alcaptonuria.
• Estudio la Cistinuria y el albinismo y
llego a la conclusion de que cada unade las enzimas correspondia con ungen.
•
Defectos congenitos delmetabolismo: enzimopatiasgeneticas.
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HISTORIA DE LA GENETICA
• Thomas Hunt Morgan: ( 1866-1945)biologo norteamericano
• ciclo vital de la Drosophilamelanogaster: recombinacion queocurre en meiosis.
• Mapas de ligamiento.
• Teoria cromosomica de la herencia:genes en los cromosomas.
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HISTORIA DE LA GENETICA
• Mediados del siglo XX la geneticahacia la fisica y la quimica.
• 1944: informacion
hereditaria(genes): acidos nucleicos.• Medico norteamericano Oswald T
avery con Maclyn MacCarty.
• 1952-1953: Rosalind Franklin(1920-1958) fisica britanica pordifraccion de rayos x.
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HISTORIA DE LA GENETICA
• Wilkins llevo los datos al biologonorteamericano: James Watson y al fisicobritanico: Francis Crick, y los aportes de
Erwin Chargaff, elaboraron un modelomolecular del ADN: 2 helices, sentidosopuestos y cuyas bases se dirigen alcentro y se complementan: Replicacion de
la molecula por separacion de las helices ysintesis de las helices complementarias.
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HISTORIA DE LA GENETICA
• Codigo genetico:George Gamow (1904-1968), F. Crick ySydney Brenner:
triplete y seconfirmo1966.
• Flujo de la informa
Cion genetica: M.
Niremberg, H G.khorana y SeveroOchoa. (ARNm)
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Descubrimiento de los gametos.
van Leeuwenhoek fue el primero
en observar los espermatozoides.
Regnier de Graaf descubrió losóvulos. Estos descubrimientos
facilitaron la explicación de los
procesos de reproducción en los seres
vivos.
Posterior a esta fecha Nicolás
Hartsceker descubrió las partes del
espermatozoide y creyó que dentro deeste se encontraba un ser diminuto al
que denominó homúnculo.
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El nacimiento de la Genética como ciencia se
debe al abate austríaco Gregorio Mendel y a loque se les llamó las leyes de Mendel en el añode 1866. Sus trabajos permanecieron ignoradoshasta el año de 1900, cuando los redescubrieron
por separado de Vries, Correns y Tschermak vonSeysewedd.
Los trabajos de Mendel
Antes de que Mendel postulara la
teoría que explicaba losmecanismos de la herencia, se
pensaba que la herencia residía en
la sangre.
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Genotipo FenotipoExpresión génica, desarrollo
Siguientegeneración Transmisión
Lo único que se trasmite a la descendenciason genes
F
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Fenotipo y genotipo
Genotipo: Los factoreshereditarios internos de un
organismo, su genes y porextesión su genoma. El contenidogenético de un organismo.
Fenotipo: Las cualidades físicas
observables de un organismo,incluyendo su morfología, fisiología y conducta en todos los niveles dedescripción. Las propiedadesobservables de un organismo.
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Ejemplos devariabilidadfenotípica
E l d b l d d
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Ejemplos de variabilidadfenotípica
Ej l d i bilid d
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Ejemplos de variabilidadfenotípica
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Donax variabilis
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El análisis genético
1. La variación fenotípica
2. El cruce genético
El estudio de los genes através de su variación
Dos elementos básicos:
Á l d l
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Áreas principales de lagenética
•Genética clásica: transmisión ylocalización de los genes en loscromosomas
•Genética molecular: la estructura yel control de la expresión delmaterial genético
•Genética evolutiva (depoblaciones): los procesos evolutivosque cambian las frecuencias de
genes en las poblaciones
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...CCTTAACTTTG...Mensaje codificado
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ORGANISMOS GENETICOSMODELO
- Drosophila melanogaster (mosca de lafruta)
- Escherichia coli (bacteria)
- Caenorhabditis elegans (nematodo)- Arabidopsis thaliana (Planta familia
mostaza)
- Mus musculus (ratón domestico)- Saccharomyces cerevisiae (levadura
cerveza)
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ORGANISMOS GENETICOSMODELO
Todos poseen ciclo de vida
Tiempo de generación corto
Numero de descendientes manejableAdaptabilidad al ambiente del
laboratorio
Capacidad de ser mantenidos yreproducidos a bajo costo.
O i d l d l G éti
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Organismos modelos de la Genética
•Escherichia coli (bacteria del colon)
•Saccharamyces cerevisiae (levaduradel pan)
•Caenorhabditis elegans (gusano
nemátodo)
•Drosophila melanogaster (mosca de la
fruta)•Mus musculus (ratón domestico
•Arabidopsis thaliana (mala hierba de
los prados)
I t d l éti t á d l
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Impacto de la genética en otras áreas de laactividad humana
Medicina
Agricultura Derecho
Sociología
Filosofía
Ecología
Genética
G éti t h
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Genética y asuntos humanos•Mejora genética: agricultura, ganadería, téxtil, ...•
Medicina–Enfermedades genética heredadas (fibrosisquística, fenilcetonuria, distrofia muscular, ...)–Enfermedad genética somática (cáncer)–Aberraciones cromosómicas (síndrome de Down,
síndrome de Turner)–Forense (DNA forense)
•Ingeniería genética–Terapia genética–
Biotecnología (insulina, inteferón, hormonacrecimiento, ...)–clonación
•Cosmovisión•Evolución: relación íntima de todo lo orgánico•Racismo y sexismo
G éti l i i d l i l XXI
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Genética: la ciencia del siglo XXI
El siglo XXI: Dominio de los procesosbiológicos y genéticos fundamentales
Los retosCientíficosTecnológicosEcológicos
MédicosSociales y éticosEducativos
á
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Gen. Unidad hereditaria que controla cada carácter en losseres vivos. A nivel molecular corresponde a una secciónde ADN, que contiene información para la síntesis de unacadena proteínica.Alelo. Cada una de las alternativas que puede tener ungen de un carácter. Por ejemplo el gen que regula el
color de la semilla del guisante , presenta dos alelos, unoque determina color verde y otro que determina coloramarillo.Homocigota. Individuo que para un gen dado tiene en
cada cromosoma homólogo el mismo tipo de alelo, porejemplo, AA o aa .Heterocigota. Individuo que para un gen dado tiene encada cromosoma homólogo un alelo distinto, porejemplo, Aa.
Conceptos básicos
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Genotipo: Es el conjunto de genes que contieneun organismo heredado de sus progenitores. Enorganismos diploides, la mitad de los genes seheredan del padre y la otra mitad de la madre.
Fenotipo: Es la manifestación externa delgenotipo, es decir, la suma de los caracteresobservables en un individuo. El fenotipo es elresultado de la interacción entre el genotipo y elambiente. El ambiente de un gen lo constituyen los
otros genes, el citoplasma celular y el medioexterno donde se desarrolla el individuo.
Locus. Es el lugar que ocupa cada gen a lo largode un cromosoma (el plural es loci).
Conceptos básicos
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Gregor Mendel
Experimentos de Mendel: clásicos y modestos
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Descubrió las leyes de la herencia cultivando chícharos en el jardín de un convento.
El experimento: Escogió una planta cuya flor solo sepuede autofecundar o sea no se cruza con
otras a menos que uno lo haga manualmente.Ø Se obtienen gran cantidad de semillas.
Ø Se reproduce rápidamente y se pueden obtener variasgeneraciones en corto tiempo.
Ø Existen muchas variedades, las cuales se diferencianfácilmente por la forma, tamaño y color de los frutos.
Experimentos de Mendel: clásicos y modestos.
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Línea pura: población que produce descendencia homogénea para el carácter
particular en estudio; todos los descendientes producidos por autopolinización o
fecundación cruzada, dentro de la población, muestran el carácter de la misma forma.
Vaina inmadura verde o amarilla
Semilla lisa o rugosa
Semilla amarilla o verde
Pétalos púrpuras o blancos
Vaina hinchada o hendida Tallo largo o cortoFloración axial o terminal
Las 7 diferencias en un
carácter estudiadas por
Mendel
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•Gregorio Mendel propone por 1era vez el concepto de gen
en 1865
• Existía el concepto de herencia mezclada: la descendenciamuestra normalmente características similares a las deambos progenitores….pero, la descendencia no siempre es
una mezcla intermedia entre las características de susparentales.
• Mendel propone la teoría de la herencia particulada: loscaracteres están determinados por unidades genéticasdiscretas que se transmiten de forma intacta a través de las
generaciones.
Carácter: propiedad específicade un organismo; característica o rasgo.
Genética Mendeliana
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Leyes de MendelHerencia de un carácter
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2da Ley
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Retrocruce
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3ra LeyHerencia de dos caracteres
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Fenotipo: formas o variantes de un carácter. Deriv. griego: “lo que se
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Generación parental (P)
1era Generación filial (F1)
p g g qmuestra”
Ej: Carácter: color de la flor, Fenotipo: púrpura o blanco
1er Exto:
Todas púrpuras!!
fenotipo B x fenotitpo A
Cruzamiento recípocro
fenotipo A x fenotipo B
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Fenotipo
parentalCruza F1 F2
Relación
en F2
Lisa Semilla lisa x rugosa Todas lisas 5474 lisas;1850 rugosas 2,96:1
Amarilla Semilla amarilla x verde Todas amarillas 6022 amarillas;2001 verdes 3,01:1
PúrpuraPétalos púpuras x
blancosTodos púrpuras 705 púrpuras;224 blancos 3,15:1
Hinchada Vaina hinchada xhendida
Todashinchadas
882 hinchadas;299 hendidas 2,95:1
Verde Vaina verde x amarilla Todas verdes 428 verdes;152 amarillas 2,82: 1
AxialFlores axiales x
terminalesTodas axiales 651 axiales;207 terminales 3,14: 1
Largo Tallo largo x corto Todos largos 787 largos;277 cortos 2,84: 1
Resultados de todos los cruzamientos de Mendel en los que los parentales difieren en un solo carácter
(autofecundación de F1)
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P
F1
F2
F3
Autofecundación(3:1)
(3:1, amarillas:verdes)
Autofecundación
Todas
Todas (= al parental verde)3/4 y ; 1/4
3/4 ;1/4
Semillas X
1/3 = al parental amarillo
2/3 = F1
Entonces: de F2
Exto autofecundación de F2
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Proporción aparente 3:1 de F2 es 1:2:1
F2
Proporcionesfenotípicas
Proporcionesgenotípicas
3/4 amarillos
1/4 verdes
1/4 amarillos puros
2/4 amarillos impuros
1/4 verdes puros
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Postulado de Mendel para explicar
proporción 1:2:1
1- Existen determinantes
hereditarios de naturaleza particulada genes.
2- Cada planta adulta tiene 2 genes,
una pareja génica. Las plantas de
la F1 tienen genes dominantes (A)
y recesivos (a).
3- Los miembros de cada pareja
génica se distribuyen de manera
igualitaria entre las gametas o
células sexuales.
4- Cada gameta es portadora de un
solo miembro de la pareja génica.
5- La unión de una gameta de cada
parental para formar un nuevo
descendiente se produce al azar.
Esquema de la generaciones P, F1 y F2 en el sistema de Mendel
que implica la diferencia en un carácter determinado por la
diferenciade un gen.
C b ió d l d l C i b ( i h i
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Corroboración del modelo por Cruzamiento prueba (cruzamiento con un homocigota
recesivo)
Obtiene: 58 amarillas (Yy)
52 verdes (yy)
Se confirma la segregación
igualitaria de Y e y en el
individuo de la F1
Primera Ley de Mendel. Los dos miembros de una pareja génica se distribuyen
separadamente entre las gametas (segregan), de forma que la mitad de las gametas
llevan un miembro de la pareja y la otra mitad lleva el otro miembro de la pareja
génica.
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Carácter Fenotipos Genotipos Alelos Gen
Púrpura(dominante)
CC(homocigotadominante
Cc
(heterocigota)
C (dominante)
Color de laflor
Gen del
color de laflor
c (recesivo)Blanco
(recesivo)cc (homocigota
recesivo)
Individuos de una línea pura son homocigotas.
Genotipo: constitución genética (o alélica) respecto de uno o varios caracteres en estudio.
Alelos: distintas variantes de un gen
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Cruzamiento dihíbrido: las líneas puras parentales difieren en dos genes que controlan
dos diferencias de caracteres distintos.
Las proporciones lisas:rugosas y
amarillas:verdes son ambas 3:1!!
Segunda Ley de Mendel. La
segregación de una pareja génica
durante la formación de las gametas se
produce de manera independiente de las
otras parejas génicas.
![Page 55: Impacto de La Genetica en Medicina Sep 2011](https://reader031.fdocumento.com/reader031/viewer/2022020711/5571feb849795991699bf929/html5/thumbnails/55.jpg)
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Por la primera Ley de Mendel:
gametas Y = gametas y = 1/2
gametas R = gametas r = 1/2
p (RY) = 1/2 x 1/2 =1/4
p (Ry) = 1/2 x 1/2 =1/4
p (rY) = 1/2 x 1/2 =1/4
p (ry) = 1/2 x 1/2 =1/4
Cuadrado de Punnet para predecir el
resultado de un cruzamiento dihíbrido
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Distribución igualitaria Segregación independiente
a
Pareja génica
A
A
a
Parejas génicas
A a
B bA
B
a
b
a
B
B b
aA
b
A
Gametas Gametas
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Meiosis de una célula diploide con
genotipo A/a:B/b
Anafase I
Anafase II
Interfase
Telofase I
Metafase I
Telofase II
Profase
Teoría cromosómica de la herencia
(Sutton-Boveri): el paralelismo entre el
comportamiento de los genes (Mendel) y
los cromosomas llevó a pensar que los
genes están situados en cromosomas.
(luego se corrobora por herencia sexual)
Explica la distribuciónigualitaria y la segregación
independiente
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CRUCE GENOTIPOS
• AaBbCcDdxAaBbCdDd
Determine la proporcion de la progenieque tendra los siguientes genotipos:
a)AaBbCcDd
b) Aa bb cc ddc) AaBbccDd
SOLUCION PROBLEMA
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SOLUCION PROBLEMAREGLA MULTIPLICACION
• Locus 1 AaxAa = 1/4AA,1/2Aa,1/4aa
•
Locus 2 BbxBb= 1/4BB,1/2Bb,1/4bb• Locus 3 CcxCc= 1/4CC,1/2Cc,1/4cc
• Locus 4 DdxDd= 1/4DD,1/2Dd,1/4dd
MULTIPLICACION
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MULTIPLICACIONPROBABILIDADES GENOTIPOS
1.AaBbCcDd
1/2(Aa)x1/2(Bb)x1/2(Cc)x1/2Dd = 1/16
2. Aabbccdd
¼(aa)x1/4(bb)x1/4(cc)x1/4(dd)=1/2563.AaBbccDd
½(Aa)x1/2(Bb)x1/4(cc)x1/2(Dd) =1/32
AZAR EN CRUZAMIENTOS
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AZAR EN CRUZAMIENTOSGENETICOS
• El azar desempeña un papel criticoen el cruzamiento genetico, comocuando se lanza una moneda al aire
o en cruzamientos geneticos. Sepodrian esperar 20 cucarachasamarillas y 20 marrones, pero debido
al azar pueden aparecer 22 marronesy 18 amarillas.
Prueba bondad ajuste de
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Prueba bondad ajuste deX2 (chi cuadrado)
• Si uno espera una proporcion decucarachas 1:1, pero si no seobservan sino 25 cucarachas
marrones y 15 amarillas, algodiferente al azar puede ocasionaresta desviacion.
• Esta prueba informa de cuancorrecto se ajustan los vaolresobservados a los esperados.
Prueba bondad ajuste de
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• Cuando la prueba es alta asumimosque fue el azar. (hipótesis nulaverdadera)
• Cuando la probabilidad es baja,asumimos otro factor distinto al azar
• (algun factor significativo) produjo la
desviacion (hipótesis nula es falsa)
Prueba bondad ajuste deX2 (chi cuadrado)
Prueba bondad ajuste de
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Prueba bondad ajuste deX2 (chi cuadrado)
• X2= ∑ (observados - esperados )2
• --------------------------------------
• esperados
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Generación P
• Flores purpuras x Flores blancas
• F1: Flores purpuras (Autofecundacion)
• F2 105 purpuras
•
45 blancas 3:1
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Fenotipo Observados Esperados
Purpuras 105 ¾ x 150= 112.5
Blancas 45 ¼ x 150= 37.5
Total 150
X2 (105 112 5) 2 (45 37 5) 2
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• X2= (105 – 112.5) 2 (45 – 37.5) 2
• ---------------- + ---------------
112.5 37.5
X2 = 56.25/112.5 + 56.25/37.5
X2 = 0.5 + 1.5 = 2
Grados de libertad = n – 1
Grados de libertad = 2 – 1 = 1
0.1<P<0.5 : se debe al azar.
Conclusión : No se observo ninguna diferencia significativaentre los valores esperados y observados.
Símbolosutilizadosen
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Símbolos utilizados en
análisis de pedrigrí
humanos
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Existen diferentes patrones de herencia según las posibleslocalizaciones de un gen:
- Herencia autosómica: basada en la variación de genes simplesen cromosomas regulares o autosomas (Mendel).
- Herencia ligada al sexo: basada en la variación de genes simplesen los cromosomas determinantes del sexo.
- Herencia citoplásmica: basada en la variación de genes simplesen cromosomas de organelas (herencia materna).
Patrones de herencia
Análisis de pedigrí de desórdenes autosómicosrecesivos
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Pedigrí ilustrativo de un fenotipo recesivo
poco común
Análisis de pedigrí de desórdenes autosómicos recesivos
- Generalmente la enfermedad aparece
en la progenie de padres no afectados.
- La progenie afectada incluye tanto
mujeres como hombres.
Imp! Si bien las leyes de Mendel se cumplen, las
proporciones difícilmente se observan, ya que el n es
muy chico.
Ej. Fenilcetonuria, fibrosis
quística, albinismo
A áli i d di í d d ó d t ó i d i t
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Análisis de pedigrí de desórdenes autosómicos dominantes
-El fenotipo tiende a aparecer
en todas las generaciones.
- Los progenitores afectados
transmiten su fenotipo a hijos e
hijas.
Imp! Siempre es mas común encontrar personas llevando una copia del alelo raro (A/a) que dos
copias (a/a). Como consecuencia es muy común encontrar una progenie 1:1 de personas afectadas
(A/a) y no afectadas (a/a).
Pedigrí ilustrativo de un fenotipo dominante poco común
Ej: Huntington,
pseudoacondroplasia,
polidactilia
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Bases moleculares del albinismo (enfermedad autosómica recesiva)
D i i i l t
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De estudios de la herencia de muchos rasgos en
una gran variedad de organismos se deduce
claramente que un miembro de un par de genes
puede que no sea completamente dominante del
otro. Cuando el heterocigoto tiene un fenotipointermedio entre los de sus dos padres, se dice
que los genes muestran dominancia incompleta
o que son codominantes. En estos cruces lasrazones genotípicas y fenotípicas son idénticas.
Genotipo 1:2:1, Fenotipo 1:2:1 (recuerden que
en la genética mendeliana era 3:1).
Dominancia incompleta.
H e r e n c
i a N O M
e n d e l i a n
a
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