Indicación Quimioterapia en pacientes Subtipo Luminal · Papel de la proliferación en la...
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Ana Lluch Hospital Clínico Universitario de Valencia
Indicación Quimioterapia en
pacientes Subtipo Luminal
INDICE Definición Luminal
Implicaciones clínicas y pronósticas
Modelo Neoadyuvancia. Rta a QT en Luminales B.
Ensayos Neoadyuvantes HT vs QT
¿Es necesario el Tratamiento Adyuvante con Quimioterapia en pacientes Luminales?
Basal-like
BREAST CANCER CLASSIFICATION USING
GENE EXPRESSION PROFILING
Breast Cancer
=
At least 4 different diseases!!!
HER-
2+/ER-
Luminal A
Luminal B
Normal
Sorlie T et al, PNAS 2001 Courtesy of Lisa CAREY
High Proliferation (luminal B)
ER-/PR-HER2- HER2+ ER+/HER2-
Low Proliferation (luminal A)
Pro
life
ratio
n
High risk Low risk
Role of Ki-67 in distinguishing luminal A from
luminal B breast cancer
of characterizing molecular subtypes
The luminal B subtype designation could be considered a surrogate for those ER+ tumors having low progesterone receptors, high proliferation, high grade, and predicted poor response to hormone therapy.
Diagnóstico por
IHQ clásica
Tipos de cáncer luminal (IHQ)
Hormonodependientes
• Luminal A:
– Receptores de estrógenos y/o progesterona ++
– Her2 y EGF-R negativos y
– Ki 67 < 14
• Luminal B:
– Receptores de estrógenos y/o progesterona +
– Ki67 > 14. Alta expresión de genes relacionados con
Proliferación
• Luminal B-HER2:
– Receptores de estrógenos y/o progesterona ++
– Sobreexpresión de Her2
Características del
cáncer de mama luminal B
Genes
sobreexpresados
Características
AP
Características
clínicas
- Relacionados con
RE
- Relacionados con
proliferación
- Ciclo celular
- RE positivo
- Grado 3
- Ki67 elevado
- Pobre SLE
- Riesgo elevado de recaída
precoz
- Predisposición a metástasis
óseas y pleurales
- Menor hormono-sensibilidad
que Luminal A
- Menor quimio-sensibilidad
que Basal-like y Her2
¿Cómo reconocer el
cáncer de mama luminal B?
Definición clínico-patológica subrogada (St Gallen 2013)
Luminal B
(Her2 negativo)
- Receptor estrógenos positivo
- Her2 negativo
- Alguno de los siguientes:
- Receptor progesterona negativo o bajo
- Ki67 alto (> 14%)
- Alto riesgo en perfil génico (Oncotype, Mammaprint)
Luminal B
(Her2 positivo)
- Receptor estrógenos positivo
- Her2 positivo
- Cualquier Ki67 y status de RP
All Breast Cancers
ER+
65-75%
HER2+
15-20%
Triple
negative
15%
HER3+
IGFR1+
p95+ 4%
P53mut
30-40 %
FGFR1 Ampl 8%
PTENloss
30-50%
PI3Kmut
10%
BRCAMut
8%
Fenotipos Cáncer de Mama según
Perfiles Genómicos
Fenotipos importantes utilidad Pronóstica y Predictiva
España Incidencia por tipo de tumores en mujeres
(GLOBOCAN 2008)
Incidencia Subtipos CM
Tratamiento por Subtipos
Moleculares
Breast Cancer Intrinsic Subtypes: A Spectrum
Endocrine Dependent
Chemo Resistant
Endocrine Independent
Chemo Sensitive
Pathways
ER HER Family
Survival Prolif’n ER Survival Prolif’n HER Family
Lum A Lum B HER2-rich Basal-like Others
Hayes D J. Clin. Oncol. 2012 30; 1264-7
Cáncer de Mama. Elección Tratamiento en Base a
Clasificación Molecular
Cáncer Mama
ER+
HER2+
Basaloid
(Triple Neg)
Hormonoterapia
- Inhib Aromat
- TMX
¿¿Quimioterapia
Anti-HER2
- Trastuzumab
- Lapatinib
++ Quimioterapia
Antiangiogén.
PARP
- Inhib PARP
.
INDICE • Definición Luminal B
• Implicaciones clínicas y pronósticas
• Modelo Neoadyuvancia. Rta a QT en Luminales B.
• Ensayos Neoadyuvantes HT vs QT
• ¿Es necesario el Tratamiento Adyuvante con Quimioterapia en pacientes Luminales?
Goals of neoadjuvant therapy
Increase the rate of
conservative surgery
Accelerate research in systemic treatment
Probabilidad de Respuesta patológica Completa
¿Todas las pacientes se beneficial igualmente
de la Quimioterapia Neoadyuvante?
Cáncer de Mama
RE+
65%–75%
HER2+
15%–20%
Triple Neg
15%
Fenotipos importantes utilidad Pronóstica y Predictiva
¿RCp Válida para todos los
Subtipos Moleculares?
RCp
P/FAC x 8 (Rouzier)
N = 83
AC-T (Carey)
107
Total 21/83 (26%) 7/46 (15%)
Luminal A and B 2/31 (6%) 4/26 (7%)
Normal breast-like 0/10 (0%) 0/7 (0%)
HER2+/ER- 9/20 (45%) 4/11 (36%)
Basal-like 10/22 (45%) 9/34 (26%)
Respuesta a QT Neoadyuvante por
Subtipos Moleculares
Breast cancer molecular subtype predict
response to anthracycline/taxane-based
chemotherapay Joel S. Parker, Aleix Prat, Maggie Cheang, Marc E. Lenburg, Soonmyung Paik, and Charles M. Perou
Subtype Association with Response
Prevalence RD pCR %pCR
Luminal A 30% 100 7 7%
Luminal B 20% 59 12 17%
Subtype Her2-enriched
16% 36 20 36%
Basal-like 27% 55 42 43%
pCR de acuerdo a Subtipos
Moleculares
Luminal A
Luminal
B/HER2
neg
Luminal
B/HER2
pos
HER2 pos
(HR-neg) TN
¿La RCP tiene el mismo valor pronóstico
en todos los subtipos moleculares?
CONCLUSION
INDICE • Definición Luminal B
• Implicaciones clínicas y pronósticas
• Modelo Neoadyuvancia. Rta a QT en Luminales B.
• Ensayos Neoadyuvantes HT vs QT
• ¿Es necesario el Tratamiento Adyuvante con Quimioterapia en pacientes Luminales?
Subtipos Moleculares y Beneficio del
Tratamiento
Beneficio
de la
Quimioter
apia
HER2+
Triple Negativo
« Luminal B »
« Luminal A »
Beneficio
de la
Hormonote
rapia
SEMIGLAZOV ALBA, GEICAM
Efficacy (I): Overall Response
Rate CT arm (n=47)
HT arm (n=48)
p value
Complete
Response 6 (13%) 3 (6%)
Partial Response 25 (53%) 20 (42%)
Stable Disease 13 (28%) 19 (40%)
Progressive
Disease 1 (2%) 4 (8%)
Non Evaluable 2 (4%) 2 (4%)
Overall
Response 31 (66%) 23 (48%) 0.07
<
Papel de la proliferación en la respuesta a quimioterapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama, en los estudios
GEICAM/2006-03, GEICAM/2006-14, GEICAM/2003-03 y GEICAM/2002-01
La supresión de Ki67 se ha mostrado como factor predictivo de eficacia del tratamiento hormonal neoadyuvante
Dowsett M 2005, Ellis MJ 2003, Ellis MJ 2011
PEPI ¨score¨ se ha correlacionado con el pronóstico a largo plazo en pacientes con tratamiento hormonal neoadyuvante
Ellis MJ 2008
Sin embargo, no existen datos robustos del valor de Ki67 como factor predictivo de eficacia de la quimioterapia neoadyuvante
SEOM, ALBA 2013
05
34
Características de las pacientes RCp
N=69
No RCp
N=193
TOTAL
N= 262
Subtipo , n
Luminal A 1 (2%) 50 (98%) 51
Luminal B 0 (0%) 25 (100%) 25
Basal 28 (35%) 51 (65%) 79
Her2 40 (37%) 67 (63%) 107
Edad (años)
35
p-value OR (IC95%)
Tamaño Tumoral 0.0368* 0.870 (0.763 – 0.991)
cT-clínico 0.2982
cN-clínico 0.4085
Tipo Histológico (Ductal vs. Otros) 0.4888
Receptor Estrógeno (positivo ref.) <0.0001* 4.883 (2.604 – 9.157)
Receptor Progesterona (positivo
ref.)
<0.0001* 5.218 (2.582 – 10.547)
HER2/neu (negativo ref.) 0.0041* 2.267 (1.296 – 3.968)
Ki67 (cuantitativo) <0.0001* 1.022 (1.011 – 1.032)
Ki67_50% (bajo Ki67≤50% ref.) 0.0005* 2.737 (1.554 – 4.823)
08
Asociación de variables clínico-patológicas con RCp. Análisis univariante
36
Variables p-value OR CI 95%
Ki67_50 (Bajo, Ki67≤50% ref.) Alto, Ki67>50%
0.0006
3.783
1.777 – 8.057
Receptor Estrógeno (negat ref.) Positivo
<0.0001
0.203
0.099 – 0.414
HER2/neu (negativo ref.) Positivo
<0.0001
5.974
2.724 – 13.101
Tamaño Tumoral <0.0001 0.790 0.733 – 0.852
Variables con asociación a RCp: Ki67> 50% ER HER2 Tamaño
tumoral
09 Asociación de variables clínico-patológicas
con RCp. Análisis multivariante
Test Hosmer–Lemeshow muestra un buen ajuste (p= 0.7232)
Curva ROC para el análisis de regresión logística multivariante (AUC=0.7812)
37
Conclusión
HER2- HER2+
Ki67≤ 50% ER- 2 12
ER+ 0 7
Ki67 >50% ER- 24 7
ER+ 1 3
Un nivel de proliferación alto (medido por
Ki67), es un factor predictivo independiente
para la RCp, de pacientes con cáncer de
mama operable tratadas con quimioterapia
neoadyuvante.
What we know about neoadjuvant therapy in ER+ subgroup?
• Overall response rate appears similar
for CT and HT
• pCR rate is very low for both modalities
• pCR may not be a robust predictive
factor in this population
¿La Quimioterapia
beneficia a las pacientes
Luminales en el
Tratamiento Adyuvante?
¿Cuál es el subgrupo que más se
Beneficia de la QT Adyuvante?
Increasing
Benefit From
Adjuvant
Chemotherapy
Low Grade ER+ Disease = Luminal A
HER2+ Disease
Triple Negative Disease
High Grade, ER+/HER2-, >ki67
= Luminal B
Plataformas
genómicas
Oncotype Mammaprint
PAM50
Endocrine
therapy benefit Benefit of CT
Other Prognostic
Signatures...
Genomic Grade
Oncotype Mammaprint
Bajo Riesgo R. Int Alto Riesgo
¿?
Oncotype DX® 21-Gene Recurrence Score (RS) Assay
PROLIFERATION
Ki-67
STK15
Survivin
Cyclin B1
MYBL2
ESTROGEN
ER
PR
Bcl2
SCUBE2
INVASION
Stromelysin 3
Cathepsin L2
HER2
GRB7
HER2
BAG1 GSTM1
REFERENCE
Beta-actin
GAPDH
RPLPO
GUS
TFRC
CD68
16 Cancer and 5 Reference Genes From 3 Studies
Category RS (0 -100)
Low risk RS <18
Int risk RS 18 - 30
High risk RS ≥ 31
Paik et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.
RS = + 0.47 x HER2 Group Score
- 0.34 x ER Group Score
+ 1.04 x Proliferation Group Score
+ 0.10 x Invasion Group Score
+ 0.05 x CD68
- 0.08 x GSTM1
- 0.07 x BAG1
Oncotype DX
Estratifica en grupos a las pacientes que se benefician de HT ó de QT
– Bajo Riesgo: Mínimo beneficio de la QT y
Beneficio importante deTAM
– Alto Riesgo: Beneficio importante de la QT
Mínimo beneficio de TAM
HT QT
¿?
B-14 Benefit of Tamoxifen By
Recurrence Score Risk Category
Low Risk (RS<18) N
171
142
Int Risk (RS 18-30) N
85
69
High Risk (RS≥31)1
N
99
79
Interaction P = 0.06
0 2 4 6 8 14 16
Years
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Placebo Tamoxifen
12 10
0 2 4 6 8 14 16
Years
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Placebo Tamoxifen
12 10 0 2 4 6 8 14 16
Years
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
Placebo Tamoxifen
12 10
Paik et al. ASCO 2004. Abstract #510.
1 The results should not be used to conclude that tamoxifen should not be given to the high-risk group
Pro
po
rtio
n w
ith
ou
t D
ista
nt
Rec
urr
en
ce
Pro
po
rtio
n w
ith
ou
t D
ista
nt
Rec
urr
en
ce
Pro
po
rtio
n w
ith
ou
t D
ista
nt
Rec
urr
en
ce
51
Valor de Oncotype en
cáncer de mama temprano
RS es un factor pronóstico (predictivo) en
pacientes tratadas con TMX o IA adyuvantes
RS es un factor predictivo de eficacia de la QT
(MF/CMF/CAF)
Gianni L J Clin Oncol 2005. Esteva FJ Clin Cancer Res 2005. Paik S J Clin Oncol 2006. Habel LA Breast
Cancer Res 2006. Goldstein L Cancer Res 2007. Mammounas EP J Clin Oncol 2010. Dowsett M J Clin Oncol
2010. Albain KS Lancet Oncology 2010.
Schema: TAILORx
Node-Neg, ER-Pos Breast Cancer
RS <10 Hormone
Therapy
Registry
RS 11-25 Randomize
Hormone Rx vs
Chemotherapy + Hormone Rx
RS >25 Chemotherapy
+ Hormone Rx
Oncotype DX® Assay Register
Specimen banking
Primary study group
N+
Schema and Patient Flow
Node-positive (1-3 nodes) HR-positive and HER2-negative breast cancer
(N= 600)
RS already Available
Physician and patients discuss
randomization knowing the RS
RECURRENCE
SCORE
(N= 3,800)
Discuss alternative trials
for high risk patients
N= 5,600
Physician and patients
discuss randomization
knowing the RS
N= 1,600
Record chosen therapy and
followed for vital status
through cancer registry
N= 2,000
Chemotherapy;
appropriate endocrine
therapy
N= 2,000
No Chemotherapy;
appropriate endocrine
therapy
STEP 2 REGISTRATION/
RANDOMIZATION
N= 4,000
Randomization
stratified by
1. RS
0-13 vs. 14-25
2. Menopausal status
3. Axillary node dissection
vs. Sentinel node
biopsy
RS > 25 RS < 25
Accept
Refuse
STEP 1 REGISTRATION
Tumor tissue submission for RS STEP 2 REGISTRATION
RANDOMIZATION
(N= 8,800)
Patients consent to study-sponsored RS testing, discussion of
potential trials, tumor tissue submission and linkage to cancer
registry data
Evaluate Clinical-Pathological risk and 70-gene signature risk
Clinical-pathological
and 70-gene both HIGH
risk
Discordant cases
Clin-Path HIGH
70-gene LOW
Clin-Path LOW
70-gene HIGH
Clinical-pathological
and 70-gene both LOW
risk
Use Clin-Path risk to decide
Chemo or not
Use 70-gene risk to decide
Chemo or not
55% 32% 13%
R-T
Chemotherapy
N=3300 N=780
Endocrine therapy
EORTC 10041 BIG 3-04 trial MINDACT
TRIAL DESIGN
6,000 Node - & 1-3 N+ women
N=1920
Potential CT sparing in 10-15% pts
Treatment by Molecular Class
Class Treatment Additional Therapies
ER and/or PR-expressors
Aromatase inhibitors
Fulvestrant
SERMs
Everolimus
± chemotherapy
± signaling inhibitors (HER2, PI3K, mTOR, etc.)
HER2-amplified Trastuzumab, lapatinib
Pertuzumab, TDM-1
± chemotherapy, hormone therapy
Triple-negative (ER, PR, HER2)
(Basaloid)
Chemotherapy (Platinum salts (?)
PARP-inhibitors (?)
± bevacizumab
Hortobagyi GN,