Incidencia, características y resultados de la leucemia promielocítica aguda en pacientes adultos....
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Incidencia, características y Incidencia, características y resultados de la leucemia resultados de la leucemia
promielocítica aguda en pacientes promielocítica aguda en pacientes adultos. Experiencia de un solo adultos. Experiencia de un solo
centro.centro.
Incidencia, características y Incidencia, características y resultados de la leucemia resultados de la leucemia
promielocítica aguda en pacientes promielocítica aguda en pacientes adultos. Experiencia de un solo adultos. Experiencia de un solo
centro.centro.
Sesión monográfica (Junio 2009).Sesión monográfica (Junio 2009).Sesión monográfica (Junio 2009).Sesión monográfica (Junio 2009).
Pau MontesinosPau MontesinosPau MontesinosPau Montesinos
Introducción (1)Introducción (1)
La leucemia promielocítica aguda (LPA) = subtipo especifico de LMA.
Diagnostico genético y características clínico-biológicas propias.
Tratamiento y pronóstico propio.
No se conoce la incidencia real de la LPA (series entre 5% y 30%).
Más frecuente en jóvenes? en latinos?
Menos frecuente en ancianos? Poblaciones nórdicas?
Introducción (2) Introducción (2)
Hasta la introducción del tratamiento con ácido transretinoico (ATRA), la LPA se consideraba como uno de los subtipos de leucemia mieloide aguda (LMA) más agresivos.
Sobre todo por una elevada mortalidad precoz por hemorragia.
Actualmente, la LPA es la LMA con mejor pronóstico.
Objetivos (1)Objetivos (1)
Analizar la incidencia relativa de la LPA en una amplia serie de pacientes diagnosticados de LMA de novo o secundaria, en una sola institución.
Analizar los rasgos clínico-biológicos diferenciales de la LPA respecto al resto de LMA.
Objetivos (2)Objetivos (2)
Analizar los resultados terapéuticos, en términos de tasas de remisión completa (RC) y supervivencia libre de recaída (SLR), antes y después de la introducción del ATRA.
Amplia serie de pacientes con LPA tratados en un solo centro.
MétodosMétodos (1) (1)
Periodo de estudio 1976 - 2007, pacientes adultos consecutivamente registrados.
Diagnóstico por citología, apoyado por la citogenética, y desde 1995 por RT-PCR de PML-RARa.
Citogenética valorable en 737 casos (62%) (en 103 (66%) de LPA)
MétodosMétodos (2) (2)
Inmunofenotipo en 808 (67%) (en 121 (77%) de LPA).
Primero por inmunocitoquímica, y desde 1989 por citometría de flujo.
Se consideraron positivas aquellas LMA en las que más del 20% de los blastos expresaran el antígeno de superficie.
MétodosMétodos (3) (3) 1976-1991 (periodo 1, Pre-ATRA)
antraciclinas +/- ARAc y terapia post-remisión con poliquimioterapia.
1991-1996 (periodo 2, APL group) daunorubicina, citarabina y ATRA simultáneo o secuencial, y post-remisión con poliquimioterapia.
1996-2007 (periodo 3, PETHEMA) idarubicina y ATRA simultáneos, y post-remisión con antraciclinas (asociadas o no a ATRA, desde 1999, o a citarabina desde 2005, según el riesgo de recaída).
MétodosMétodos (4) (4)
Recogida prospectiva de datos al diagnóstico, respuesta a la quimioterapia de inducción y de seguimiento
Análisis univariante (Chi2, Yates) para establecer las características clínico-biológicas al diagnóstico asociadas a la tasa de RC
Kapla-Meier y log-rank test para eventos tiempo-dependientes.
Resultados: características de Resultados: características de la seriela serie
En total, 1205 pacientes con LMA.
Edad mediana 56 años, rango 15-98 años.
963 (80%) LMA de novo.
142 (12%) LMA secundaria a sindrome mielodisplasico o mieloproliferativo (s-LMA).
100 (8%) LMA secundaria a neoplasia solida o quimioterapia (t-LMA).
Resultados: incidencia relativa de LPAResultados: incidencia relativa de LPA
LMA de novo
84%
16%
t-LMA
87%
13%
Total: 170 de los 1205 pacientes registrados (14.1%)Total: 170 de los 1205 pacientes registrados (14.1%)
s-LMA
100% 0%LMA no M3LMA no M3
LPALPA
* * PP < 00001 < 00001
**
Incidencia relativa de LPA por Incidencia relativa de LPA por periodosperiodos
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1976-1986 1987-1993 1994-2000 2001-2007
Periodo historico
LPA %
Incidencia de LPA por edadIncidencia de LPA por edad
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
15-50 51-60 61-70 71 o mas
Categoria de edad
LPA %
Mediana de edad en LPA = 44 años (rango 15-91)Mediana de edad en LPA = 44 años (rango 15-91)
(p<0,0001). (p<0,0001).
93 (55)
LPALPAValor Valor de Pde P
0.47Sexo varón
Leucocitos <10x109/L
Fibrinógeno <170 mg/dL
Características al diagnósticoCaracterísticas al diagnóstico
597(58)
LMA no M3LMA no M3
84 (53) <0.00130 (3)
117 (70) <0.001485 (48)
Característica N (%)Característica N (%)
67 (44) <0.001Blastos en SP >70%
Bastones de Auer
267 (29)
133 (79) <0.001249 (29)
Blastos Perox+ >70% 118 (94) <0.001192 (27)
152 (91) <0.001Blastos en MO >70% 470 (54)
93 (68)
LPALPAValor Valor de Pde P
0.04LDH <600 UI/L
Ac. úrico <7,5 mg/dL
Creatinina <1,3 mg/dL
Características al diagnósticoCaracterísticas al diagnóstico
497(58)
LMA no M3LMA no M3
134 (88) 0.13785 (83)
132 (96) 0.003771 (87)
Característica N (%)Característica N (%)
129 (89) 0.002Ausencia hepatomegalia
Síndrome hemorrágico
673 (77)
133 (84) <0.001278 (31)
ECOG >1 56 (44) 0.05232 (35)
141 (97) <0.001Ausencia esplenomegalia 724 (83)
79 (83)
LPALPAValor Valor de Pde P
<0.001CD34 negativo
CD36 negativo
HLA-DR negativo
Inmunofenotipo al diagnósticoInmunofenotipo al diagnóstico
205 (36)
LMA no M3LMA no M3
114 (94) <0.001133 (19)
90 (85) <0.001333 (59)
Característica N (%)Característica N (%)
84 (91) <0.001CD4 negativo
CD56 negativo
349 (66)
50 (94) 0.03221 (81)
CD7 negativo 85 (92) <0.001416 (75)
101 (99) <0.001CD14 negativo 477 (82)
76 (70)
LPALPAValor Valor de Pde P
0.03CD11b negativo
CD2 positivo
TdT negativo
Inmunofenotipo al diagnósticoInmunofenotipo al diagnóstico
358 (59)
LMA no M3LMA no M3
90 (98) <0.001436 (83)
18 (20) 0.00451 (9)
Característica N (%)Característica N (%)
36 (40) <0.001CD9 positivo
CD33 positivo
74 (15)
112 (93) <0.001533 (78)
Mieloperoxidasa positivo 55 (98) <0.001182 (63)
45 (85) 0.04CD117 positivo 208 (70)
Quimioterapia de inducciónQuimioterapia de inducción Quimioterapia de inducción en 960 pacientes (80%)
(92% en LPA vs 78% en LMA no M3, P < 0.0001)
valor de Pvalor de P
<0.0001Remisión completa
Resistencia
53
LMA LMA no M3no M3
22
Muerte en inducción 25
72
LPALPA
3
25
<0.0001
Resultado (%)
Causas de muerte en inducciónCausas de muerte en inducción
valor de Pvalor de P
<0.0001Infección
Hemorragia + infección
56
LMA no LMA no M3M3
6
Otras causas 16
25
LPALPA
8
12
<0.0001Hemorragia 2255
Causa de muerte (%)
Cronología de muerte hemorrágica en inducciónCronología de muerte hemorrágica en inducción
Caracteristicas de la LPACaracteristicas de la LPA 157 pacientes con LPA recibieron QT de inducción. Edad mediana = 43 años (rango 15-78 años). LPA secundaria = 5 pacientes (3%).
Alteraciones citogenéticas (n=103)
62%
10%
11%
17%
t (15;17)
t (15;17) + 8
t (15;17) + otra
Normal
M3V = 43/170 casos (25%)M3V = 43/170 casos (25%)
Resultados de la inducción en LPAResultados de la inducción en LPAN=73 (48%)
36
26
3
6
1
1
9
1
0
10
2
0
16
4
0
25
30
12
2
0
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
Antraciclina ATRA>Dau+ARAc LPA96 LPA05
Resist.
Muerte
RC
periodo 1
N=22 (13%)
periodo 2
N=62 (39%)
periodo 3
Causas de muerte en inducciónCausas de muerte en inducción
Periodo 1 (n=27/73)
56% 7%
4%
33%
Periodo 2 (n=3/22)
33%
67%
39/157 muertes en inducción (25%) 39/157 muertes en inducción (25%) ((26 en ≤7 días post-QT y 13 en >7 días post-QT)
Periodo 3 (n=9/62)
11%33%
56%
Hemorragia + infecciónHemorragia + infecciónHemorragiaHemorragiaInfecciónInfección
Otras causas (3 SATRA + 2 ICard)Otras causas (3 SATRA + 2 ICard)
Causas de muerte
Factores pronósticos para RCFactores pronósticos para RC
42 (57)
RC RC N (%)N (%)
Valor PValor P
0.0004Periodo de tratamiento
1 (Pre-ATRA)2 (APL group) 19 (86)
3 (PETHEMA) 53 (86)
Total 114 (72)
99 (79) 0.0004Edad, años
<60>60 15 (47)
Factores pronósticos para RCFactores pronósticos para RC
88 (79)
RC RC N (%)N (%)
Valor PValor P
0.005Leucocitos, x109/L
<10>10 24 (59)
Total 114 (72)
102 (73) 0.01Creatinina, mg/dL
<1,4>1,4 1 (17)
56 (81) 0.001Escala ECOG
0-12-4 29 (54)
Eventos post-remisiónEventos post-remisión
Mediana de seguimiento = 89 meses (rango 3-288 meses).
9 muertes en RC por toxicidad (8%): 7 (17%) en el periodo 1 vs 2 (11%) en el periodo 2 vs 0 (0%) en el periodo 3.
Supervivencia libre de recaída (SLR) global a los 5 años = 65%.
Tratamiento = único factor pronóstico significativo para SLR.
SLR según tratamientoSLR según tratamiento
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288
Months
Pro
ba
bil
ity
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288
Months
Pro
ba
bil
ity
90%90%
P < 0.0001P < 0.0001
81%81%
PETHEMA
APL group
22%22%Pre-ATRA
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288
Months
Pro
ba
bil
ity
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288
Months
Pro
ba
bil
ity
64%64%
P = 0.69P = 0.69
Bajo
68%68%Intermedio
Alto 54%54%
SLR según grupo de riesgoSLR según grupo de riesgo
ConclusiónConclusión
La LPA supuso un 14% de los casos de LMA registrados.
Mayor registro hospitalario de pacientes adultos con LMA del que se puede desprender la incidencia real de la LPA en España.
Nuestros datos corroboran las características clínico-biológicas diferenciales de la LPA que ya se conocían.
ConclusiónConclusión
Este estudio realizado en una sola institución muestra que el pronóstico de la LPA ha mejorado drásticamente en las últimas décadas.
La mortalidad en inducción se ha reducido por varios motivos (antibióticos, soporte transfusional, ATRA).
La consolidación con antraciclinas en monoterapia parece haber reducido las muertes en RC.
La introducción de ATRA ha contribuido a prolongar la duración de la remisión.
Aún hay más….Aún hay más….
Not yet finished…
Pseudotumor cerebri in APLPseudotumor cerebri in APL
• Pseudotumor cerebri associated with ATRA
treatment in APL frequently described in
children.
• Pathogenesis?
• Incidence, outcome and risk factors are unknown.
• Analyze the incidence and risk factors in a large
series of patients (LPA96, LPA99 and LPA2005).
Patients and treatmentPatients and treatment
• 1034 patients were enrolled in three consecutive
trials of the PETHEMA Group (LPA96, LPA99
and LPA2005) ( November 1996 and July 2008).
• AIDA regimen (ATRA 45 mg/m2/d [25mg/m2/d in
patients younger than 20] until CR and idarubicin
12 mg/m2/d on days 2, 4, 6 and 8) was given as
induction therapy.
• Consolidation plus maintenance.
Diagnosis and managementDiagnosis and management
• Signs and symptoms of intracranial hypertension
without clinical or radiological evidence of
infective or space occupying lesions.
Diagnosis and managementDiagnosis and management
• Narcotic analgesics (eg, codeine, morphine) and
diuretics (acetazolamide, furosemide or
mannitol).
• ATRA temporary discontinued and/or corticoids in
severe cases.
• In some cases lumbar puncture to reduce CSF
pressure was performed.
Incidence of Pseudotumor cerebriIncidence of Pseudotumor cerebri
• 32 (3%) experienced pseudotumor cerebri.
• Headaches without pseudotumor were
present in 252 patients (25%).
• Thirty cases during induction and 2 cases
manifested only during consolidation.
3%
72%
25%
HeadachePseudotumor cerebriNo Event
Outcome of Pseudotumor cerebriOutcome of Pseudotumor cerebri
• 9 of 32 patients (28%) had recurrent pseudotumor
cerebri after reinitiating ATRA.
• Side effects were transient, reversible, and never
a cause of death.
• CR rates were 96% and 90% in patients with and
without pseudotumor cerebri, respectively
(p=0.32).
• Same rates of relapse-free survival.
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Months
Pro
babi
lity
0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1
0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120
Months
Pro
babi
lity
P=0.55P=0.55
91%91%Pseudotumor
87%87%No Pseudotumor
Prognostic factors (1)Prognostic factors (1)
13
7
2
0,30
5
10
15
20
<19 years 19-25 years 26-50 years >50 years
Characteristic
Pseudotumor
n (%)
P value
Overall 32 (3.0)
Age (years) <0.0001
≤25 22 (10.1)
> 25 10 (1.2)
Sex 0.17
Male 12 (2.3)
Female 20 (3.9)
WBC (109/L) 0.46
10 26 (3.4)
>10 6 (2.2)
PETHEMA protocol 0.46
LPA96 3 (1.7)
LPA99 18 (3.2)
LPA2005 11 (3.7)
Serum Fibrinogen (mg/dL) 0.08
< 170 22 (4.1)
> 170 8 (1.9)
Performance status (ECOG) 0.06
0-1 16 (2.3)
2-4 11 (5.1)
ConclusionsConclusions
• Incidence 3%.
• Higher in children and young adults (13% and 7%,
respectively). No other prognostic factors.
• Not associated with a worse induction outcome.
• Side effects were reversible and transient, but
roughly a third of patients had recurrent
pseudotumor cerebri after reinitiating ATRA